APRESOLINA

Princípio ativo: Hidralazina,
Ação Terapêutica: Anti-hipertensivos

Cada drágea de Apresolina® contém 25 mg de cloridrato de hidralazina. Excipientes: dióxido de silício, amido, povidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, copovidona, dióxido de titânio, macrogol, sacarose, talco, óxido férrico amarelo, hipromelose e palmitato de cetila. Cada drágea de Apresolina® contém 50 mg de cloridrato de hidralazina. Excipientes: dióxido de silício, amido, povidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, copovidona, dióxido de titânio, macrogol, sacarose, talco, laca de eritrosina, hipromelose e palmitato de cetila.

Apresolina® 25 mg ou 50 mg - embalagens contendo 20 drágeas.
VIA ORAL
USO ADULTO

Hipertensão
Como adjunto para outros agentes anti-hipertensivos no tratamento da hipertensão moderada a grave. Devido ao mecanismo de ação complementar da combinação de hidralazina com betabloqueadores e diuréticos, pode possibilitar uma eficácia anti-hipertensiva com doses baixas e controla os efeitos relacionados à hidralazina, como taquicardia reflexa e edema.
Insuficiência cardíaca congestiva crônica
Como farmacoterapia suplementar para o uso em combinação com nitratos de ação prolongada na insuficiência cardíaca congestiva crônica moderada a grave em pacientes nos quais as doses ideais da terapia convencional provaram ser insuficientes.

Posologia
Hipertensão
A posologia deverá sempre ser ajustada individualmente e as seguintes recomendações deverão ser adotadas:
Adultos
O tratamento deverá ser iniciado com doses baixas de Apresolina® que, dependendo da resposta do paciente, deverão ser aumentadas gradualmente para se obter um efeito terapêutico ideal e evitar a ocorrência de efeitos indesejáveis. Tanto quanto possível, Apresolina® deve ser administrada duas vezes ao dia. A dose inicial de 25 mg, 2 vezes ao dia, é geralmente suficiente. Esta dose poderá ser aumentada conforme as exigências e dentro de uma variação posológica eficaz de manutenção de 50 a 200 mg diários. Contudo, a dose de 100 mg ao dia não deverá ser excedida sem que haja a determinação da capacidade acetiladora do paciente e em mulheres (vide "Advertências e Precauções").
Insuficiência cardíaca congestiva crônica
Adultos
As doses variam muito entre os pacientes e, geralmente, são mais elevadas do que aquelas utilizadas para o tratamento da hipertensão. Após uma titulação progressiva, a dose média eficaz de manutenção é de 50 a 75 mg a cada 6 horas ou 100 mg em 2 a 3 vezes ao dia.
Populações epeciais
Disfunção renal e disfunção hepática (todas as indicações)
Em pacientes com disfunção renal moderada a grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min ou concentração sérica de creatinina >2,5 mg/100 mL ou 221 micro mol/L) ou disfunção hepática, a dose ou o intervalo de dose devem ser adaptados de acordo com a resposta clínica para evitar acúmulo da substância ativa "aparente" (veja "Advertências e Precauções").
Modo de usar
Apresolina® deve ser tomada por via oral, todos os dias no mesmo horário, sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

• Hipersensibilidade conhecida à hidralazina, dihidralazina ou a qualquer componente da formulação.
• Lúpus eritematoso sistêmico idiopático e doenças correlatas.
• Taquicardia grave e insuficiência cardíaca com alto débito cardíaco (por exemplo, em tireotoxicose).
• Insuficiência do miocárdio devido à obstrução mecânica (por exemplo, em estenose aórtica ou mitral e na pericardite constritiva).
• Insuficiência cardíaca isolada do ventrículo direito devido à hipertensão pulmonar (cor pulmonale).
• Aneurisma dissecante da aorta.

As reações adversas medicamentosas de várias fontes incluindo estudos clínicos e relatos espontâneos
As reações adversas medicamentosas de várias fontes, incluindo estudos clínicos e relatórios espontâneos, são listadas pela classe de sistemas de órgãos MedDRA. A versão MedDRA utilizada é 15.1. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria correspondente para cada frequência de reações adversas do medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):
Frequência estimada: Reação muito comum (? 1/10); Reação comum (? 1/100 e < 1/10); Reação incomum (?1/1.000 e < 1/100); Reação rara (? 1/10.000 e < 1/1.000); Reação muito rara ( < 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Alguns dos efeitos indesejáveis, tais como taquicardia, palpitação, sintomas de angina, flushing(rubor), cefaleia, vertigens, congestão nasal e distúrbios gastrintestinais, são comumente observados no início do tratamento, especialmente se a posologia for aumentada rapidamente. Contudo, tais reações geralmente diminuem no decorrer do tratamento.
Distúrbios cardíacos
Muito comuns: taquicardia, palpitação.
Comuns: angina pectoris.
Incomuns: insuficiência cardíaca congestiva.
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: cefaleia.
Incomum: vertigens.
Muito raras: neuropatia periférica, polineuropatia, parestesia (os mesmos podem ser revertidos pela administração de piridoxina) e tremor.
Distúrbios músculo-esqueléticos e de tecidos conectivos
Comuns: artralgia, mialgia, edema articular.
Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo
Incomum: rash.
Distúrbios renais e urinários
Incomuns: proteinúria, hematúria, algumas vezes associada à glomerulonefrite.
Muito raras: insuficiência renal aguda, retenção urinária.
Distúrbios gastrintestinais
Comuns: distúrbio gastrintestinal, diarreia, náusea, vômitos.
Muito rara: íleo paralítico.
Distúrbios hepatobiliares
Incomuns: icterícia, hepatomegalia, função hepática anormal, algumas vezes associada à hepatite.
Disturbios do sangue e do sistema linfático
Incomuns: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia com ou sem púrpura.
Muito raras: anemia hemolítica, leucocitose, linfadenopatia, pancitopenia, esplenomegalia, agranulocitose.
Distúrbios psiquiatricos
Incomuns: agitação, ansiedade.
Muito raras: depressão, alucinações.
Distúrbios dos olhos
Incomuns: aumento do lacrimejamento, conjuntivite.
Muito rara: exoftalmia
Distúrbios do sistema imunológico
Comuns: sintomas lupus-like (ocasionalmente fatal - vide "Advertências e Precauções")
Incomuns: reações de hipersensibilidade tais como prurido, alergia, urticária, vasculite, eosinofilia, hepatite.
Trato respiratório
Incomum: dispneia, dor pleural, congestão nasal.
Distúrbios vasculares
Comum: flushing, hipotensão.
Muito raras: respostas pressóricas paradoxais.
Distúrbios gerais e no local de administração
Incomum: pirexia, mal estar, edema.
Investigações
Incomum: perda de peso, creatinina sanguínea aumentada.
Distúrbios de metabolismo e nutrição
Incomum: diminuição de apetite.
Reações adversas medicamentosas de relatos espontâneos e casos na literatura (frequência não conhecida)
As seguintes reações adversas medicamentosas foram derivadas da experiência pós-comercialização com Apresolina® através de relatos de casos espontâneos e casos na literatura. Porque estas reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar as suas frequências, que é, por conseguinte, classificadas como não conhecida. As reações adversas são listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos MedDRA versão 15.1.
Distúrbios hepatobiliares: hepatoesplenomegalia (mais comum quando associado com sintomas de lupus-like) [185].
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cardiovascular
O estado geral da circulação induzido pela hidralazina pode acentuar certas condições clínicas. A estimulação do miocárdio pode provocar ou agravar a angina pectoris não controlada ou sem tratamento. Portanto, Apresolina® somente deve ser administrada a pacientes portadores de doença arterial coronariana suspeita ou conhecida, que estejam sob tratamento com betabloquadores ou em combinação com agentes simpatolíticos adequados. É importante que a administração do agente betabloqueador seja iniciada alguns dias antes do início do tratamento com Apresolina®.
Os pacientes que sofreram infarto do miocárdio não deverão receber Apresolina® até que atinjam a fase de estabilização pós-infarto.
Hidralazina pode causar ataques anginosos e alterações de ECG indicativas de isquemia do miocárdio. Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com suspeita de doença arterial coronariana. Como todos os anti-hipertensivos potentes, Apresolina® deverá ser utilizada com cuidado em pacientes com doença arterial coronariana ou doenças cerebrovasculares agudas, uma vez que pode ocorrer piora da isquemia.
Quando submetidos a cirurgias, os pacientes tratados com Apresolina® poderão apresentar uma queda na pressão arterial. Nestes casos, não se deve empregar adrenalina para corrigir a hipotensão, uma vez que ela aumenta os efeitos de aceleração da frequência cardíaca da hidralazina. Deve-se dar atenção especial ao paciente quando se tratar de terapia inicial para a insuficiência cardíaca. O paciente deve ser mantido sob cuidadosa vigilância e/ou monitorização hemodinâmica para a detecção precoce de uma hipotensão postural ou taquicardia. Quando for indicada a interrupção da terapia na insuficiência cardíaca, Apresolina® deve ser retirada gradualmente (exceto em situações graves, tais como na síndrome lupus-like ou discrasia sanguínea), a fim de evitar a precipitação e/ou exacerbação da insuficiência cardíaca.
Sistema Imunológico
O tratamento prolongado com a hidralazina (usualmente tratamentos com mais de 6 meses de duração), pode provocar o aparecimento de uma síndrome similar ao lúpus eritematoso sistêmico, síndrome lupus-like, especialmente quando a posologia prescrita exceder os 100 mg diários. Em sua forma moderada, esta síndrome lembra a artrite reumatoide (artralgia, algumas vezes associada à febre, anemia, leucopenia, trombocitopenia e rashcutâneo), sendo comprovadamente reversível após a descontinuação do tratamento. Em sua forma mais grave, esta síndrome assemelhase ao lúpus eritematoso sistêmico agudo (manifestações similares à forma mais leve, pleurite, derrames pleurais e pericardite, sendo que o sistema nervoso e o comprometimento renal são mais raros que no lúpus idiopático). A detecção precoce e um rápido diagnóstico com terapia apropriada (isto é, a descontinuação do tratamento e a possibilidade de um tratamento prolongado com corticosteroides) são de extrema importância nesta doença com risco de morte para prevenir complicações mais graves, que podem ser ocasionalmente fatais.
Em particular, os sintomas renais são menos frequentes que a síndrome do lúpus eritematoso idiopático sendo os sintomas pleuro-pulmonares e a pericardite mais frequentes.
Uma vez que tais reações tendem a ocorrer mais frequentemente com a elevação da posologia e o prolongamento do tratamento e são mais comuns nos acetiladores lentos, é recomendável que na terapia de manutenção seja utilizada a menor posologia eficaz. Se 100 mg diários de hidralazina não determinarem um efeito clínico adequado, a capacidade acetiladora do paciente deverá ser avaliada. Pacientes acetiladores lentos e mulheres correm um maior risco de desenvolver a síndrome lupus-like. Em tais pacientes, todo esforço deverá ser feito para que a posologia não exceda os 100 mg diários. Além disso, deverá ser feita uma cuidadosa observação do possível aparecimento de sintomas e sinais clínicos sugestivos da síndrome. Inversamente, os pacientes acetiladores rápidos muitas vezes respondem inadequadamente até mesmo para doses diárias de 100 mg. Nestes pacientes, a posologia pode ser aumentada com apenas um ligeiro aumento no risco de uma síndrome lupus-like. Durante tratamentos prolongados com Apresolina®, é aconselhável a determinação dos fatores antinucleares (FAN) e a realização de exames de urina com intervalos regulares de aproximadamente 6 meses. A ocorrência de micro-hematúria e/ou proteinúria, em particular associada a títulos positivos dos fatores antinucleares, pode indicar sinais iniciais de uma glomerulonefrite por imunocomplexos associada à síndrome lupus-like. Na ocorrência de um claro desenvolvimento de sintomas e sinais clínicos, o medicamento deverá ser descontinuado imediatamente. Exames laboratoriais: Recomenda-se uma contagem sanguínea total e uma titulação de fatores antinucleares (FAN) antes e periodicamente durante a terapia prolongada com hidralazina, mesmo se o paciente está assintomático. Esses exames também são indicados se os pacientes desenvolverem artralgia, febre, dor no peito, mal-estar persistente ou outros sinais ou sintomas inexplicáveis. Um título positivo dos fatores antinucleares exigirá que o médico faça uma avaliação cuidadosa das implicações dos resultados em relação aos benefícios da terapia prolongada com hidralazina.
Sistema Nervoso
Alguns casos isolados de neurite periférica foram reportados. As referências publicadas sugerem um efeito antipiridoxina, que pode responder à administração de piridoxina ou à retirada da droga.
Efeitos Hematológicos
Efeitos hematológicos adversos, como por exemplo, redução nos níveis de hemoglobina e na contagem de células vermelhas, leucopenia, agranulocitose e púrpura, foram relatados em alguns poucos casos. Se ocorrer desenvolvimento dessas anormalidades, o tratamento deve ser descontinuado.
Insuficiência Renal e Hepática
Em pacientes com disfunção renal moderada a grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min ou concentração sérica de creatinina >2,5 mg/100 mL ou 221 mcmol/L) ou disfunção hepática, a dose ou o intervalo de dose devem ser adaptados de acordo com a resposta clínica para evitar acúmulo da substância ativa "aparente" (veja "Posologia e Modo de Usar").
Pacientes Idosos
Devem seguir as recomendações gerais descritas na bula. Como a eliminação renal do fármaco pode ser afetada, em grande parte, pela função renal diminuída pela idade, o ajuste de doses, nestes pacientes, pode ser necessário.
Mulheres em idade fértil, gravidez, lactação e fertilidade
Mulheres em idade fértil
Mulheres que pretendem engravidar não devem tomar Apresolina®. Quando a gravidez é confirmada em mulheres que tomam Apresolina®, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. (ver subseção Gravidez)
Gravidez
Embora a experiência clínica no terceiro trimestre de gravidez seja extensa, não têm sido observados efeitos adversos graves devido ao uso da hidralazina na gravidez humana. Experimentos com animais têm demonstrado um potencial teratogênico em camundongos, mas não em outras espécies animais. A hidralazina atravessa a placenta. O uso de Apresolina® na gravidez, antes do terceiro trimestre deve ser evitado, porém, o medicamento pode ser empregado no final da gravidez se não existir outra alternativa mais segura, ou quando a doença determinar sérios riscos para a mãe e/ou para o recém nascido, como por exemplo, nos casos de pré-eclâmpsia e/ou eclâmpsia.
Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas (categoria C).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
A hidralazina é excretada através do leite materno, porém, os dados disponíveis não relatam efeito adverso sobre o lactente. As mães sob tratamento com Apresolina® podem amamentar seus filhos, desde que se observe cuidadosamente a possível ocorrência de efeitos adversos inesperados.
Fertilidade
Não apresentou efeitos significativos sobre a fertilidade ou outros parâmetros reprodutivos em ratos.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Tonturas ou hipotensão podem ocorrer com Apresolina®, portanto, é aconselhável ter cautela quando dirigir ou operar máquinas.
Atenção diabéticos: contém açúcar.

Hipertensão
Apresolina® (hidralazina), em doses diárias de 50 a 150 mg, foi capaz de reduzir de maneira significante a pressão arterial em 118 pacientes hipertensos não-controlados. Nesse estudo, 53% dos pacientes atingiram o controle (pressão arterial diastólica < 95 mmHg), enquanto que 72% dos pacientes responderam com, no mínimo, 10 mmHg de redução na pressão (1).
Em outro estudo, o efeito anti-hipertensivo da hidralazina foi comparado aos do captopril e da nifedipina em 160 pacientes hipertensos não-controlados após uso diário de atenolol e bendrofluazida. Após 12 semanas de tratamento, o grupo tratado com hidralazina apresentou redução significativa da pressão arterial sistólica (média 15,0 mmHg, IC95% 1,7 a 28,3 mmHg) e da pressão arterial diastólica (média 10,0 mmHg, IC95% de 3,4 a 16,6 mmHg) sem diferença estatisticamente significante das reduções apresentadas entre a hidralazina e nifedipina ou captopril. O controle da pressão arterial foi atingido por 29% dos pacientes que usaram hidralazina, 33% dos usuários de captopril e 17% dos usuários de nifedipina (2).
1. Danielson M et al. Evaluation of once daily hydralazine in inadequately controlled hypertension. Acta Med Scand 1983;214(5):373-80
2. Bevan EG et al. Comparison of captopril, hydralazine and nifedipine as third drug in hypertensive patients. J Hum Hypertens 1993;7(1):83-8
Insuficiência Cardíaca
Num estudo controlado com placebo, 62 pacientes com insuficiência cardíaca crônica classe funcional III receberam Apresolina® (ao redor de 150 mg/dia) ou placebo em adição ao tratamento habitual que já recebiam. Durante os 12 meses do estudo não houve diferença significativa nas taxas de mortalidade nem de interrupção do tratamento por eventos adversos, contudo, a melhora sintomática foi mais significativa no grupo tratado com Apresolina® (p < 0,05). Os pacientes tratados com Apresolina® aumentaram sua capacidade de exercício em 25%, enquanto que não houve melhora no grupo placebo (p < 0,01) (1).
Em outro estudo 642 pacientes com disfunção cardíaca e pouca tolerância ao esforço a despeito do uso de digoxina e diurético foram a aleatoriamente designados para receber placebo, prazosina (20 mg/dia) ou a combinação de hidralazina (300 mg/dia) e dinitrato de isossorbida (160 mg/dia). A média de seguimento foi de 2,3 anos (variando de 6 meses a 5,7 anos). Em todo período de seguimento a mortalidade do grupo tratado com a combinação hidralazinanitrato foi menor que a do grupo placebo. Aos 2 anos de seguimento a redução do risco relativo de morte do grupo tratado com hidralazina-nitrato em relação ao placebo foi de 34% (p < 0,0028). As taxas de mortalidade cumulativa foram de 25,6% no grupo hidralazina-nitrato e 34,3% no grupo placebo. Medidas sequenciais demonstraram elevação (melhora) da fração de ejeção do ventrículo esquerdo no grupo hidralazina-nitrato após 8 semanas e 1 ano de tratamento, quando comparado ao placebo (2).
1. Conradson TB et al. Clinical efficacy of hydralazine in chronic heart failure: one-year double-blind placebo-controlled study. Am Heart J 1984;108(4 Pt 1):1001-6
2. Cohn JN et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986;314(24):1547-52

O tratamento concomitante com outros vasodilatadores, antagonistas de cálcio, inibidores da ECA, diuréticos, antihipertensivos, antidepressivos tricíclicos e tranquilizantes maiores, assim como o consumo de álcool, podem potencializar o efeito redutor da pressão arterial de Apresolina®. Em particular, a administração de Apresolina® antes ou após a administração de diazóxido pode determinar uma hipotensão acentuada. Os inibidores da MAO deverão ser utilizados com precaução em pacientes sob tratamento com Apresolina®. A administração concomitante de Apresolina® com betabloqueadores pode aumentar sua biodisponibilidade. Um ajuste posológico através de uma redução da dose destes fármacos pode ser necessário. Foi verificado que a ingestão concomitante de alimentos diminui a biodisponibilidade da hidralazina e também reduz seu efeito vasodilatador.

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e protegido da umidade. O prazo de validade é de 12 meses para a concentração de 25 mg e de 18 meses para a concentração de 50 mg, a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Apresolina® 25 mg:
Características físicas: Drágea amarelo pálido, redonda, biconvexa.
Apresolina® 50 mg:
Características físicas: Drágea vermelho violeta, redonda, biconvexa.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Sintomas
As principais manifestações de superdosagem são distúrbios cardiovasculares, tais como taquicardia e hipotensão pronunciadas acompanhadas de náusea, vertigens e sudorese que podem resultar em colapso circulatório. Também é possível ocorrer isquemia do miocárdio com angina pectorise arritmias cardíacas. Adicionalmente, podem ocorrer distúrbios de consciência, cefaleia, vômito, assim como tremores, convulsões, oligúria e hipotermia.
Medidas Terapêuticas
Uma vez que não existe um antídoto específico, além da tentativa de eliminar o fármaco do trato gastrintestinal (inicialmente induzindo ao vômito e posteriormente por lavagem gástrica, administração de carvão ativado e possivelmente com o uso de laxantes), deve-se realizar um tratamento de suporte incluindo o uso de um expansor de volume ou de fluidos intravenosos conforme indicação. Se houver hipotensão, deve-se tentar aumentar a pressão arterial sem aumentar a taquicardia. Por isso, deve-se evitar adrenalina.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS -1.0068.0013
Venda sob prescrição médica
Fonte: Bulário Eletrônico da Anvisa, 10/09/2013.