Donepezila

Inibidor reversível da acetilcolinesterase.

Trata-se de moderno agente inibidor reversível da colesterase ou da acetilcolinesterase (AChE), a qual é a enzima que degrada o neurotransmissor colinérgico acetilcolina (Ac) no nível do sistema nervoso central. É por esta razão que, sob ação deste fármaco, as concentrações da acetilcolina no nível do córtex cerebral aumentam significativamente, ao mesmo tempo que é evitada sua degradação por parte dos neurônios colinérgicos ainda não atingidos pela patologia degenerativa que é a doença de Alzheimer. O tratamento com donepezila demonstrou melhorar as funções cognoscitivas do paciente, porém ainda não se dispõem de evidências definitivas de que seja alterado o curso evolutivo dessa patologia demencial, cuja causa é a doença de Alzheimer em cerca de 50% a 60%. Do ponto de vista químico, trata-se de um derivado piperidínico que não está relacionado com os outros fármacos inibidores da acetilcolinesterase como a tacrina, que é um derivado acridínico. O tratamento de longo curso demonstrou seus benefícios sobre diversas funções cognoscitivas e capacidade como memória, atenção, concentração, orientação temporoespacial, linguagem, conduta, compreensão e comportamento durante as tarefas habituais. Logo após sua administração por via oral a donepezila é absorvida de modo rápido e completo pela mucosa do trato gastrintestinal, sem ser afetado pela eventual presença de alimentos. Após dose única de 5 mg alcança um Tmáx de 3 ±1,4 horas, apresenta elevada ligação com proteínas plasmáticas (96%) e possui uma vida média de eliminação prolongada (70 horas) sem relação com a dose, o que permite dose de uma única tomada diária. Apresenta uma farmacocinética linear na faixa posológica de 1 mg a 10 mg diários, sendo portanto possível aumentar a dose e predizer a elevação de sua concentração no sangue. Cerca de 15% do fármaco é biotransformado no fígado no nível do sistema do citocromo P450; aproximadamente 57% é recuperado na urina e 15% nas fezes. O esquema posológico não requer modificação em pacientes idosos nem em pacientes com disfunções hepáticas ou renais. A eliminação é feita na forma de fármaco intacto ou como diversos metabólitos da donepezila (derivados N-debenzílico, glicuronídeo, desmetil etc.) e ainda outros cuja identidade ainda não foi possível determinar.

Demência tipo Alzheimer leve ou moderada.

O tratamento deverá ser iniciado com 5 mg em dose única administrada à noite, durante um período de 30 dias. A partir desse período e conforme a resposta clínica observada, passará a empregar-se 10 mg, também uma vez ao dia. Não existem estudos clínicos realizados com doses superiores a 10 mg diários. Detectou-se uma diminuição dos efeitos benéficos do donepezila após a suspensão do tratamento.

Em geral, foram de natureza leve e transitórias, apresentando-se no início do tratamento e melhorando sem necessidade de modificar a dose. As reações adversas registradas com maior frequência (pelo menos em cerca de 1% dos casos) que chegaram a provocar a interrupção do tratamento em estudos clínicos controlados foram: náuseas, vômitos, diarreia, dispepsia, insônia, cãibras musculares, astenia, fadiga e anorexia. Observando classifação por aparelhos e sistemas, as reações adversas observadas, pouco frequentes (incidência entre 0,1 e 1% dos pacientes), foram similares às dos grupo placebo e são as que se mencionam a seguir. As reações adversas foram classificadas por sistema e são detalhadas utilizando as seguintes definições: reações adversas frequentes (as que foram observadas em pelo menos 1% dos pacientes) e reações adversas infrequentes (as que foram observadas entre 1% e 0,1% dos pacientes). Estas reações adversas não necessariamente estavam relacionadas com o tratamento com a donepezila e, na maioria dos casos, foram observadas com frequência similar àquela detectada nos pacientes tratados com placebo nos estudos controlados. Gerais. Frequentes: influenza, dor pré-cordial, odontalgias. Infrequentes: febre, edema facial periorbitário, hérnia de hiato, abscessos, celulite, calafrios, frialdade generalizada, embotamento dos sentidos, diminuição da atenção. Sistema cardiovascular. Frequentes: hipertensão, vasodilatação, fibrilação atrial, sufocação, hipotensão. Infrequentes: angina de peito, hipotensão postural, infarto do miocárdio, bloqueio atrioventricular (do primeiro grau), insuficiência cardíaca congestiva, arterite, bradicardia, doença vascular periférica, taquicardia supraventricular, tromboses de veias profundas. Aparelho digestivo. Frequentes: incontinência, sangramento gastrintestinal, inflamação, epigastralgia. Infrequentes: eructações, gengivite, aumento do apetite, flatulência, abscessos periodontais, colelitíase, diverticulite, sialorreia, boca seca, gastrite, cólon irritável, edema de língua, mal-estar epigástrico, gastrenterite, aumento dos níveis circulantes de transaminases, hemorroidas, icterícia, melena, polidipsia, úlcera duodenal, úlcera gástrica. Sistema endócrino. Infrequentes: diabetes mellitus, bócio. Sistema hematolinfático. Infrequentes: anemia, trombocitemia, trombocitopenia, eosinofilia, eritrocitopenia. Transtornos metabólicos e nutricionais. Frequentes: desidratação. Infrequentes: gota, hipocalemia, aumento da CPK, hiperglicemia, aumento de peso, aumento do LDH. Aparelho musculoesquelético. Frequentes: fraturas ósseas. Infrequentes: fraqueza muscular, fasciculação dos músculos da face. Sistema nervoso. Frequentes: ideias delirantes, tremores, irritabilidade, parestesia, tendência a agressividade, vertigens, ataxia, aumento da libido, inquietação, choro anormal, nervosismo, afasia. Infrequentes: acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, AIT, instabilidade emocional, nevralgias, frialdade localizada, espasmos musculares, disforia, distúrbios da marcha, hipertonia, hipocinesia, neodermatite, entumecimentos localizados, paranoia, disartria, aumento da hostilidade, diminuição do libido, melancolia, retraimento emocional, nistagmo. Aparelho respiratório. Frequentes: dispneia, dor de garganta, bronquite. Infrequentes: epistaxe, alteração da secreção nasal, pneumonia, hiperventilação, congestão pulmonar, sibilos, hipóxia, faringite, pleurisia, colapso pulmonar, apneia durante o sono, roncos. Pele e anexos. Frequentes: prurido, diaforese, urticária. Infrequentes: dermatite, eritema, descoloração da pele, hiperqueratose, alopecia, dermatite fungosa, herpes-zóster, hirsutismo, estrias, suores noturnos, úlceras cutâneas. Sentidos especiais. Frequentes: cataratas, irritação ocular, visão turva. Infrequentes: xerostomia, glaucoma, otalgia, tinito, blefarite, hipoacusia, hemorragia retiniana, otites externa e média, disgeusia, hemorragia conjuntival, vertigem ao movimentar-se, manchas oculares. Aparelho geniturinário. Frequentes: incontinência urinária, enurese noturna. Infrequentes: disúria, hematúria, premência miccional, metrorragia, cistite, enurese, hipertrofia prostática, pielonefrite, obstrução urinária, fibroadenose mamária, enfermidade fibrocística das mamas, mastite, piúria, insuficiência renal, vaginite.

Anestesia: como inibidor da colinesterase, é provável que a donepezila exacerbe o relaxamento muscular provocado pela succinilcolina durante a anestesia. Transtornos cardiovasculares: devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem produzir efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (por exemplo, bradicardia). A possibilidade da ocorrência desta eventualidde pode ser especialmente importante quando do tratamento de pacientes com enfermidade do nó sinusal ou outras afecções da condução cardíaca supraventricular. Em associação com o uso da donepezila foram registrados casos de síncope. Afecções gastrintestinais: através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção de ácido gástrico em função de sua maior atividade colinérgica. Assim, portanto, torna-se necessário exercer vigilância estrita dos pacientes sob tratamento com a donepezila e, em especial, aqueles sob maior risco de desenvolver úlceras (pacientes com antecedentes de úlcera ou que estejam concomitantemente sob tratamento com fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE), com o objetivo de detectar a presença de sintomas de sangramento gastrintestinal oculto ou ativo. Os estudos clínicos com donepezila não revelaram aumento, em relação ao placebo, da incidência tanto de úlcera péptica como de sangramento gastrintestinal. Levando em consideração as propriedades farmacológicas da donepezila, e dentro das consequências previsíveis, registraram-se náuseas, vômitos e diarreia. Estes efeitos parecem apresentar-se mais frequentemente com a dose de 10 mg diários do que com a dose de 5 mg diários. Na maior parte dos casos, estes efeitos têm sido leves e transitórios, em algum dos casos prolongando-se por durante uma a três semanas e melhorando à medida que transcorria o tratamento com a donepezila. Transtornos geniturinários: ainda que estes distúrbios não tenham sido observados nos estudos clínicos com a donepezila, os agentes colinomiméticos podem causar retenção urinária. Afecções neurológicas. Convulsões: acredita-se que os agentes colinomiméticos possuam certo potencial para causar convulsões generalizadas. Não obstante, as convulsões podem também ser uma manifestação da doença de Alzheimer. Afecções pulmonares: em virtude de suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cautela a pacientes com histórico de asma ou de doença pulmonar obstrutiva.

Efeito da donepezila sobre o metabolismo de outros fármacos: não foram realizados estudos clínicos in vivo que determinem o efeito da donepezila sobre a depuração de fármacos metabolizados pelo sistema do citocromo CYP 3A4 (por exemplo: cisaprida, terfenadina) ou pelo CYP 2D6 (por exemplo: imipramida). Não obstante, os estudos in vitro demonstraram haver um baixo índice de união a estas enzimas (a K1 média situa-se ao redor de 50nM a 130nM). Dadas as concentrações plasmáticas terapêuticas da donepezila (164nM), a probabilidade de ocorrência de interação é reduzida. Desconhece-se o potencial de indução enzimática que a donepezila possa ter. Efeito de outros fármacos sobre o metabolismo da donepezila: o cetoconazol e a quinidina, respectivamente inibidores das isoenzimas CYP450, 3A4 e 2D6 inibem o metabolismo da donepezila in vitro. Os indutores das isoenzimas CYP 3A4 e 2D6 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina e fenobarbital) poderiam aumentar o índice de eliminação da donepezila. Uso com agentes anticolinégicos: em função de seu mecanismo de ação, os inibidores da colinesterase apresentam o potencial de interferir com a atividade dos medicamentos anticolinérgicos. Uso com agentes colinomiméticos e outros inibidores da colinesterase: quando os inibidores da colinesterase são administrados concomitantemente com a succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares similares ou agonistas colinérgicos como o betanecol, pode-se esperar um efeito sinérgico.

Hipersensibilidade ao fármaco ou aos derivados piperidínicos. Menores de 18 anos. Gravidez e lactação.

Igualmente como no caso de qualquer tipo de superdose, devem-se utilizar medidas gerais de suporte. As superdoses de inibidores da colinesterase podem causar crises colinérgicas caracterizadas por náuseas intensas, vômitos, salivação, sudoração, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. É possível ocorrência de uma maior fraqueza muscular, o que pode acarretar a morte se houver comprometimento dos músculos respiratórios. Tratamento da superdose: podem ser usados anticolinérgicos derivados do amônio terciário, como a atropina, como antídotos da superdose com donepezila. Recomenda-se a administração intravenosa de sulfato de atropina, titulado para obter o efeito desejado: uma dose incial de 1 mg a 2 mg por via intravenosa, devendo ser as doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Foram registradas respostas atípicas da pressão arterial e da freqüência cardíaca quando outros colinomiméticos foram administrados conjuntamente com anticolinérgicos derivados do amônio quaternário, como glicopirrolato. Não se sabe se o donepezil ou seus metabólitos podem ser extraídos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração). Em animais, entre os sinais de toxicidade relacionados com a dose, mencionam-se redução da movimentação espontânea, posição de decúbito prono, marcha cambaleante, lacrimejamento, convulsões clônicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação e diminuição da temperatura da superfície corporal.