Valproico, ácido

Anticonvulsivante. Antiepiléptico.

O ácido valproico é um agente antiepiléptico maior, que se emprega em diferentes formas clínicas da enfermidade convulsiva: pequeno mal, crises de ausência, e como adjuvante nas crises mistas. O ácido valproico apresenta-se sob a forma de diferentes sais e derivados (sódico, magnésio, piroxil, divalproato) que são usados indistintamente na prática; contudo, o sal magnésio (valproato de magnésio) tem demonstrado ser o mais eficaz e melhor tolerado, com um menor índice de efeitos secundários. Este anticonvulsivante é totalmente diferente dos outros fármacos deste grupo terapêutico (fenobarbital, carbamazepina), tanto estruturalmente (não possui radicais unidos a sua estrutura química) como farmacologicamente, já que possui outros efeitos (antianóxico) em nível periférico, evitando o bloqueio do metabolismo muscular e a apneia da crise convulsiva, além de apresentar efeito ansiolítico decorrente de sua ação GABAérgica. Está comprovado que a epilepsia é devida a descargas neuronais exageradas nas quais há importante diminuição do GABA (ácido c-aminobutírico), principal neuroinibidor do SNC. Independentemente da etiologia da epilepsia, os níveis de GABA encontram-se diminuídos. Existem dados comprovados e outros ainda em estudo sobre o mecanismo de ação do valproato de magnésio. Alguns autores demonstraram que o ácido valproico por si mesmo inibe a descarga neuronal, e em determinadas circunstâncias potencializa as ações inibitórias do GABA sobre a descarga neuronal. A teoria mais amplamente aceita é de que o ácido valproico reforça o efeito inibitório do GABA através do aumento da síntese ou uma diminuição da degradação deste neurotransmissor. As maiores evidências falam a favor do aumento dos níveis de GABA no cérebro por meio de ação inibitória do valproato sobre a enzima GABA-transaminase. Considera-se também que o valproato atua sobre o neurônio de modo direto e, ao mesmo tempo, aumenta a quantidade de GABA cerebral. Relatou-se também que o valproato atua nos receptores pós-sinápticos aumentando neste sítio a ação inibitória do GABA. O valproato de magnésio tem como efeito a diminuição dos níveis cerebrais de aspartato com aumento de GABA, protegendo o paciente contra crises audiógenas. Não está bem estabelecido o mecanismo pelo qual o ácido valproico atua como preventivo da enxaqueca. Por ser GABAérgico e possuir ação sobre os receptores de GABA, incluindo aqueles localizados na rafe dorsal, o ácido valproico provoca uma diminuição da descarga em neurônios serotoninérgicos, prevenindo a vasodilatação observada nas crises da enxaqueca. Estes efeitos antienxaquecosos também podem estar relacionados com a redução da hiperexcitabilidade causada pelo glutamato. O sal magnésio do ácido valproico é absorvido rapidamente após a administração, sendo os comprimidos e as drágeas com revestimento entérico as formas farmacêuticas melhor toleradas e com menos incidência de efeitos secundários digestivos. A este respeito, a absorção gastrintestinal do fármaco tarda 30 a 60 minutos para os comprimidos e a solução, ao passo que é bastante mais lenta (2 a 8 horas) para as drágeas com revestimento entérico. A biodisponibilidade é quase total (100%), e sua biotransformação metabólica é praticamente completa antes de sua eliminação (apenas 1 a 3% da dose administrada aparece na urina na forma inalterada). A concentração sérica máxima é alcançada dentro de 1 a 2 horas para os comprimidos e em 3 a 12 horas para as drágeas entéricas. Foram observadas algumas variações circadianas nos níveis sanguíneos do valproato, que podem ser explicadas pela existência de uma recirculação êntero-hepática do medicamento. A distribuição do valproato se limita inicialmente ao líquido extracelular e à circulação. A penetração nos tecidos é muito limitada. O volume do valproato é de 0,1 a 0,4 l/kg. O líquido cefalorraquidiano no homem contém níveis de valproato similares aos níveis sanguíneos, ao passo que os níveis no tecido cerebral variam entre 6,8 e 27,9% dos níveis plasmáticos. A meia-vida determinada para o valproato situa-se entre 8 a 15 horas, apesar dos estudos onde se encontraram valores de meia-vida entre 15 a 17 horas. A meia-vida pode variar com a idade, e sobretudo encontra-se reduzida nos pacientes sob tratamento com mais de um medicamento. A concentração do valproato sofre decaimento no sangue de modo biexponencial, sugerindo assim um modelo farmacocinético de dois compartimentos. A meia-vida terminal é aparentemente de 15 a 17 horas, e independe da dose administrada. Não obstante, a farmacocinética da primeira fase de eliminação é dose-dependente. A meia-vida desta fase é mais curta para doses altas de valproato do que para doses mais baixas. As observações indicam que o valproato liga-se em cerca de 90% a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A fração ligada à a e à c-globulina é pequena. O valproato liga-se a dois sítios de saturação em proteínas, um de alta afinidade e outro de baixa afinidade. A ligação do valproato às proteínas acarreta retenção do medicamento por mais tempo e sua inatividade temporária. Somente o valproato livre tem atividade farmacológica, posto que apenas a forma livre pode difundir-se para o cérebro. Certos fatores podem influenciar a porcentagem de deslocamento do medicamento, como a presença de níveis reduzidos de albumina no sangue, o que ocorre por exemplo nos recém-nascidos com insuficiência hepática. É recomendável realizar uma análise do nível de albumina sanguínea antes de iniciar tratamento antiepiléptico com valproato. A conjugação com ácido glicurônico é a principal via metabólica do valproato do nível do retículo endoplasmático. Por fim, cerca de 70% da dose administrada é eliminada por via renal e pequenas quantidades pelas fezes.

Tratamento da epilepsia (crise de ausência, pequeno mal). Como coadjuvante no tratamento das crises mistas da epilepsia.

A dose usual para adultos é de 5 a 15 mg/kg/dia por via oral; a dose é aumentada semanalmente em 5 a 10 mg/kg/dia conforme a tolerância, até um máximo de 60 mg/kg/dia. A dose usual pediátrica (para crianças de 1 a 12 anos) é de 15 a 45 mg/kg/dia.

Hepatotoxicidade grave ou fatal (risco maior em crianças que recebem outros anticonvulsivos de forma simultânea), cãibras abdominais, alterações intestinais, diarreia, tremores, náuseas, vômitos, rash cutâneo, sonolência, inibição da agregação plaquetária, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.

A administração deste fármaco em crianças deve ser cuidadosa (apresentam um maior risco de desenvolver hepatoxicidade grave), em presença de discrasias sanguíneas, patologias cerebrais, insuficiência hepática e disfunção renal. Deve-se ter precaução em casos de cirurgia, de tratamentos dentários ou em emergências, pelo possível prolongamento do tempo de sangramento. Não se recomenda ingestão de álcool ou outros depressores do SNC. Para suspender sua administração, a dose de valproato deve ser reduzida de forma gradual, pois a suspensão brusca pode precipitar a crise ou o estado de mal-epiléptico. Caso o ácido valproico seja utilizado para substituir ou suplementar outra terapia anticonvulsivante, a dose deve ser aumentada gradualmente, ao mesmo tempo que se vai diminuindo a outra medicação, com a finalidade de manter o controle da crise. A meia-vida pode prolongar-se consideravelmente em pacientes com disfunção hepática e em crianças com idade inferior a 18 meses. Recomendam-se, antes e durante o tratamento, controles de tempo de sangramento, hemograma e determinações bioquímicas das funções hepática e renal. Precauções ou restrições de uso durante a gravidez e a amamentação: não deverá ser empregado durante o primeiro trimestre da gravidez. Devido aos relatos de alguns casos de hepatoxicidade, sugere-se realizar hepatogramas antes do tratamento e dois meses depois. A dose deverá ser reduzida imediatamente em presença de disfunção hepática, pois ocasionalmente esta pode progredir, apesar da suspensão do tratamento.

A hipoprotrombinemia induzida pelo ácido valproico pode aumentar a atividade dos derivados cumarínicos e da indandiona, e aumentar o risco de hemorragias em pacientes que recebem heparina ou trombolíticos. O uso simultâneo com antidepressivos tricíclicos, haloperidol, inibidores da monoaminoxidase e fenotiazínicos pode potencializar a depressão do SNC e diminuir o limiar convulsivo. A administração juntamente com medicamentos hepatotóxicos pode aumentar o risco de hepatotoxicidade. A administração juntamente com inibidores da agregação plaquetária pode aumentar o risco de hemorragias. Está plenamente demonstrado que o ácido valproico potencializa o efeito anticonvulsivante do fenobarbital, razão pela qual deve-se reduzir a dose de ambos até conseguir o controle de uma crise. Se bem que o ácido valproico potencializa seu efeito antiepiléptico, não aumenta o efeito hipnótico do fenobarbital. Quando é administrado juntamente com difenil-hidantoína, pode provocar crises convulsivas imprevistas ou propiciar a toxicidade por aquele fármaco devido a sua interferência com a ligação a proteínas; os níveis séricos deste último são diminuídos, porque a afinidade do valproato pelas proteínas é maior do que a da difenil-hidantoína. Não obstante, isto traz consigo um aumento da fração livre de difenil-hidantoína e um aumento em sua depuração hepática: por esta razão podem apresentar-se efeitos tóxicos que são devidos não ao valproato, mas sim à difenil-hidantoína. Se estes fármacos são administrados juntos durante a gravidez, podem aumentar a incidência de má-formações congênitas descritas como síndrome feto-hidantoína (fenda palatina, lábio leporino, má-formações cardíacas, hipoplasia digital e displasia de unhas). O valproato inibe o metabolismo da etossuximida, provocando aumento de até 53% do seu nível sérico. Pela administração conjunta de valproato com carbamazepina observaram-se sedação, diplopia e sonolência, efeitos transitórios que podem ser eliminados reduzindo ou removendo a carbamazepina de sua ligação às proteínas, por parte do valproato. O mesmo acontece quando se emprega valproato com outros medicamentos que apresentam grande afinidade pelas proteínas, como os anticoagulantes. Também outros medicamentos podem exercer algum efeito sobre o valproato. O fenobarbital, a difenil-hidantoína e a carbamazepina induzem o metabolismo do ácido valproico e podem ocasionar menores concentrações séricas e menor meia-vida, por aumento da atividade das enzimas microssômicas hepáticas. Este efeito pode ocasionalmente ser tão importante que não chegam a serem alcançados níveis plasmáticos ótimos do ácido valproico. O ácido acetilsalicílico e a fenilbutazona deslocam o ácido valproico de sua união com as proteínas, o que pode traduzir-se em aumento da depuração plasmática. Quando se administra ácido valproico juntamente com alimentos, estes não influem na quantidade total da absorção, apenas a retardam. Na associação com outros antiepilépticos é necessário ajustar a dose de cada um, para evitar a aparição de efeitos indesejáveis. O uso simultâneo com barbitúricos ou primidona pode aumentar as concentrações séricas destes fármacos, devido ao deslocamento de suas uniões às proteínas, com consequente risco de toxicidade neurológica e depressão do SNC. Caso o ácido valproico seja associado ao fenobarbital, a dose deste último não deve exceder 200 mg ao dia, pois o ácido valproico potencializa seu efeito. O ácido valproico liga-se fortemente a proteínas, podendo portanto deslocar outros fármacos com a mesma propriedade; este fato deverá ser levado em conta em pacientes com alterações hepáticas, hematológicas e em diabéticos.

Hipersensibilidade ao ácido valproico ou a outros valproatos. Insuficiência hepática severa. Gravidez (pode causar anomalias do tubo neural no feto).

Podem apresentar-se moléstias gastrintestinais e depressão do SNC manifestada como tremores, fraqueza, ataxia, perda do reflexo de extensão e sono. Pode ocasionalmente apresentar-se degeneração hepática-gordurosa em pacientes com alguma disfunção hepática preexistente. Quando se administra valproato juntamente com outro fármaco, os sinais de toxicidade dependerão do grau de afinidade do outro medicamento às proteínas. Assim, por exemplo, relatou-se coma em um caso de superdose de ácido valpróico (36 g) tomado com fenobarbital (1 g) e fenitoína (300 mg). Recomenda-se suspensão do tratamento. Monitoramento do estado cardiovascular. Lavagem gástrica. Hidratação parenteral. Oxigenoterapia. Ventilação pulmonar. Tratamento sintomático (aminas vasoativas, diuréticos, cardiotônicos, etc.).