DACARB

Princípio ativo: Dacarbazina,
Ação Terapêutica: Agentes alquilantes

Cada frasco-ampola de Dacarb® (dacarbazina) 200 mg contém: dacarbazina 200 mg, excipientes* q.s.p 1 frasco-ampola. *Excipientes: ácido cítrico anidro, manitol.

Embalagem com 10 frascos-ampolas contendo 200 mg de dacarbazina.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 (DOIS) ANOS DE IDADE

DACARB® (dacarbazina) é indicada no tratamento de melanoma maligno metastático. Além disto, DACARB® (dacarbazina) é indicada na doença de Hodgkin, como uma terapia de segunda linha, quando em combinação com outros agentes eficazes.

O frasco ampola de 200 mg deve ser reconstituído com 19,7 ml, de água para injeção USP (volume final de 20 ml). A solução resultante apresenta pH de 3 a 4 e contém dacarbazina na concentração de 10 mg/ml. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200 a 500 mL de, soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta) a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa. A concentração da solução de dacarbazina infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.
Procedimento para o manuseio adequado e utilização de drogas antineoplásicas devem ser considerados. A solução de dacarbazina é quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.
A dacarbazina não deve ser administrada por via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e dor intensa nos locais de aplicação.
A reconstituição e o manuseio da dacarbazina devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de drogas antineoplásicas, que deverão usar vestimenta apropriada, como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá ser designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho deverá ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os itens utilizados para reconstituição, administração, ou limpeza deverão ser classificados de alto risco, devendo ser colocados em sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser excluídas da manipulação com esta droga. Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água.
Posologia
• Melanoma maligno: A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2 dia IV por 5 (cinco) dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três) semanas.
• Doença de Hodgkin: A dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m2 por 5 (cinco) dias, em combinação com outras drogas eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.
Populações especiais:
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e hepática combinadas, a eliminação da dacarbazina é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.
Uso em pacientes idosos:
DACARB® (dacarbazina) pode ser usada por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.
Uso pediátrico (acima de dois anos de idade):
A dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à dacarbazina e/ou aos demais componentes da formulação.

As reações tóxicas mais frequentemente observadas são sintomas de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por 1 (um) - 12 (doze) horas e são atenuados com fenobarbital e/ou proclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito, houve necessidade de descontinuação da terapia. É muito rara a ocorrência de casos de diarreia. Propõe-se a restrição ao paciente da ingestão de alimentos por 4 (quatro) - 6 (seis) horas, antes do tratamento. A rápida tolerância a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC possa estar envolvido, e geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à gripe, com febre a 39°C, mialgias e mal-estar. Estes sintomas geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada; podem persistir por vários dias e podem acontecer com tratamentos sucessivos. Alopécia, rubor facial e parestesia facial foram observados. Foram relatados poucos casos de anormalidades nos testes de função renal (Achado anormal de exame químico do sangue, não especificado), ou hepática em seres humanos, após a administração de DACARB® (dacarbazina). Raramente, podem ocorrer reações de fotossensibilidade. Entretanto, estas anormalidades foram constatadas mais frequentemente nos estudos, em animais. Eritemas e exantema urticariforme foram observados com menor frequência, após administração de DACARB® (dacarbazina).
Os efeitos adversos da dacarbazina são apresentados em ordem de gravidade decrescente na tabela abaixo:

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com dacarbazina e envolve primariamente os leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para causar a morte. Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária, ou interrupção da terapia com DACARB® (dacarbazina). Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada. A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente quando a dacarbazina foi administrada concomitantemente, com outras medicações antineoplásicas; entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados somente com dacarbazina. Pode ocorrer anafilaxia após administração de DACARB® (dacarbazina).
Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo da medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao tecido e dor de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressa quente.
A carcinogenicidade da dacarbazina foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicasproliferativas, incluindo fibrocarcinomas e sarcomas, foram induzidas pela dacarbazina em ratos. Em camundongos, a administração de dacarbazina resultou na ocorrência de angiosarcomas do baço.
É recomendado que DACARB® (dacarbazina) seja administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência, no uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade de atingir o benefício terapêutico contra o risco de toxicidade.
A dacarbazina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária humana no 12° dia de gestação. A dacarbazina quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em ratos machos (2 (duas) vezes por semana por 9 (nove) semanas) não afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção que os controles. Em coelhos, doses diárias de dacarbazina 7 (sete) vezes a dose diária humana administrada nos 6° - 15° dias de gestação resultaram em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A dacarbazina somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano. Devido a vários medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial para tumorigenicidade demonstrada pela dacarbazina em estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.
Uso na gravidez
Categoria de risco D: O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
A dacarbazina pode influenciar a habilidade de dirigir ou operar máquinas devido a seus efeitos sobre o sistema nervoso central e por seu potencial de causar náuseas e vômitos.

• Melanoma maligno
A eficácia da dacarbazina no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols1, a monoterapia com dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%.
No estudo de Middleton e cols.2, a dacarbazina na dose inicial de 250 mg/m2/dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ? 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS). 2. Foram excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases em sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses.
Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo dacarbazina. Legha e cols.3 analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina (20 mg/m2/d por 4 (quatro) dias), vimblastina (1,6 mg/m2/d por 4 (quatro) dias) e dacarbazina (800 mg/m2 IV no dia 1 (um)) em combinação com interferon alfa (5 x 106 U/m2/d SC por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 106 UI/m2/d IV por infusão contínua, por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53 (cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) 2 e sem metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses.
Eton e cols.4 realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20 mg/m2, nos dias 1- 4 e 22-25, vimblastina na dose de 2 mg/m2 nos dias 1-4 e 22-25 e dacarbazina 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vimblastina na dose de 1,5 mg/m2) mais interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m2, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e interferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m2 SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia.
Atkins e cols.5 randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2/d nos dias 1-4; vimblastina 1,2 mg/m2/d nos dias 1-4; dacarbazina 800 mg/m2 no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9 MUI/m2 nos dias 1-4) e interferon alfa-2b (5 MU/m2 nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p=0,140). A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus2,9 meses; p= 0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus36,9%).
• Doença de Hodgkin:
A eficácia da dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e cols6 compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vimblastina 6 mg/m2 e dacarbazina 375 mg/m2 nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 (oitocentos e cinqüenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76%versus80%), sobrevida livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus66%) e sobrevida global em 5 (cinco) anos (82% versus81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas antineoplásicas), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada.
Straus e cols7 tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 (sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente foram 91% versus87% e 97% versus90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento.
Bonadonna e cols8 compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estádios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial.
Engert e cols9 compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta) pacientes com Doença de Hodgkin recém-diagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete) meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada.
Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a dacarbazina tem se mostrado animadores.
Weiner et al10 conduziram um estudo randomizado empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), associado ou não a radioterapia em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com estadio IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em 5 anos foi de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida livre de eventos em 5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%, enquanto para aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPP-ABVD, a radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes.
Estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18 anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina/ vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12-332 meses)14.
A tabela abaixo compila os resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina15.

Adaptado de Hudson MM, Onciu M e Donaldson SD. HodgkinDisease. Pizzo PA, Poplack DG, (edis.). Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-RavenPublishers; 2010 acesso online

Existem relatos de que a dacarbazina, bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos, incluindo: digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A dacarbazina reduz os efeitos da levodopa. Por meio de efeito sinérgico, a dacarbazina aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada concomitantemente com placlitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina. Recomenda-se cautela quando dacarbazina for administrada com algum desses medicamentos. A dacarbazina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1), o que deve ser levado em consideração se outras drogas metabolizadas por essas enzimas hepáticas forem co-administradas. Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o tratamento com dacarbazina (pode causar fotossensibilidade).

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C a 8°C). A solução deve ser protegida da luz.
Após reconstituição com água para injeção, o produto se mantém estável durante 8 (oito) horas se armazenado em temperatura ambiente (15°C - 30°C) e durante 36 (trinta e seis) horas se armazenado sob refrigeração (2°C - 8°C). A solução deve ser protegida da luz.
Após reconstituído, o produto poderá ser diluído em soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5%. Após diluição com soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5%, o produto se mantém estável por 8 (oito) horas se armazenado em temperatura ambiente (15°C - 30°C) e durante 24 (vinte e quatro) horas se armazenado sob refrigeração (2°C - 8°C). A solução deve ser protegida da luz.
O prazo de validade do medicamento é de 24 (vinte e quatro) meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Este produto apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco, isento de partículas estranhas. Após reconstituição, apresenta-se sob a forma de solução incolor a levemente amarelada isenta de partículas estranhas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A superdose de dacarbazina caracteriza-se por sintomas semelhantes aos eventos adversos causados por este medicamento, porém de intensidade mais grave: reações alérgicas, depressão da medula óssea, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia, alopecia, rubor facial, parestesias cutâneas. O tratamento da superdose deve ser feito com terapia de suporte e monitorização da contagem das células sanguíneas. O tempo para ocorrência das contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas é de 4 (quatro) semanas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S.: 1.0043.0636
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2010.