Galantamina

Tratamento da demência tipo Alzheimer de grau leve ou moderado.

Trata-se de um alcaloide natural derivado do Galantus nivalis que possui propriedades inibidoras sobre a colinesterase, em função do que os níveis do neurotransmissor colinérgico acetilcolina são aumentados. Relatou-se também como parte de seu mecanismo íntimo de ação a modulação alostérica positiva sobre os receptores nicotínicos pré e pós-sinápticos em neurônios colinérgicos, utilizando uma via distinta daquela da acetilcolina. Quando a galantamina e a acetilcolina ligam-se a seus respectivos receptores, a resposta colinérgica aumenta (modulação alostérica positiva). A galantamina é absorvida rápida e completamente após a administração oral, sendo que a concentração pico é alcançada em aproximadamente uma hora, e a biodisponibilidade situa-se em torno de 90%. A taxa de absorção é retardada pelos alimentos, apesar de a magnitude da absorção não ser afetada. Em concentrações terapêuticas, a união a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 18%. No sangue o fármaco distribui-se principalmente nas células (cerca de 53%). A galantamina não aparece como um inibidor significativo do sistema microssômico hepático da CYP450; não obstante, é parcialmente metabolizada através deste sistema. Não há uma via metabólica que seja predominante, mas sim existem várias, e a excreção é realizada em nível renal. As isoenzimas hepáticas CYP2D6 e CYP3A4 estão envolvidas na formação dos metabólitos O-desmetilgalantamina e N-oxidogalantamina, respectivamente. A O-desmetilação mediada pela CYP2D6 é maior para os metabolizadores rápidos da CYP2D6 do que para os metabolizadores lentos, existindo 25% de decremento no clearance para o segundo grupo. Não obstante, em geral não são necessários ajustes de dose para o grupo de metabolizadores lentos entendidos como posto que a posologia implica em um ajuste para cada indivíduo, conforme a tolerância. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 7 horas. Cerca de 20% são eliminados pelos rins em 24 horas.

Demência do tipo Alzheimer de grau leve ou moderado.

A administração deverá ser feita associada a alimentos para minimizar os efeitos secundários; em duas tomadas, preferivelmente com as refeições da manhã e da noite. Inicialmente a dose deverá ser de 4 mg via oral duas vezes ao dia. Se esta dose é bem tolerada, após um período mínimo de 4 semanas poderá ser aumentada para 8 mg duas vezes ao dia. Poderá ser considerada a possibilidade de aumento subsequente para 12 mg duas vezes ao dia após 4 semanas de manutenção da dose anterior, se esta houver sido bem tolerada (o benefício da dose de 24 mg/dia versus a de 16 mg/dia nos ensaios clínicos não foi estatisticamente significativo, se bem que poderia haver benefício adicional para alguns pacientes). As doses superiores a 24 mg estiveram associadas com uma maior incidência de intolerância à droga e abandonos do tratamento, a par de não agregarem efeitos terapêuticos benéficos; deste modo, considera-se a dose de 24 mg/dia como a dose máxima recomendada, tanto para adultos como para idosos. Para alcançar o efeito terapêutico máximo os pacientes deverão ser mantidos com a dose máxima recomendada mencionada anteriormente, ou, alternativamente, com a máxima dose abaixo desta, que seja adequadamente tolerada. Se o tratamento for interrompido por vários dias, o reinício pode ser feito a partir de 4 mg duas vezes ao dia, com incrementos de dose que serão realizados progressivamente.

Hipersensibilidade à droga. Por seu mecanismo de ação os inibidores da colinesterase podem interferir com a atividade dos anticolinérgicos, e vice-versa. A AUC (área sob a curva em gráfico de concentração versus tempo) e a meia-vida da galantamina encontram-se aumentadas em cerca de 30% em indivíduos com insuficiência hepática moderada ou grave. Recomenda-se não usar em pacientes com clearance de creatinina inferior a 9 ml/minuto. Em virtude de os enjoos e a sonolência poderem ocorrer durante o tratamento com galantamina, recomenda-se não participar em tarefas que requeiram vigilância ou alerta, como manejo de maquinaria complexa ou condução de veículos. Os efeitos colinérgicos poderão exacerbar também aquelas patologias que determinem obstrução gastrintestinal ou íleo. O fármaco deverá ser utilizado com precaução em pacientes com asma, DPOC e outras doenças pulmonares obstrutivas. Recomenda-se cautela em pacientes com cardiopatias, como em distúrbio do nó sinusal, arritmias ou alterações da condução (bloqueio sinoatrial, bloqueio A-V ou bradicardia). No mal de Alzheimer os colinérgicos podem induzir ou exacerbar convulsões, o mesmo aconteceu em pacientes predispostos a convulsões (por exemplo: traumatismo de crânio, aumento da pressão intracraniana, alterações metabólicas). A galantamina pode exacerbar os sintomas do mal de Parkinson e, como é um inibidor da acetilcolinesterase, pode aumentar o relaxamento muscular sob anestesia durante a cirurgia e poderia gerar uma depressão respiratória por prolongamento do bloqueio neuromuscular. Utilização durante a gravidez e a amamentação: sua segurança não foi estabelecida.

Associada com outros inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina, tacrina), pode produzir efeitos aditivos, e o mesmo ocorre com parassimpatomiméticos como o betanecol. As drogas que têm propriedades anticolinérgicas como amantadina, amoxapina, clozapina, ciclobenzaprina, difenoxilato, disopiramida, bloqueadores H1 sedativos, maprotilina, meclizina, mirtazapina, molindona, olanzapina, orfenadrina, fenotiazinas, prociclidina, quetiapina e antidepressivos tricíclicos podem interferir na atividade dos inibidores da colinesterase. O aumento do tono vagal induzido por alguns inibidores da colinesterase pode causar bradicardia, hipotensão ou síncope, que podem tornar-se mais evidentes quando são administrados de modo conjunto com outras drogas bradicardizantes como a digoxina e os beta bloqueadores. Os anestésicos locais podem antagonizar os efeitos dos inibidores da colinesterase como a galantamina, por inibição da neurotransmissão no músculo esquelético. Os AINEs podem causar efeitos gastrintestinais aditivos quando administrados em forma conjunta com os inibidores da colinesterase. A galantamina é metabolizada, pelo menos parcialmente, através do sistema microssômico hepático CYP450. Sua biodisponibilidade aumenta em aproximadamente 40% quando administrada juntamente com o inibidor de CYP2D6 e 3A4, paroxetina. Outros inibidores da CYP2D6 que potencialmente podem afetar a tolerância da galantamina por aumento de sua biodisponibilidade incluem os seguintes: amiodarona, etanol, fluoxetina, quinidina, ritonavir e terbinafina. Nos estudos de interação de drogas em seres humanos, a cimetidina aumentou a biodisponibilidade da galantamina em cerca de 16%, enquanto a ranitidina não apresentou efeitos sobre sua farmacocinética. A CYP3A4 é parcialmente responsável pelo metabolismo da galantamina e a biodisponibilidade desta última aumenta cerca de 30% quando administrada de modo conjunto com cetoconazol e cerca de 12% com eritromicina, ambos inibidores da mencionada isoenzima. Outros inibidores da CYP3A4 que potencialmente elevam os níveis plasmáticos da galantamina compreendem: amiodarona, antirretrovirais, inibidores de protease, antifúngicos azoicos sistêmicos, cimetidina, diltiazem, fluoxetina, fluoxamina, imatinib, STI-571, alguns macrolídeos (claritromicina e troleandomicina), nefazodona, quinina, verapamil e zafirlucaste. Os inibidores da recaptura de serotonina (sertralina e paroxetina), são inibidores menores da CYP3A4. Dado o metabolismo parcial através da isoenzima CYP3A4, teoricamente sua eficácia pode ser reduzida pelo uso concomitante de indutores desta isoenzima como os barbitúricos, carbamazepina, fosfofenitoína, fenitoína, Hiperycum perforatum, oxicarbamazepina, pioglitazona, rifabutina, rifampicina, rifapentina e troglitazona.

Hipersensibilidade à droga ou a outros agentes inibidores da acetilcolinesterase (donepezila, tacrina, rivastigmina). Gravidez e amamentação. Insuficiência hepática ou renal severa. Doença ulcerativa gastroduodenal ativa.

Além de miorrelaxamento e fasciculações, outros sinais de ação colinérgica poderão evidenciar-se, como: náuseas, vômitos, dores abdominais, sialorreia, lacrimejamento, micção, defecação, transpiração, bradicardia, hipotensão, broncospasmo, aumento das secreções respiratórias, depressão respiratória, choque e convulsões. Pode-se utilizar atropina como um antídoto da superdosagem de galantamina.