BRAMITOB

Princípio ativo: Tobramicina,
Ação Terapêutica: Antibióticos e quimioterápicos antibacter.

Cada flaconete de 4 mL contém: Tobramicina 300 mg. Veículo q.s.p. 4,0 ml. Excipientes: cloreto de sódio, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio, água para injetáveis e nitrogênio (se necessário).

Solução para aerossolterapia.
Embalagens com 56 flaconetes de dose única de 4 mL cada.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Tratamento a longo prazo de infecção pulmonar crônica causada por Pseudomonas aeruginosas em pacientes com fibrose cística acima de 6 anos.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto:
Bramitob® é uma solução aquosa estéril, apirogênica, sem conservantes, contendo 75 mg/mL de tobramicina. O flaconete de dose única deve ser aberto imediatamente antes do uso. Qualquer solução que não for imediatamente utilizada deverá ser descartada e não deverá ser armazenada para re-uso.
A administração de Bramitob® deve ser realizada seguindo padrões gerais de higiene. Os aparelhos devem estar limpos e funcionando corretamente; o nebulizador, que deve ser de uso pessoal, deve ser mantido limpo e desinfetado periodicamente.
O conteúdo do flaconete de dose única (300 mg) esvaziado dentro do nebulizador deverá ser administrado por inalação por um período de 10 a 15 minutos utilizando-se um nebulizador reutilizável PARI LC PLUS com compressor adequado. Os compressores considerados adequados são aqueles que, quando conectados ao nebulizador Pari LC Plus liberam um fluxo de 4-6 L/min e/ou uma pressão reversa de 110-217 KPa.
Bramitob® é inalado enquanto o paciente está sentado ou em pé, e respirando normalmente através do bocal do nebulizador.
Pregadores de nariz podem auxiliar o paciente a respirar pela boca. O paciente deve continuar seu regime padrão de fisioterapia peitoral. O uso de broncodilatadores apropriados deve ser continuado conforme necessidade clínica. Em pacientes recebendo diferentes terapias respiratórias, recomenda-se a administração na seguinte ordem: broncodilatador, fisioterapia respiratória, outros medicamentos inalatórios e por último, Bramitob®.
Bramitob® não deve ser misturado com outros medicamentos inalatórios.
Posologia:
Bramitob® é indicado apenas para inalação e não para uso parenteral.
A dose recomendada para adultos e crianças é de uma única dose de 300 mg duas vezes ao dia (de manhã e à noite) por 28 dias.
O intervalo de dose deve ser próximo a 12 horas e de não menos do que 6 horas. Após 28 dias de tratamento com tobramicina, os pacientes devem interromper o tratamento nos próximos 28 dias, ciclos de terapia de 28 dias alternados devem ser observados (um ciclo de 28 dias com tratamento e um ciclo de 28 dias sem tratamento).
A posologia não é estabelecida de acordo com o peso corpóreo. Todos os pacientes devem receber um flaconete de dose única de Bramitob® (300 mg de tobramicina) duas vezes ao dia.
Em estudos clínicos controlados, o tratamento com tobramicina realizado de acordo com ciclos alternados descritos anteriormente, resultaram em melhora nas funções pulmonares, com resultados mantidos acima do valor basal durante a terapia e durante a descontinuação.
Nos estudos clínicos com tobramicina não há dados de pacientes com menos de 6 anos e nem de pacientes com infecções Burkholderiacepacia. A efetividade e segurança de tobramicina não foram testadas em pacientes com FEV1 prognosticada < 40% ou >80%.
A terapia deverá ser iniciada por profissionais da saúde com experiência no tratamento de fibrose cística. O tratamento com tobramicina deve ser continuado em bases cíclicas enquanto o profissional da saúde considerar que o paciente apresenta ganhos benéficos com a inclusão de tobramicina em seu regime de tratamento. Se a deterioração clínica do estado pulmonar for evidente, terapias adicionais anti-pseudomonais devem ser consideradas. Estudos clínicos têm demonstrado que resultados microbiológicos indicando resistência in vitro ao medicamento não impedem, necessariamente, um benefício clínico na melhora das funções pulmonares do paciente.

A administração de Bramitob® é contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer aminoglicosídeo.

Em estudos clínicos controlados foram relatados eventos adversos, não necessariamente relacionados ao medicamento, em uma porcentagem de pacientes tratados com Bramitob® não maior do que aqueles eventos adversos observados nos pacientes tratados com placebo. Os eventos mais comuns foram os relacionados ao aparelho respiratório (tosse, dispnéia, aumento na expectoração, redução de FEV1). Nos eventos totais, um julgamento de relação positiva ao tratamento (reações adversas) foi expresso em 14,7% dos casos com Bramitob® e 17,3% com placebo.
As reações adversas relatadas com o placebo e com a Bramitob® nos estudos clínicos são mostradas abaixo.
As reações adversas foram classificadas em: comum ( >1/100); incomum ( >1/1.000, < 1/100); rara ( >1/10.000, < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000).
Com Bramitob®:
Infecções
Incomum: candidíase oral
Distúrbios do ouvido e labirinto
Incomum: vertigem, hipoacusia
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum: dispnéia, tosse, estertor, expectoração aumentada, rouquidão, alterações na voz
Incomum: redução de FEV1
Distúrbios gastrointestinais
Comum: náusea.
Incomum: hipersecreção salivar, inflamações da língua
Distúrbios dos tecidos subcutâneos e pele
Incomum: rash
Investigações
Incomum: transaminase aumentada
Com placebo
Infecções
Comum: candidíase oral
Incomum: bronquite
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: cefalalgia
Distúrbios cardíacos
Incomum: Taquicardia
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum: dispnéia, tosse, estertor, expectoração aumentada
Incomum: redução de FEV1, rouquidão
Distúrbios gastrointestinais
Comum: náusea, hipersecreção salivar, vômitos
Incomum: diarréia
Distúrbios gerais e condições do estado de administração
Incomum: dor torácica
Investigações
Incomum: transaminase aumentada
Testes laboratoriais e audiométricos realizados para investigar possíveis sinais e sintomas de nefrotoxicidade e ototoxicidade, não indicaram nenhuma diferença clínica significativa entre tobramicina e placebo.
Tem-se conhecimento de que o uso terapêutico de tobramicina para inalação pode trazer algumas das reações adversas:
Infecções
Muito raro: infecção micótica, candidíase oral
Distúrbios no sistema sangüíneo e linfático
Muito raro: linfoadenopatia
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Raro: anorexia
Distúrbios do sistema nervoso
Raro: tontura, dor de cabeça
Muito raro: sonolência
Distúrbios do ouvido e labirinto
Raro: tinido, perda de audição
Muito raro: distúrbios e dores de ouvido
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Incomum: alteração de voz, dispnéia, piora da tosse, faringite
Raro: broncoespasmo, doenças do pulmão, aumento de escarro, hemoptise, redução das funções pulmonares, laringite, epistaxes, rinite, asma
Muito raro: hiperventilação, hipoxia, sinusite
Distúrbios gastrointestinais
Raro: náuseas, úlceras na boca, vômitos, alteração do paladar
Muito raro: diarréia
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
Raro: rash cutâneo
Distúrbios músculo-esqueléticos, ósseos e tecidos conjuntivos
Muito raro: dores nas costas
Distúrbios gerais e condições de administração
Raro: dor torácica, astenia, febre, dor.
Muito raro: dor abdominal, desconforto.
Os aminoglicosídeos parenterais têm sido associados à hipersensibilidade, ototoxicidade e nefrotoxicidade.

Bramitob® deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção renal, auditiva, vestibular ou neuromuscular conhecida ou suspeita, ou com severa hemoptise ativa.
Broncoespasmo
Pode ocorrer broncoespasmo seguido da inalação de medicamentos e este sintoma foi reportado com tobramicina para nebulização.
A primeira dose de Bramitob® deve ser realizada sob supervisão médica, utilizando uma pré-nebulização com broncodilatador se este fizer parte do regime de tratamento do paciente. FEV1 (volume expiratório forçado) deve ser medido antes e depois da nebulização. Se houver evidências de broncoespasmos induzidos pela terapia em pacientes que não estão recebendo broncodilatador, o tratamento deve ser repetido em uma outra ocasião com broncodilatador. Ataques de broncoespasmos na presença de broncodilatadores podem indicar uma reação alérgica. Caso haja suspeita de uma reação alérgica, Bramitob® deve ser descontinuado.
Broncoespasmos devem ser tratados por métodos clínicos apropriados.
Distúrbios Neuromusculares
Bramitob® deve ser utilizado com grande precaução em pacientes com distúrbios neuromusculares, tais como Parkinson ou outras condições caracterizadas por miastenia, incluindo miastenia grave. Os aminoglicosídeos podem piorar fraquezas musculares devido a um potencial efeito curare nas funções neuromusculares.
Neurotoxicidade
Embora a neurotoxicidade tenha sido associada com terapia parenteral de aminoglicosídeos, não houve nenhuma evidência de nefrotoxicidade durante os estudos clínicos com Bramitob®, devido à exposição sistêmica reduzida. O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção renal suspeita ou conhecida e as concentrações plasmáticas de tobramicina devem ser monitoradas. Pacientes com falhas renais severas não foram incluídos nos estudos clínicos.
Práticas clínicas atuais recomendam que a função renal basal seja avaliada. Além disso, a função renal deve ser periodicamente reavaliada, por monitoramento regular dos níveis de uréia e creatinina pelo menos a cada 6 ciclos completos de terapia com Bramitob® (180 dias de tratamento com tobramicina para nebulização). Se houver evidências de nefrotoxicidade, a terapia com tobramicina deve ser descontinuada até que a concentração sérica mínima do medicamento seja menor que 2mg/mL. A terapia com Bramitob® deve então ser resumida seguindo conselhos médicos. Pacientes recebendo concomitante terapia parenteral de aminoglicosídeos devem ser estritamente monitorados, devido ao risco de toxicidade cumulativa.
Ototoxicidade
Ototoxicidade, manifestadas como auditiva (hipoacusia) e toxicidade vestibular (vertigem, ataxia ou tontura) tem sido relatadas com o uso de aminoglicosídeos.
Durante estudos clínicos controlados com tobramicina, foram observados hipoacusia reversível e moderada (0,5% dos casos) e vertigem (0,5% dos casos).
Os médicos devem considerar a possibilidade de que os aminoglicosídeos podem causar toxicidade vestibular e coclear e devem avaliar as funções auditivas durante o período de tratamento com tobramicina. Em pacientes com predisposição aos riscos devido a terapias sistêmicas prolongadas prévias com aminoglicosídeos, é necessário realizar avaliações audiológicas antes de se iniciar a terapia com tobramicina. A ocorrência de tinidos deve ser tratada com cautela, uma vez que esta representa sintomas de ototoxicidade. Os pacientes devem informar quanto ao tinido e ruídos no ouvido durante a terapia com aminoglicosídeos, os médicos devem avaliar quando os testes audiológicos são necessários. Pacientes recebendo concomitante terapia parenteral com aminoglicosídeos devem ser clinicamente monitorados, levando em consideração o risco de toxicidade cumulativa.
Hemoptise
Inalação de soluções para inalação pode induzir tosses reflexivas. O uso de tobramicina inalada em pacientes com hemoptise ativa e severa deve ser feito apenas se os benefícios do tratamento forem maiores que os riscos de indução de hemorragias adicionais.
Resistência microbiana
Em estudos clínicos, alguns pacientes tratados com tobramicina para inalação apresentaram um aumento nas concentrações inibitórias mínimas de aminoglicosídeos para testes isolados de Pseudomonas aeruginosa. Existe um risco teórico de que pacientes sendo tratados com tobramicina para nebulização podem desenvolver resistência isolada a P. aeruginosa para tobramicina intravenosa.
Gravidez e lactação
Bramitob® não deve ser usado durante a gravidez e lactação a não ser que os benefícios para a mãe sejam maiores que os riscos ao feto ou bebê.
Gravidez
Não existem dados adequados relativos ao uso de tobramicina administrada por inalação em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicaram efeitos teratogênicos da tobramicina. No entanto, os aminoglicosídeos podem causar danos fetais (ex. surdez congênita) quando altas concentrações sistêmicas são alcançadas em mulheres grávidas. Se Bramitob® for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento com Bramitob®, a paciente deve ser informada sobre os potenciais riscos ao feto.
Lactação
A tobramicina sistêmica é excretada no leite materno. Não se sabe se a tobramicina para inalação irá resultar em altas concentrações plasmáticas suficientes para sua detecção no leite materno.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Com bases nas reações adversas conhecidas, presume-se que Bramitob® não produz nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, mesmo em casos muitos raros, pode ocorrer tontura e/ou vertigem. Isto deve ser considerado por pacientes que irão dirigir.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Nos estudos clínicos com tobramicina não há dados de pacientes com menos de 6 anos e nem de pacientes com infecções Burkholderia cepacia. A efetividade e segurança de tobramicina não foram testadas em pacientes com FEV1 prognosticada < 40% ou >80%.

A tobramicina em aerossol tem sido a terapia supressiva crônica mais extensivamente estudada. Em dois grandes estudos, multicêntricos, duplo-cegos, placebo-controlados, conduzidos por um período de 24 semanas, o tratamento com tobramicina em aerossol produziu melhora significativa na função pulmonar, diminuindo a densidade da Pa na saliva e diminuindo o número de dias que os pacientes ficaram hospitalizados. (1) Estes estudos utilizaram pacientes com doença pulmonar moderada a severa definida como FEV1 de 25-75% do previsto. Uma sequencia de 24 meses destes estudos demonstrou melhora sustentada no FEV1 comparado com o grupo que recebeu o placebo inicialmente. (2) Os estudos não demonstraram nenhum aumento na prevalência de outros organismos resistentes no grupo da tobramicina inalada.
O desenvolvimento clínico da solução para inalação de Bramitob® consiste de dois estudos clínicos:
- Estudo clínico duplo-cego, multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, de grupos paralelos de solução de tobramicina para nebulização (300 mg em flaconetes de 4 ml) no tratamento de 4 semanas (mais 4 semanas de retirada do medicamento) de pacientes com fibrose cística e cultura positiva de Pseudomonas aeruginosa. (Estudo CT01) (3)
- Estudo clínico duplo-cego, multinacional, multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, de grupos paralelos de solução de Bramitob® (solução nebulizadora de tobramicina) ou placebo em três tratamentos de ciclos de 4 semanas, administrado a outros tratamentos anti-pseudomonais, em pacientes com fibrose cística e cultura positiva de Pseudomonas aeruginosa. (Estudo CT02) (4)
Os resultados do estudo CT01 mostraram:
- melhora significante nos parâmetros da função pulmonar com Bramitob®;
- observação de uma diferença significativa em relação ao grupo tratado com Bramitob® nos resultados do consumo microbiológico ao final do tratamento de 4 semanas;
- a porcentagem da média de FEV1 de pacientes tratados com Bramitob® permaneceu acima do valor basal no período de descanso de 4 semanas, embora diminuísse significantemente.
Um objetivo secundário deste estudo foi medir a concentração de tobramicina na saliva em uma segunda leva de pacientes submetidos ao tratamento com Bramitob®. Isto foi feito em 21 pacientes, coletando-se uma amostra da saliva 10 minutos após a primeira administração de Bramitob® na visita 2 (início do tratamento), na visita 4 (fim da fase de tratamento) e na visita 5 (fim da fase de descanso). A concentração média de tobramicina na saliva foi de 695,6 +/- 817 mg/ml após a primeira administração e 716,9+/-799 mg/ml após a última dose, sem evidência de acúmulo do medicamento. As concentrações de tobramicina na saliva após a primeira e última dose aerossolizada foram mais altas do que o MIC90 testado em todos os pacientes, indicando assim que a tobramicina aerossolizada atinge concentrações locais adequadas.
Os resultados do estudo CT02 mostraram:
- melhora significante de parâmetros da função pulmonar com Bramitob® comparado ao placebo;
- diferença estatisticamente significante em favor do Bramitob® nos resultados microbiológicos;
- melhora estatisticamente significante no grupo de Bramitob® obtida também para os parâmetros de eficácia secundária: necessidade de antibióticos parenterais e anti-pseudomonais, porcentagem de pacientes hospitalizados devido à exacerbação pulmonar e perda de dias de escola/ trabalho devido à doença.
(1) Ramsey BW et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340: 23-30.
(2) Nickerson B et al. Safety and effectiveness of 2 years of treatment with intermittent inhaled tobramycin in CF patients. Pediatr Pulmonol 1999; Suppl 19: 243-244.
(3) Estudo CT01 (DM/RS/10000/001/01). Double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled, parallel groups clinical trial of Tobramycin solution for nebulization (300 mg bid in 4 mL unit dose vials) in the 4-week treatment (plus 4 weeks of run-out) of patients with cystic fibrosis and positive culture of Pseudomonas aeruginosa.
(4) Estudo CT02 (DM/PR/10000/002/01). Double-blind, multinational, multicenter, randomized, placebo-controlled, parallel groups clinical trial of intermittent CHF 1538 (Tobramycin solution for nebulization) or placebo in three 4-week cycles treatment, given in addition to other anti-peseudomonal treatments, in patients with cystic fibrosis and positive culture of Pseudomonas aeruginosa.

Em estudos clínicos, pacientes utilizando tobramicina para nebulização concomitantemente com mucolíticos, agonistas B, corticoesteróides para inalação e outros antibióticos anti-pseudomonais orais e parenterais, apresentaram efeitos adversos similares aos apresentados pelo grupo controle, não tratados com tobramicina.
O uso concomitante ou sequencial de Bramitob® com outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos ou ototóxicos devem ser evitados. Alguns diuréticos podem aumentar a toxicidade do aminoglicosídeo por alteração das concentrações do antibiótico no plasma e tecidos. Tobramicina para inalação não deve ser administrada com ácido etacrínico, furosemida, uréia ou manitol.
Outros medicamentos que tem demonstrado aumentar a toxicidade potencial de aminoglicosídeos administrados parenteralmente incluem:
• Anfotericina B, Cefalotina, Ciclosporina, Tacrolimos, Polimixinas (risco de nefrotoxicidade aumentada);
• Compostos de platina (risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade aumentados);
• Anticolinesterases, toxinas botulínicas (efeitos neuromusculares).

Armazenar sob refrigeração (entre 2 e 8°C), no flaconete original.
A solução de Bramitob®, no flaconete de dose única, é normalmente levemente amarelada a amarela; algumas variações na cor podem ser encontradas, a qual não indica perda da atividade se o produto for armazenado corretamente.
"Atenção este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico".

A administração por inalação resulta em baixa biodisponibilidade sistêmica de tobramicina. Sintomas de superdose com aerossol podem incluir severa rouquidão.
Em casos de ingestão acidental de Bramitob®, a toxicidade é improvável, uma vez que Bramitob® é pouco absorvida pelo trato gastrointestinal intacto.
No caso de inadvertida administração intravenosa de Bramitob®, podem ocorrer sinais e sintomas de superdose de tobramicina parenteral, como tontura, tinido, vertigem, perda de audição, dificuldade respiratória e/ou bloqueio neuromuscular e danos renais.
Toxicidade aguda deve ser tratada com suspensão imediata do uso de Bramitob®, e testes da função renal basal devem ser realizados. As concentrações séricas de Bramitob® podem ser úteis para monitorar superdose. Em caso de qualquer superdose, deve-se considerar a possibilidade de interações medicamentosas com alterações na eliminação de tobramicina ou outros medicamentos.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. MS n° 1.0058.0112.