Aprepitanto

Antiemético.

O aprepitanto é um antagonista seletivo dos receptores de substância P/neurocinina 1 (NK1), possuindo entretanto uma afinidade muito discreta por receptores serotoninérgicos ou dopaminérgicos; o fármaco previne as náuseas e os vômitos associados com a quimioterapia emetogênica, inclusive a platina. Atua em nível central (atravessa a barreira hematoencefálica), ocupando os receptores encefálicos NK1. A literatura demonstra que o aprepitanto potencializa a ação antiemética do antagonista da serotonina ondansetrona (anti-5-HT3) e da dexametasona. É administrado por via oral e sua biodisponibilidade é de cerca de 60%-65%, alcançando seu pico plasmático (Tmáx) em torno de 4 horas após a administração. Liga-se extensamente a proteínas plasmáticas (95%) e sofre significativo metabolismo hepático pelas isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C19, com oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Estão identificados 7 metabólitos do aprepitanto no plasma, porém todos com discreta atividade biológica. Sua meia-vida oscila entre 9 e 13 horas. O principal mecanismo de eliminação é mediante metabolismo e o fármaco não é excretado por via urinária.

Em associação a outros agentes antieméticos, o aprepitanto é indicado na prevenção das náuseas e vômitos agudos e tardios relacionados com a quimioterapia oncológica altamente emetogênica.

O protocolo terapêutico é realizado durante 3 dias associando o aprepitanto com um corticosteroide e um antagonista de receptores 5-HT3. Recomendam-se 125 mg por via oral 1 hora antes de iniciar a quimioterapia oncológica (dia 1) e 80 mg por via oral em dose única de manhã nos dias 2 e 3. A ingestão do fármaco pode ser feita em jejum ou com alimentos. Não é necessário modificar a posologia em pacientes com insuficiência renal (inclusive aqueles submetidos a diálise) nem com insuficiência hepática de grau leve ou moderado.

O aprepitanto poderia reduzir a eficácia dos contraceptivos orais; deste modo, recomenda-se às pacientes usar outros métodos anticoncepcionais. Recomenda-se evitar uso simultâneo de fármacos que sofrem biotransformação metabólica através da isoenzima CYP3A4 (docetaxel, paclitaxel, ifosfamida, vinorelbina, vinblastina, vincristina, etoposídeo etc.). O aprepitanto não deverá ser usado por períodos de tempo prolongados ou de modo crônico. Sua inocuidade durante a gravidez e a amamentação ou em pacientes pediátricos não está estabelecida.

O uso associado com varfarina, tolbutamida ou fenitoína poderia causar redução dos níveis plasmáticos destes fármacos por alteração de sua biotransformação metabólica. Em pacientes sob terapia anticoagulante com varfarina, o tempo de protrombina deverá ser monitorado escrupulosamente, especialmente nos primeiros 7 a 10 dias após o início do tratamento de 3 dias com aprepitanto em cada ciclo de quimioterapia. A associação com dexametasona causa aumento significativo da área sob a curva do corticoide, razão pela qual recomenda-se reduzir em cerca de 50% a dose oral de dexametasona. Em relação à metilprednisolona, sua dose deverá ser reduzida em cerca de 25% quando administrada por via IV, e em cerca de 50% quando por via oral. A associação com benzodiazepínicos (midazolam, alprazolam e triazolam), que são metabolizados pelo sistema CYP3A4, pode causa a um aumento de suas concentrações plasmáticas. Dado que o aprepitanto é um substrato do sistema enzimático CYP3A4, especial atenção deve ser dada à associação de fármacos que inibem a atividade desta isoenzima (itraconazol, cetoconazol, nefazodona, ritonavir, claritromicina, nelfinavir, diltiazem), visto que poderá haver aumento da concentração plasmática do antiemético. A associação com fármacos indutores potentes da atividade do sistema CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína e rifampina) poderia acarretar diminuição dos níveis séricos de aprepitanto e consequente redução de sua eficácia terapêutica. A associação de aprepitanto com paroxetina pode provocar redução da área sob a curva em cerca de 25% e da concentração máxima em cerca de 20% para ambos os fármacos.

Hipersensibilidade ao fármaco. Não associar com terfenadina, astemizol, cisaprida ou pimozida, pois a inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 pelo aprepitanto poderia acarretar elevação das concentrações plasmáticas destes agentes, culminando em consequências graves ou mesmo fatais.

Caso ocorra superdosagem, indica-se tratamento de suporte e sintomático. O aprepitanto não é eliminado por hemodiálise.