HYCAMTIN

Princípio ativo: Topotecana,
Ação Terapêutica: Inibidores da topoisomerase

Cada cápsula de Hycamtin® contém: cloridrato de topotecana 0,27 mg (equivalente a 0,25 mg de topotecana) Excipientes (óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, gelatina*) q.s.p. 1 cápsula
cloridrato de topotecana 1,09 mg (equivalente a 1 mg de topotecana) Excipientes (óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, óxido de ferro vermelho*, gelatina*) q.s.p. 1 cápsula
*composição da cápsula

Cápsulas de 0,25 mg e 1mg, para uso oral, em cartuchos com 10 cápsulas
USO ADULTO

Hycamtin®
é indicado para o tratamento de pacientes com recidiva de câncer de pulmão de pequenas células.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.
Se você esquecer de tomar o medicamento, NÃO tome uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando-o normalmente no dia seguinte.
Mantenha o produto na embalagem original e sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Proteger da luz. Não congelar.
Hycamtin® cápsulas não devem ser abertas ou esmagadas. Se as cápsulas estiverem furadas ou vazando, você deve imediatamente lavar as mãos cuidadosamente com água e sabão. Se atingir os olhos, lave-os imediatamente com água corrente que escorra devagar por pelo menos 15 minutos. Consulte seu médico ou profissional de saúde se houver contato do produto com os olhos ou se você apresentar uma reação da pele.
Posologia
Antes da administração do primeiro ciclo de Hycamtin (cloridrato de topotecana), os pacientes têm que ter uma contagem inicial de neutrófilos de >1.500 células/mm3 e uma contagem de plaquetas de >100.000 células/mm3 e uma contagem de hemoglobinas maior ou igual a 9g/dl.
Dose inicial
A dose recomendada de Hycamtin®é de 2,3 mg/m2 diariamente, por cinco dias consecutivos a cada 21 dias.
A(s) cápsula(s) duras devem ser engolidas inteiras, e não mastigadas, amassadas ou divididas. Hycamtin®pode ser tomado com ou sem alimentos.
Doses subseqüentes
Para pacientes que apresentam diarréia grau 3 ou 4, a dose de Hycamtin®via oral deve ser reduzida para 0,4 mg/m2/dia para os ciclos seguintes (Ver Advertências e Precauções). Os pacientes com diarréia grau 2 podem precisar seguir as mesmas diretrizes de modificação de dose.
Hycamtin não deve ser readministrado, a menos que a contagem de neutrófilos seja igual ou maior a 1 x 109/L, a contagem plaquetária seja igual ou maior a 100 x 109/L, e o nível de hemoglobina seja igual ou maior a 9g/dL (se necessário, após transfusão).
A prática oncológica padrão para o tratamento da neutropenia é administrar Hycamtin®com outros medicamentos (ex.: G-CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos.
Se se optar pela redução da dose para pacientes que apresentarem neutropenia grave (contagem de neutrófilos menor ou igual a 0,5 x 109/L), durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 0,4 mg/m2/dia, até 1,9 mg/m2/dia (ou reduzida posteriormente para 1,5 mg/m2/dia se necessário). As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária ficar abaixo de 25 x 109/L
Nos ensaios clínicos, a administração de topotecana via oral era descontinuada, no caso de necessidade de redução da dose para menos de 1,5 mg/m2.
Populações especiais
Veja Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Hycamtin® é contra-indicado em pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à topotecana ou a qualquer de seus componentes. Hycamtin®não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando, ou naqueles que apresentaram grave depressão da medula óssea antes de iniciar o tratamento, com uma contagem inicial de neutrófilos de menor que 1.500 células/mm3 e uma contagem de plaquetas de menor que 100.000 células/mm3.

Não foi observada nenhuma evidência de cardiotoxicidade, neurotoxicidade ou toxicidade orgânica importante com o uso de topotecana.
Os eventos adversos são apresentados a seguir por classes de órgãos e freqüência absoluta. As freqüências são definidas como: muito freqüente (maior ou igual a 1/10), freqüente (maior ou igual a 1/100 e menos de 1/10), pouco freqüente (maior ou igual a 1/1000 e menos de 1/100), rara (maior ou igual a 1/10 000 e menos de 1/1000), muito rara (menos de 1/10 000), incluindo notificações isoladas e casos não conhecidos (que não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis). Eventos muito freqüentes, freqüentes e pouco freqüentes foram geralmente determinados de dados de estudo clínico. Estimam-se as seguintes freqüências nas doses padrão recomendadas de topotecana, de acordo com a indicação e formulação.
Maiores informações relativas à incidência e grau de toxicidade são apresentadas na seção de Estudos Clínicos.
Infecções e Infestações
Muito frequente: Infecção
Freqüente: Sepse (Ver Advertências e Precauções)
Doenças do sangue e do sistema linfático
Transtornos do sistema imunológico
Freqüentes: Hipersensibilidade, incluindo rash
Transtornos do metabolismo e nutrição
Muito frequente: Anorexia (que pode ser grave)
Transtornos respiratórios, torácicos e mediastinais
Raro: Doença pulmonar intersticial
Transtornos gastrointestinais
Muito frequentes: Diarréia # (ver Advertências e Precauções), náuseas e vômitos (que podem ser graves), dor abdominal*, constipação e estomatite.
#A incidência geral de diarréia relacionada com o uso de topotecana oral foi de 22%, sendo 4% de Grau 3 e 0,4% de Grau 4. A diarréia relacionada com a droga foi mais freqüente em pacientes com 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação com aqueles com menos de 65 anos de idade (19%) Após a administração de topotecana EV, a incidência de diarréia relacionada com a droga em pacientes com mais de 65 anos de idade foi de 10%.
*Colite neutropênica, incluindo colite neutropênica fatal, foi notificada como decorrente de uma complicação da neutropenia induzida pelo topotecana (ver Advertências e Precauções)
Transtornos hepatobiliares
Freqüente: Hiperbilirrubinemia
Transtornos da pele e tecido subcutâneo
Muito frequente: Alopécia
Transtornos gerais e condições do local de administração
Muito frequentes: Astenia, fadiga, pirexia
Freqüente: Mal estar

Hycamtin®deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos contra o câncer.
A toxicidade hematológica é dose dependente e a contagem completa sanguínea incluindo contagem plaquetária deve ser monitorizada regularmente. (veja Posologia).
Assim como com outros agentes citotóxicos, Hycamtin®pode causar mielossupressão grave levando a sepse e morte devido a sepse e tal fatalidade devido a sepse tem sido reportada em pacientes tratados com topotecana (veja Reações adversas).
A neutropenia induzida pela topotecana pode causar colite neutropênica. A morte causada pela colite neutropênica foi reportada em estudos clínicos com topotecana. Em pacientes apresentando febre, neutropenia e quadro compatível de dor abdominal, a possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada.
A topotecana foi associada com relatos de Doença Pulmonar Intersticial (DPI), alguns dos quais foram fatais (ver Reações Adversas). Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, exposição torácica à radiação e uso de drogas pneumotóxicas e/ou fatores estimulantes de colônias. Os pacientes devem ser monitorizados para detecção de sintomas pulmonares indicadores de doença pulmonar intersticial (DPI, ex: tosse, febre, dispnéia e/ou hipoxia), e a topotecana deve ser descontinuada se um novo diagnóstico de ILD for confirmado.
Ajustes na dosagem podem ser necessários se Hycamtin® for administrada concomitantemente com outros agentes citotóxicos (veja Interações).
Têm sido notificados casos de diarréia, inclusive diarréia grave que exigiu internação, durante tratamento com topotecana oral. A incidência de diarréia foi relatada como sendo maior em pacientes tratados com topotecana oral em comparação com aqueles tratados com topotecana IV. Além disso, em pacientes com recidiva de câncer de pulmão de pequenas células, com mais de 65 anos de idade, há um risco substancialmente maior de diarréia grave e subseqüente internação do que em pacientes com menos de 65 anos de idade. A comunicação com os pacientes antes da administração do medicamento relativamente à diarréia e o manejo proativo de todos os sinais de diarréia são importantes. Aconselha-se aos médicos seguir as diretrizes que descrevem um tratamento agressivo para este evento. Isto inclui o uso de substâncias anti-diarréicas, administração de fluídos e eletrólitos e a interrupção ou descontinuação do tratamento com a topotecana oral. A diarréia relacionada ao topotecana oral pode ocorrer ao mesmo tempo que a neutropenia medicamentosa e suas seqüelas. (ver Posologia)
Gravidez e lactação
Gravidez
A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos.
Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas sendo assim é contra-indicada durante a gravidez. As mulheres devem ser advertidas para evitar engravidar durante a terapia com topotecana e informar ao médico imediatamente caso isso ocorra.
Hycamtin®é contra-indicada durante a amamentação.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar equipamentos
Se a fadiga e fraqueza persistirem, deve-se ter cuidado para dirigir e operar máquinas.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Crianças
O uso de Hycamtin®para o tratamento de crianças não pode ser recomendado devido aos dados limitados sobre eficácia e segurança na população pediátrica.
Idosos
De um modo geral, não foram observadas diferenças na eficácia entre pacientes com mais de 65 anos e pacientes adultos mais jovens. Entretanto, foi relatado que pacientes com mais de 65 anos de idade e tratados com topotecana oral sofreram um aumento da diarréia relacionada com o medicamento, em comparação com aqueles com menos de 65 anos de idade (Ver Advertências e Precauções e Reações Adversas).
Comprometimento renal
Não foram estabelecidas recomendações de dosagem para pacientes em tratamento com topotecana oral com uma depuração da creatinina inferior a 60 mL/min.
Comprometimento hepático
A farmacocinética do topotecana via oral não foi especificamente estudada em pacientes com comprometimento da função hepática.

Estudos clínicos
Carcinoma pulmonar de pequenas células
Um estudo de Fase III (SK&F 104864/478) comparou a topotecana oral mais os "Melhores Cuidados de Suporte"- [Best Supportive Care- BSC] [n=71] com BSC em monoterapia [n=70] em pacientes que tiveram recidiva após o tratamento de primeira linha. O tempo médio até a progressão [TTP] a partir do tratamento de primeira linha foi: 84 dias para topotecana oral + BSC e 90 dias para BSC. O grupo tratado com a topotecana oral mais BSC apresentou uma melhora clínica com significância estatística na sobrevida global em comparação com o grupo tratado com BSC em monoterapia na população ITT (Intention to Treat) (Log-rank p=0,0104). A sobrevida média para pacientes tratados com a topotecana oral + BSC foi de 25,9 semanas [Intervalo de Confiança (IC) de 95%: 18,3; 31,6] comparado com 13,9 semanas [IC 95%: 11,1; 18,6] para pacientes tratados com BSC em monoterapia. A razão de risco não ajustada para a topotecana oral mais BSC relativa a BSC em monoterapia foi de 0,64 (IC 95%: 0.45, 0,90). No Estudo 478, 58% dos pacientes do braço tratado com a topotecana oral mais BSC e 51% dos pacientes do braço BSC em monoterapia constituíram o sub-grupo de pacientes que apresentaram doença refratária (tempo para progressão 45-90 dias a partir do término da quimioterapia de primeira linha). Tanto os indivíduos com doença refratária quanto aqueles com doença sensível apresentaram um benefício de sobrevida uniforme para o braço topotecana oral mais BSC em relação ao braço BSC em monoterapia (Razão de risco (IC 95%:) 0,62 (0,39, 0,98) para indivíduos com doença refratária, 0,65 (0,39, 1,10) para indivíduos sensíveis à doença).
O índice de probabilidade (OR) para efeitos benéficos sobre os sintomas (melhora) usando uma análise de modelo Equações de Estimação Generalizadas (GEE) de auto-relatos de pacientes na escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente no Câncer Pulmonar (PSALC) mostrou uma tendência uniforme para os efeitos benéficos sobre os sintomas com a topotecana oral mais BSC em relação a BSC em monoterapia em todos os 9 sintomas de câncer do pulmão avaliados. Além disso, foi observado um efeito benéfico significante sobre os sintomas falta de ar (OR=2,18: IC 95%: 1,09, 4,38), interferência no sono (OR=2,16: IC 95%: 1,15, 4,06) e fadiga (OR=2,29: IC 95%: 1,25, 4,19).
Relatos dos próprios pacientes sobre uma escala de sintomas do câncer pulmonar (Avaliação dos Sintomas pelo Paciente no Câncer Pulmonar) mostrou uma tendência uniforme de efeitos benéficos sobre os sintomas por parte da topotecana oral + BSC em relação ao BSC em monoterapia em todos os 9 sintomas, com benefício estatisticamente significante quanto à falta de ar, interferência com o sono e fadiga.
Os resultados EuroQoL EQ-5D mostraram que a topotecana oral + BSC estava associado com um retardo na piora do estado de saúde estatisticamente significante em comparação com BSC em monoterapia.
Foi realizado um estudo de Fase II (Estudo 065) e um estudo de Fase III (Estudo 396) para avaliar a eficácia da topotecana oral (2,3 mg/m2/dia por 5 dias, a cada 21 dias) versus topotecana IV (1,5 mg/m2/dia por 5 dias a cada 21 dias) em pacientes que sofreram recidiva ? 90 dias após o término de um esquema anterior de quimioterapia. A sobrevida media nos braços de topotecana não foram diferentes da sobrevida média nos braços de topotecana IV nos Estudos 065 e 396, respectivamente, embora a Razão de Risco em cada estudo mostrasse uma tendência a favor da topotecana oral (ver Tabela 1). Nem a taxa de resposta nem o tempo médio para progressão foram diferentes entre os braços em cada um dos estudos.

Dados de segurança integrados
Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 682 pacientes com recidiva de câncer do pulmão aos quais foram administrados 2.536 ciclos de monoterapia com a topotecana oral (275 pacientes com recidiva de CPPC e 407 com recidiva de câncer Não Pequenas Células -NSCLC) (ver Reações Adversas).
Eventos Hematológicos
Neutropenia: Houve casos de neutropenia grave (Grau 4 - contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/L) em 32% dos pacientes em 13% dos ciclos. O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi o Dia 12 com uma duração média de 7 dias. Em 34% dos ciclos com neutropenia grave, a duração foi >7 dias. No ciclo 1 a incidência foi de 20%, no ciclo 4 a incidência foi de 8%. Ocorreram casos de infecção, sepse e neutropenia febril em 17%, 2% e 4% dos pacientes, respectivamente. Ocorreu morte associada a sepse em 1% dos pacientes. Foram administrados fatores de crescimento a 19% dos pacientes em 8% dos ciclos.
Trombocitopenia: Houve casos de trombocitopenia grave (Grau 4 - contagem de plaquetas inferior a 10 x 109/L (conforme definido em v2 dos critérios CTC)) em 6% dos pacientes em 2% dos ciclos. A manifestação da trombocitopenia grave se deu, em media, no Dia 15, com uma duração média de 2,5 dias. Em 18% dos ciclos com trombocitopenia grave, a duração foi superior a 7 dias. Ocorreu trombocitopenia moderada (Grau 3 - contagem de plaquetas maior ou igual a 10,0 e menor que 50,0 x 109/L) em 29% dos pacientes em 14% dos ciclos. Foram administradas transfusões de plaquetas em 10% dos pacientes em 4 % dos ciclos. Foram raras notificações de seqüelas significantes associadas com trombocitopenia, incluindo fatalidades, devido a sangramentos tumorais.
Anemia: Ocorrência de anemia moderada a grave (Grau 3 e 4 - Hb inferior a 8,0 g/dl) em 25% dos pacientes (12% dos ciclos). A manifestação de anemia moderada a grave se deu, em media, no Dia 12, com uma duração média de 7 dias. Em 46% dos ciclos com anemia moderada a grave a duração foi superior a 7 dias. Foram administradas transfusões de hemácias em 30% dos pacientes (13% dos ciclos). Foi administrada eritropoietina a 10% dos pacientes em 8% dos ciclos.
Eventos Não hematológicos
As reações adversas não hematológicas relatadas com maior freqüência considerando todos os casos independentemente da causalidade associada, foram náusea (37%), diarréia (29%), fadiga (26%), vômitos (24%), alopécia (21%) e anorexia (18%). A incidência de casos graves (CTC grau 3/4) notificados como relacionados possivelmente relacionados à administração de topotecana foi: diarréia 5%, fadiga 4%, vômitos 3%, náusea 3% e anorexia 2%.
A incidência geral de diarréia relacionada foi de 22%, incluindo 4% com Grau 3 e 0,4% com Grau 4. A diarréia relacionada com a droga foi mais freqüente em pacientes com 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação com aqueles com menos de 65 anos de idade (19%). A loperamida foi administrada a 13% dos pacientes em 5% dos ciclos. O tempo médio para manifestação de diarréia de Grau 2 ou mais grave foi 9 de dias.
Em 9% dos pacientes foi observada alopecia completa relacionada/possívelmente relacionada a topotecana e alopecia parcial relacionada/possivelmente relacionada ao topotecana em 11% dos pacientes.

Como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, é provável que seja observada mielossupressão maior quando topotecana é usado em associação com outros agentes citotóxicos (ex.: paclitaxel ou etoposida), sendo necessária redução de dose. Entretanto, associado com compostos platínicos (cisplatina ou carboplatina), existe uma interação seqüência-dependente distinta dependendo se o composto platínico é administrado no dia 1 ou 5 da dosagem de topotecana.
QuandoHycamtin® oral foi associado à cisplatina em um estudo randomizado de Fase 3 em pacientes com câncer pulmonar de pequenas células, com doença extensiva, nunca antes submetidos a quimioterapia, foi selecionado o esquema de tratamento com Hycamtin® (1,7 mg/m2/d por 5 dias) e com cisplatina EV 60 mg/m2 no dia 5.
A topotecana não inibe as enzimas do citocromo P450 humano(ver Farmacocinética).
A topotecana é um substrato para ABCG2 (BCRP) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores de ABCB1 e ABCG2 (ex.: elacridar) administrados com topotecana oral aumentaram a exposição ao topotecana (ver Farmacocinética - Absorção). A ciclosporina A (um inibidor de ABCB1, ABCC1 [MRP-1], e CYP3A4) com topotecana oral aumentou a AUC do topotecana (ver Farmacocinética - Absorção).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a eventos adversos quando da administração de topotecana oral com uma droga conhecida por inibir ABCG2 ou ABCB1 (ver Farmacocinética - Absorção).
De modo geral, a farmacocinética do topotecana permaneceu inalterada quando a droga era administrada concomitantemente com ranitidina.

Mantenha o produto na embalagem original e sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Proteger da luz. Não congelar.

Sinais e sintomas
A principal complicação prevista da superdosagem consistiria em supressão da medula óssea e estomatite.
Tratamento
Não há antídoto conhecido para a superdosagem com Hycamtin®.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
M.S: 1.0107.0108 HYCAMTINGLAXOSMITHKLINEInjetáveltopotecanaAntineoplásico.