ACTONEL 35 MG UMA VEZ POR SEMANA

Ação Terapêutica: Substâncias c/ação sobre o metabolismo ósseo

Cada comprimido revestido contém: risedronato sódico (equivalente a 32,5 mg de ácido risedrônico) 35 mg. Excipientes q.s.p.1 comprimido (lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 400, hiprolose, macrogol 8000, dióxido de silício, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Comprimidos revestidos. Caixas com 2 ou 4 comprimidos.

ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana é indicado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais. Em mulheres no período pós-menopausa, ACTONEL propicia um aumento na densidade mineral óssea, reduz a incidência de fraturas vertebrais e um endpoint composto de fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose (ver item Informações Técnicas). ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana é indicado para o tratamento da osteoporose estabelecida em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas de quadril. Tratamento da osteoporose em homens com alto risco de fraturas (ver item Propriedades Farmacodinâmicas).

A dose recomendada nos adultos é de 1 comprimido de 35 mg Uma Vez Por Semana, por via oral. O comprimido deve ser tomado no mesmo dia de cada semana. O alimento irá interferir com a absorção de ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana; desta forma, para assegurar a adequada absorção nos pacientes que utilizam ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana, deve-se administrá-lo: Antes do café da manhã: no mínimo 30 minutos antes da primeira refeição, outra medicação ou bebida (exceto água) do dia.Os pacientes devem ser instruídos para que, caso ocorra esquecimento de uma dose, 1 comprimido de ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana deva ser tomado assim que lembrado. Os pacientes devem então retornar a tomada de 1 comprimido uma vez por semana no mesmo dia da semana em que o tratamento foi iniciado. Não devem ser tomados dois comprimidos no mesmo dia.Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, sem deixá-los dissolvendo na boca ou mastigá-los.Os pacientes devem utilizar ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana enquanto estiverem na posição vertical, com um copo de água (120 mL) para auxiliar a chegada ao estômago. Os pacientes não devem deitar por 30 minutos após ingestão de ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana (ver item Precauções e Advertências). A suplementação de cálcio e vitamina D deve ser considerada se a ingestão na dieta for inadequada. Crianças e adolescentes:a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes. Idosos:nenhum ajuste de dose é necessário, visto que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação são semelhantes em idosos ( >60 anos de idade) comparado com indivíduos mais jovens. Observa-se também em pacientes mais idosos, acima de 75 anos e sobre população na pós-menopausa. Insuficiência renal:Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O uso do risedronato é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa (clearancede creatinina menor que 30 mL/min.)

ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula, com hipocalcemia (ver item Precauções e Advertências), durante a gravidez e lactação e para pacientes com insuficiência renal severa (clearancede creatinina < 30 mL/min).

O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria dos eventos observados nos estudos clínicos foram de gravidade leve a moderada e geralmente não requereram a interrupção do tratamento. Experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas até 36 meses com risedronato sódico 5mg/dia (n=5020) ou placebo (n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção (incidências versus placebo estão demostradas em parênteses): muito comum ( >1/10); comum ( >1/100; < 1/10); incomum ( >1/1.000; < 1/100); raro ( >1/10.000; < 1/1.000); muito raro ( < 1/10.000). Desordens do sistema nervoso: Comum: dor de cabeça (1,8% versus 1,4%). Desordens oculares: Incomum: irite* Desordens gastrintestinais: Comuns: constipação (5,0% versus 4,8%), dispepsia (4,5% versus 4,1%), náusea (4,3% versus 4,0%), dor abdominal (3,5% versus 3,3%), diarreia (3,0% versus 2,7%). Incomuns: gastrite (0,9% versus 0,7%), esofagite (0,9% versus 0,9%), disfagia (0,4% versus 0,2%), duodenite (0,2% versus 0,1%), úlcera esofágica (0,2% versus 0,2%). Raros: glossite ( < 0,1% versus 0,1%), estenose esofágica ( < 0,1% versus 0,0%). Desordens musculoesqueléticas e de tecidos conectivos: Comum: dor musculoesquelética (2,1% a 1,9%). Investigações (hepatobiliares): Raro: testes de função hepática anormal*. * Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces. A segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes em um estudo multicêntrico e duplo-cego com duração de 1 ano, comparando risedronato sódico 5 mg diariamente (n = 480) e risedronato sódico 35 mg uma vez por semana (n = 485), em mulheres no período pós-menopausa com osteoporose. As seguintes reações adversas adicionais consideradas possível ou provavelmente relacionadas à droga relatadas pelos investigadores foram (incidência maior no grupo risedronato sódico 35 mg do que no risedronato sódico 5 mg): desordem gastrintestinal (1,6% versus 1,0%) e dor (1,2% versus 0,8%). Em um estudo com duração de 2 anos em homens com osteoporose a segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes entre os grupos tratamento e placebo. As reações adversas foram consistentes com relação às anteriormente observadas em mulheres. Relatos laboratoriais: foram observados em alguns pacientes leves diminuições nos níveis de cálcio sérico e fosfato, as quais foram precoces, transitórias e assintomáticas. As seguintes reações adversas adicionais foram muito raramente relatadas durante o uso pós-comercialização: Desordens oculares: Irite, uveíte Desordens musculoesqueléticas e de tecidos conectivos: Osteonecrose de mandíbula Desordens cutâneas e do tecido subcutâneo: Hipersensibilidade e reações cutâneas, incluindo angioedema, rachaduras generalizadas e reações bolhosas de pele, algumas severas.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa, entretanto, durante os estudos clínicos não foi observada qualquer interação clinicamente relevante com outros medicamentos. Nos estudos de osteoporose de fase III com doses diárias, o uso do ácido acetilsalicílico ou de antiinflamatório não-esteroidal foi relatado em 33% e 45% dos pacientes, respectivamente. Nos estudos de fase III com doses semanais em mulheres no período pós-menopausa, o uso do ácido acetilsalicílico ou de antiinflamatório não-esteroidal foi relatado em 57% e 40% dos pacientes, respectivamente. Se considerado apropriado, ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana pode ser utilizado concomitantemente com a suplementação de estrógeno (somente em mulheres). A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção de ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana (ver item Precauções e Advertências). ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana não é metabolizado sistemicamente, não induz as enzimas do citocromo P450 e apresenta baixa ligação protéica.

Nenhuma informação específica está disponível no tratamento de superdosagem aguda com ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana. Pode-se esperar diminuição no cálcio sérico após superdosagem substancial. Em alguns destes pacientes pode também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcemia. Leite ou antiácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio devem ser administrados para se ligarem ao ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana e reduzir sua absorção. Em casos de superdosagens substanciais, a lavagem gástrica pode ser considerada para remover o risedronato não absorvido.

Ação esperada do medicamento:ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana, é um medicamento à base de risedronato sódico indicado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais. É também indicado para o tratamento da osteoporose em homens com alto risco de fraturas e tratamento da osteoporose estabelecida em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas de quadril. Cuidados de armazenamento:este medicamento deve ser mantido dentro da embalagem original, conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger do calor e umidade. Prazo de validade:vide cartucho. Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. PODE SER PREJUDICIAL À SAÚDE. Gravidez e Lactação:informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após o seu término ou se está amamentando. ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana não deve ser utilizado durante a gravidez ou lactação. Cuidados de administração:siga corretamente as instruções do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. O alimento pode interferir na absorção de ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana; desta forma, deve-se assegurar a adequada absorção nos pacientes que utilizam ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana (ver item Posologia). Interrupção do tratamento:não interromper ou modificar o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como: náusea, alterações gastrintestinais, dores musculoesqueléticas, abdominais, bem como quaisquer outros sinais e sintomas. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Ingestão concomitante com outras substâncias:a ingestão concomitante de medicações contendo cálcio, magnésio, ferro ou alumínio irá interferir na absorção de ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana (ver item Precauções e Advertências). Contraindicações e precauções:ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula. É também contraindicado em pacientes que apresentam baixos níveis de cálcio no sangue. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

Propriedades Farmacodinâmicas:O risedronato sódico é um bisfosfonato piridinil que liga a hidroxiapatita ao osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Os estudos pré-clínicos com risedronato sódico demonstraram potente atividade anti-osteoclástica e anti-reabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente. A atividade do risedronato sódico foi confirmada por medidas de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Em estudos com mulheres no período pós-menopausa foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento e alcance da diminuição máxima em 3-6 meses. A diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi semelhante com ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana e ACTONEL 5 mg diariamente em doze meses. Em um estudo em homens com osteoporose, a diminuição dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada por 24 meses. Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa:há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose no período pós-menopausa, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa precoce, história familiar de osteoporose e fumo. A consequência clínica de osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco. O programa de estudos clínicos avaliou o efeito do risedronato no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas em todos os grupos, incluindo os grupos controle que receberam cálcio e vitamina D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados pelo uso da análise do período do primeiro evento. Dois estudos placebo-controlados (n = 3.661) selecionaram mulheres no período pós-menopausa com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais anteriores. Doses diárias risedronato sódico 5 mg durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais em comparação ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com, respectivamente, pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais (incidência de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com risedronato e de 29,0% e 16,3% com placebo, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Benefícios foram também demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas anteriores. A administração diária de risedronato sódico 5 mg também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle. Dois estudos placebo-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós-menopausa com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais anteriores. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur com escore T < - 3DP e pelo menos um fator de risco adicional. Mulheres >80 anos poderiam ser incluídas se apresentassem, pelo menos, um fator de risco não-esquelético para fratura de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur. Significância estatística da eficácia do risedronato sódico versus placebo é somente alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados. Os resultados a seguir são baseados apenas na análise posterior dos sub-grupos definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose: no sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T -2,5 DP e pelo menos uma fratura vertebral anterior, o risedronato sódico administrado durante 3 anos, reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% em comparação ao grupo controle (incidência de 3,8% de fraturas de quadril nos grupos combinados de risedronato sódico 2,5 mg/5 mg e de 7,4% no grupo tratado com placebo); através dos dados encontrados, pode-se observar nas mais idosas ( >80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita anteriormente, devido a elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com fratura vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com ou sem fratura vertebral. Risedronato sódico 5 mg diariamente administrado durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares, colo do fêmur, trocânter femural e punho, evitando a perda óssea na diáfise do rádio. Durante 1 ano de acompanhamento após o término de 3 anos de tratamento com, risedronato sódico 5 mg diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do risedronato sódico na taxa de renovação óssea. Amostras de biópsia óssea de mulheres no período pós-menopausa tratadas com risedronato sódico 5 mg diariamente durante 2 a 3 anos, mostraram diminuição esperada na renovação óssea. Osso formado durante o tratamento com risedronato sódico foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais. Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência da osteoporose relacionada às fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea. Achados endoscópicos em pacientes com doenças gastrintestinais de intensidade moderada a severa, utilizando risedronato sódico e em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada nos grupos tratados com risedronato sódico. Tratamento da osteoporose em homens:ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplo-cego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (risedronato sódico 35 mg n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D. Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato sódico. ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento. Não foi demostrada eficácia anti-fratura neste estudo. O efeito no osso do risedronato sódico (aumento da densidade mineral óssea (DMO) e queda de marcadores da remodelação óssea) é semelhante em homens e mulheres. Efeitos da osteoporose relacionada a fraturas não-vertebrais. Nos estudos VERT MN e VERT NA, a perspectiva do endpoint de eficácia planejada foi definida baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose. O ACTONEL 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência de fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose acima de 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma importante redução de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo. Propriedades Farmacocinéticas - Absorção:após dose oral, a absorção é relativamente rápida (tmáx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (dose única de 2,5 a 30 mg; doses múltiplas de 2,5 a 5 mg diariamente e de até 50 mg semanalmente). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o risedronato sódico é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres. Distribuição:em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação à proteína plasmática é em torno de 24%. Metabolismo:não existe evidência de metabolismo sistêmico do risedronato sódico. Eliminação:aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina em 28 dias. A média do clearancerenal é 105 mL/ min e a média do clearancetotal é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao clearancedevido à adsorção óssea. O clearancerenal não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o clearancerenal e o clearancede creatinina. A droga não absorvida é eliminada de forma inalterada nas fezes. Após a administração oral, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas. Populações especiais Idosos: nenhum ajuste de dose é necessário. Usuários de ácido acetilsalicílico e antiinfamatórios não esteroidais. Entre os usuários regulares de ácido acetilsalicílico e antiinflamatórios não esteroidais (3 ou mais dias por semana), a incidência dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior em pacientes tratados com risedronato sódico foi semelhante à dos pacientes controle. Dados de segurança pré-clínica:nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do risedronato sódico, primariamente como aumento das enzimas com alterações histológicas em ratos. É desconhecida a relevância clínica destas observações. A toxicidade testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva do que a exposição terapêutica humana em doses orais de 20 mg/kg/dia e 8 mg/kg/dia, respectivamente. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram frequentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos. Efeitos no trato respiratório inferior foram também observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora não seja clara a significância clínica destes resultados. Em estudos de toxicidade de reprodução, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno e/ ou crânio de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia e mortalidade em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade materna evitou testes com doses mais elevadas. Os estudos atuais em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.

Propriedades Farmacodinâmicas:O risedronato sódico é um bisfosfonato piridinil que liga a hidroxiapatita ao osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Os estudos pré-clínicos com risedronato sódico demonstraram potente atividade anti-osteoclástica e anti-reabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente. A atividade do risedronato sódico foi confirmada por medidas de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Em estudos com mulheres no período pós-menopausa foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento e alcance da diminuição máxima em 3-6 meses. A diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi semelhante com ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana e ACTONEL 5 mg diariamente em doze meses. Em um estudo em homens com osteoporose, a diminuição dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada por 24 meses. Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa:há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose no período pós-menopausa, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa precoce, história familiar de osteoporose e fumo. A consequência clínica de osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco. O programa de estudos clínicos avaliou o efeito do risedronato no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas em todos os grupos, incluindo os grupos controle que receberam cálcio e vitamina D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados pelo uso da análise do período do primeiro evento. Dois estudos placebo-controlados (n = 3.661) selecionaram mulheres no período pós-menopausa com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais anteriores. Doses diárias risedronato sódico 5 mg durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais em comparação ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com, respectivamente, pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais (incidência de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com risedronato e de 29,0% e 16,3% com placebo, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Benefícios foram também demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas anteriores. A administração diária de risedronato sódico 5 mg também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle. Dois estudos placebo-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós-menopausa com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais anteriores. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur com escore T < - 3DP e pelo menos um fator de risco adicional. Mulheres >80 anos poderiam ser incluídas se apresentassem, pelo menos, um fator de risco não-esquelético para fratura de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur. Significância estatística da eficácia do risedronato sódico versus placebo é somente alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados. Os resultados a seguir são baseados apenas na análise posterior dos sub-grupos definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose: no sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T -2,5 DP e pelo menos uma fratura vertebral anterior, o risedronato sódico administrado durante 3 anos, reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% em comparação ao grupo controle (incidência de 3,8% de fraturas de quadril nos grupos combinados de risedronato sódico 2,5 mg/5 mg e de 7,4% no grupo tratado com placebo); através dos dados encontrados, pode-se observar nas mais idosas ( >80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita anteriormente, devido a elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com fratura vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com ou sem fratura vertebral. Risedronato sódico 5 mg diariamente administrado durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares, colo do fêmur, trocânter femural e punho, evitando a perda óssea na diáfise do rádio. Durante 1 ano de acompanhamento após o término de 3 anos de tratamento com, risedronato sódico 5 mg diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do risedronato sódico na taxa de renovação óssea. Amostras de biópsia óssea de mulheres no período pós-menopausa tratadas com risedronato sódico 5 mg diariamente durante 2 a 3 anos, mostraram diminuição esperada na renovação óssea. Osso formado durante o tratamento com risedronato sódico foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais. Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência da osteoporose relacionada às fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea. Achados endoscópicos em pacientes com doenças gastrintestinais de intensidade moderada a severa, utilizando risedronato sódico e em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada nos grupos tratados com risedronato sódico. Tratamento da osteoporose em homens:ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplo-cego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (risedronato sódico 35 mg n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D. Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato sódico. ACTONEL 35 mg Uma Vez Por Semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento. Não foi demostrada eficácia anti-fratura neste estudo. O efeito no osso do risedronato sódico (aumento da densidade mineral óssea (DMO) e queda de marcadores da remodelação óssea) é semelhante em homens e mulheres. Efeitos da osteoporose relacionada a fraturas não-vertebrais. Nos estudos VERT MN e VERT NA, a perspectiva do endpoint de eficácia planejada foi definida baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose. O ACTONEL 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência de fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose acima de 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma importante redução de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo. Propriedades Farmacocinéticas - Absorção:após dose oral, a absorção é relativamente rápida (tmáx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (dose única de 2,5 a 30 mg; doses múltiplas de 2,5 a 5 mg diariamente e de até 50 mg semanalmente). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o risedronato sódico é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres. Distribuição:em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação à proteína plasmática é em torno de 24%. Metabolismo:não existe evidência de metabolismo sistêmico do risedronato sódico. Eliminação:aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina em 28 dias. A média do clearancerenal é 105 mL/ min e a média do clearancetotal é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao clearancedevido à adsorção óssea. O clearancerenal não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o clearancerenal e o clearancede creatinina. A droga não absorvida é eliminada de forma inalterada nas fezes. Após a administração oral, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas. Populações especiais Idosos: nenhum ajuste de dose é necessário. Usuários de ácido acetilsalicílico e antiinfamatórios não esteroidais. Entre os usuários regulares de ácido acetilsalicílico e antiinflamatórios não esteroidais (3 ou mais dias por semana), a incidência dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior em pacientes tratados com risedronato sódico foi semelhante à dos pacientes controle. Dados de segurança pré-clínica:nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do risedronato sódico, primariamente como aumento das enzimas com alterações histológicas em ratos. É desconhecida a relevância clínica destas observações. A toxicidade testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva do que a exposição terapêutica humana em doses orais de 20 mg/kg/dia e 8 mg/kg/dia, respectivamente. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram frequentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos. Efeitos no trato respiratório inferior foram também observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora não seja clara a significância clínica destes resultados. Em estudos de toxicidade de reprodução, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno e/ ou crânio de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia e mortalidade em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade materna evitou testes com doses mais elevadas. Os estudos atuais em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.