Fosaprepitanto

Antiemético e antinauseoso.

O fosaprepitanto é um profármaco que, quando administrado por via intravenosa, converte-se rapidamente em aprepitanto, que é o composto que possui o efeito famacológico. O aprepitanto é um antagonista seletivo de alta afinidade sobre os receptores da substância P neurocinina 1 (NK1) humana. As concentrações plasmáticas de fosaprepitanto situam-se abaixo dos níveis quantificáveis após 30 minutos do término da perfusão. O aprepitanto liga-se fortemente a proteínas, com um valor médio de 97%, sendo metabolizado extensamente; no plasma humano foram identificados doze metabólitos. Em sua maior parte o metabolismo deste fármaco ocorre por oxidação no anel da morfolina e suas cadeias laterais e os metabólitos resultantes apresentaram apenas fraca atividade. Estudos in vitro indicaram que o aprepitanto é metabolizado principalmente por meio do CYP3A4 e possivelmente também, com uma contribuição menor, por meio do CYP1A2 e do CYP2C19. Os metabólitos são eliminados na urina e através de eliminação biliar nas fezes. A meia-vida do aprepitanto após administração oral oscilou entre aproximadamente 9 a 13 horas.

Prevenção de náuseas e vômitos associados com a quimioterapia antineoplásica (cisplatina).

Por perfusão intravenosa durante 15 minutos administrar 115 mg antes da quimioterapia, apenas no dia 1° de tratamento.

As principais reações adversas incluem hipotensão, astenia/cansaço, aumento de ALT/AST, constipação, diarreia, dispepsia, eructação, cefaleias, enjoos e anorexia. Outras reações são aumento da fosfatase alcalina, hiperglicemia, hiponatremia, bradicardia, anemia, zumbidos, tosse, refluxo ácido, disgeusia, dor abdominal, secura de boca, enterocolite, estomatite, exantema, acne, fotossensibilidade, hiperidrose, prurido, cãibras, mialgia, polidipsia, rubor/sensação de sufocação, edema, letargia, sede, desorientação, euforia, ansiedade.

Administrar com precaução em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave, e aos que estejam recebendo de forma concomitante medicamentos metabolizados por meio de CYP3A4. Adicionalmente, a administração com irinotecano deve ser realizada com especial prudência, pois pode haver aumento da toxicidade. A administração conjunta com derivados dos alcaloides do esporão de centeio, que são substratos do CYP3A4, pode causar elevação das concentrações plasmáticas de ambos os medicamentos, razão pela qual aconselha-se precaução devido ao risco potencial de toxicidade relacionada com o esporão de centeio. A administração conjunta de aprepitanto oral com varfarina gera uma diminuição do tempo de protrombina. A eficácia dos contraconceptivos hormonais pode diminuir durante a administração de aprepitanto e durante 28 dias depois da administração. Assim, recomenda-se que durante o tratamento com fosaprepitanto ou aprepitanto e nos 2 meses seguintes à última dose, sejam utilizados métodos contraceptivos alternativos ou de reforço. Deve evitar-se a administração concomitante com medicamentos que sejam indutores potentes da atividade do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), pois essas combinações provocam reduções das concentrações plasmáticas de aprepitanto. Não recomenda-se a administração concomitante de fosaprepitanto com ácido hipérico (Hypericum perforatum). A administração concomitante com medicamentos que sejam inibidores da atividade CYP3A4 (ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina) deve ser realizada com precaução, pois a combinação provoca uma elevação das concentrações plasmáticas de aprepitanto. Os dados dos estudos pré-clínicos obtidos com a administração intravenosa de fosaprepitanto e a administração oral de aprepitanto não revelam riscos especiais para seres humanos segundo estudos convencionais de toxicidade com doses únicas e repetidas, genotoxicidade (incluindo provas in vitro), ou toxicidade para a reprodução. Não administrar a mulheres grávidas. Não recomenda-se a lactação durante o tratamento com fosaprepitanto.

Fosaprepitanto é um inibidor moderado do CYP3A4, razão pela qual pode aumentar as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são metabolizados por meio deste sistema quando sua administração é conjunta. Por isso, recomenda-se administrar com precaução a associação de fosaprepitanto e substratos do CYP3A4. O fosaprepitanto não deve ser usado simultaneamente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição do CYP3A4 pelo aprepitanto pode elevar as concentrações plasmáticas destes medicamentos, com eventuais reações graves ou potencialmente fatais. Como indutor moderado do CYP2C9 e indutor discreto do CYP3A4 e da glicuronidação, o aprepitanto pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias durante as duas primeiras semanas após iniciado o regime de tratamento. Para os substratos do CYP2C9 e CYP3A4, a indução é transitória com um efeito máximo alcançado de 3 a 5 dias depois de encerrado o tratamento de 3 dias com aprepitanto oral. O efeito permanece durante alguns poucos dias, em seguida cai lentamente e torna-se clinicamente insignificante em 2 semanas depois de encerrado o tratamento com aprepitanto oral. Recomenda-se administrar com precaução varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP2C9 durante este período de tempo. A dose de dexametasona oral deve reduzir-se aproximadamente em cerca de 50% quando se administra conjuntamente com um regime de tratamento de fosaprepitanto seguido de aprepitanto. A dose habitual de metilprednisona intravenosa deve ser reduzida em aproximadamente 25%, e a dose habitual de metilprednisona oral deve reduzir-se em aproximadamente 50% quando da administração conjunta com um tratamento de fosaprepitanto seguido de aprepitanto. Recomenda-se administrar com precaução associado com fármacos que se metabolizam total ou parcialmente por meio do CYP3A4, tais como etopósido, vinorelbina. Os possíveis efeitos de aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou outros benzodiazepínicos metabolizados por meio do CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser levados em conta quando da administração destes fármacos conjuntamente com o regime de tratamento de 3 dias com fosaprepitanto seguido de aprepitanto. Administrar com precaução conjuntamente com rifampicina, diltiazem, varfarina (controlar o tempo de protrombina) e tolbutamida (um substrato do CYP2C9). Como a eficácia dos contraceptivos hormonais pode diminuir durante a administração de aprepitanto oral, recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos ou de reforço. Administrar com precaução conjuntamente com medicamentos que inibem a atividade do CYP3A4 (ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina). A administração concomitante de fosaprepitanto ou aprepitanto com medicamentos que induzem acentuadamente a atividade do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, pois esta combinação provoca redução na concentração plasmática de aprepitanto e consequentemente pode afetar a sua eficácia. Não se recomenda administração concomitante de fosaprepitanto com ácido hipérico (Hypericum perforatum).

Hipersensibilidade ao fármaco ou administração simultânea com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida.