CELEBRA

Princípio ativo: Celecoxibe,
Ação Terapêutica: Anti-inflamatórios não esteroides (AINE)

Cada cápsula de Celebra® 100 mg ou 200 mg contém 100 mg ou 200 mg de celecoxibe, respectivamente. Excipientes: lactose monoidratada, povidona, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio.

Celebra® cápsulas de 100 mg em embalagens contendo 20 cápsulas.
Celebra® cápsulas de 200 mg em embalagens contendo 4, 10, 15 ou 30 cápsulas.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO

Celebra® (celecoxibe) cápsulas está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatoide; alívio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante; alívio da dor aguda (principalmente no pós-operatório de cirurgia ortopédica ou dental e em afecções músculo-esqueléticas), alívio dos sintomas de dismenorreia primária e de lombalgia. (vide item 3. Características Farmacológicas - Informações Técnicas - Estudos Clínicos e item 5. Advertências e Precauções).

Celebra® nas doses de até 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos.
Uma vez que os riscos cardiovasculares de Celebra® podem aumentar com a dose e a duração do tratamento, deve ser usada a menor dose diária eficaz durante o menor período possível.
Uso para o tratamento de dor aguda:
Analgesia aguda (pós operatório e doenças músculo-esqueléticas, tais como, lombalgia, entorses, por exemplo): a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, após 12 horas se necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subsequentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi utilizada por até 15 dias.
Tratamento da dismenorreia primária: a dose recomendada é de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg, após 12 horas se necessário, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subsequentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessário, o que geralmente são 3 dias.

Uso para o tratamento de dor crônica: todo anti-inflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível, inclusive no manejo de doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do médico.
Osteoartrite: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral.
Artrite reumatoide:100 ou 200 mg duas vezes ao dia por via oral. Espondilite anquilosante: 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefícios com uma dose diária total de 400 mg.
Deficiência de metabolizadores CYP2C9: Celebra® deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseado na história prévia/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide item 6. Interações Medicamentosas e item 3. Características Farmacológicas -Propriedades Farmacocinéticas - Metabolismo).
Lombalgia: a dose recomendada de Celebra® é de 200 mg ou 400 mg diários, administrados como dose única de 200 mg, ou duas vezes ao dia em doses de 100 mg ou 200 mg. Alguns pacientes podem se beneficiar de dose diária total de 400 mg.
Uso em Idosos
Não há necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada.
Insuficiência Hepática
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child Pugh). Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada em pacientes com artrite ou dor com insuficiência hepática moderada (classe B de Child Pugh).
Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child Pugh) não foram estudados. O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência grave não é recomendado (vide item 5. Advertências e Precauções - Efeitos Hepáticos).
Insuficiência Renal
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não existe experiência clínica em pacientes com comprometimento renal grave (vide item 5 Advertências e Precauções - Efeitos Renais).
Coadministração com fluconazol
Celebra® deve ser administrado na menor dose recomendada a pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da CYP2C9. Deve-se ter cautela ao administrar outros inibidores da CYP2C9 com Celebra® (vide item 6. Interações Medicamentosas).
Uso em Pacientes Pediátricos
Celebra® não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Celebra® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula. Celebra® é contraindicado, também, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas.
Celebra® não deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma, urticária ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico (Aspirina) ou outros anti-inflamatórios nãoesteroides (AINEs), incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase 2 (COX-2). Reações graves, raramente fatais, tipo anafiláticas a AINEs foram descritas em tais pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções).
Não deve ser administrado a pacientes com doenças hepáticas (albumina sérica abaixo de 25 g/L) e com insuficiência renal grave (clearancede creatinina abaixo de 30 mL/min).
Celebra® é contraindicado no tratamento da dor peri-operatória em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (vide item 5. Advertências e Precauções).

Estudos Clínicos
1) As seguintes reações adversas foram relatadas em incidência maior que 0,01% e maior que aquelas relatadas para o placebo, durante 12 estudos clínicos controlados por ativo e/ou placebo com duração de até 12 semanas nas doses diárias de 100 mg até 800 mg. As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e são classificadas por frequência. As frequências são definidas como: comuns (?1% e < 10%), incomuns (?0,1% e < 1%), raras (?0,01% e < 0,1%).
Infecções e infestações
Comum: bronquite, faringite, rinite, sinusite, infecções do trato respiratório superior, infecção do trato urinário
Sistema linfático e sanguíneo
Incomum: anemia, trombocitopenia
Sistema imune
Comum: piora da alergia
Psiquiátrico
Comum: insônia
Incomum: ansiedade
Raro: confusão
Sistema nervoso
Comum: vertigem, hipertonia
Incomum: sonolência
Visão
Incomum: visão turva
Ouvido e labirinto
Incomum: zumbido
Cardíaco
Incomum: arritmia, palpitação, taquicardia
Raro: insuficiência cardíaca congestiva
Vascular
Incomum: piora da hipertensão, rubor, hipertensão
Respiratório, torácico e mediastinal
Comum: tosse
Gastrintestinal
Comum: dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência, problemas dentários
Incomum: vômito
Raro: úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera esofágica, perfuração intestinal, pancreatite
Hepato-biliar
Raro: elevação das enzimas hepáticas
Pele e tecido subcutâneo
Comum: prurido, rash
Incomum: alopecia, equimose, urticária
Raro: angioedema, erupção bolhosa
Geral
Comum: sintomas gripais, edema periférico
Lesão, envenenamento e condições de procedimento
Comum: lesão acidental
2) As reações adversas adicionais* a seguir foram relatadas com frequência maior que do placebo nos estudos a longo prazo de prevenção de pólipos com duração de até 3 anos nas doses diárias de 400 mg até 800 mg (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas - Segurança cardiovascular - Estudos a longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos). As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e classificadas pela frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (?10%) comuns (?1% e < 10%), incomuns (?0,1% e < 1%).
Infecções e infestações
Comum: otite, infecção fúngica**
Incomum: infecção por Helicobacter, herpes zoster, erisipela, infecção em feridas, infecção gengival, labirintite, infecção bacteriana
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas
Incomum: lipoma
Psiquiátrico
Incomum: distúrbios do sono
Sistema nervoso
Incomum: infarto cerebral
Visão
Incomum: moscas volantes, hemorragia subconjuntival
Ouvido e labirinto
Incomum: hipoacusia
Cardíaco
Comum: angina pectoris, infarto do miocárdio
Incomum: angina instável, insuficiência da valva aórtica, aterosclerose da artéria coronária, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular
Vascular
Muito comum: hipertensão*
Incomum: trombose venosa profunda, hematoma
Respiratório,torácico e mediastinal
Comum: dispneia
Incomum: disfonia
Gastrintestinal
Muito comum: diarreia*
Comum: náusea, refluxo gastroesofágico, divertículo, vômito*, disfagia, síndrome do intestino irritável
Incomum: hemorragia da hemorroida, aumento do peristaltismo, ulceração oral, estomatite
Hepatobiliar
Raro: elevação das enzimas hepáticas
Pele e tecido subcutâneo
Incomum: dermatite alérgica
Musculoesquelético e tecido conjuntivo
Comum: espasmos musculares
Incomum: gânglios
Renal e urinário
Comum: nefrolitíase
Incomum: noctúria
Sistema reprodutivo e mama
Comum: hiperplasia prostática benigna, prostatite
Incomum: hemorragia vaginal, sensibilidade na mama, dismenorreia, cisto ovariano, sintomas da menopausa
Geral
Incomum: edema
Alterações laboratoriais
Comum: elevação da creatinina sérica, elevação do antígeno prostático específico, aumento de peso
Incomum: elevação do potássio e sódio sérico, redução da testosterona sérica, redução do hematócrito, elevação de hemoglobina
Lesão,envenenamento e complicações do procedimento
Incomum: fratura do pé, fratura de membro inferior, epicondilite, ruptura do tendão e fraturas
* Hipertensão, vômito e diarreia estão incluídos no item 2 acima porque eles foram relatados mais frequentemente nestes estudos, com 3 anos de duração, comparados às reações citadas no item 1, que incluiu reações adversas de estudos de 12 semanas de duração.
** Infecções fúngicas foram principalmente infecções não sistêmicas.
Experiência pós-comercialização
Reações adversas relatadas pós-comercialização incluem as seguintes:
Sistema imune:anafilaxia.
Psiquiátrico:alucinação.
Sistema nervoso:ageusia, anosmia, meningite asséptica.
Visão:conjutivite
Vascular:vasculite, hemorragia cerebral
Gastrintestinal:hemorragia gastrintestinal.
Hepato-biliar: hepatite, insuficiência hepática, hepatite fulminante, necrose hepática (vide item 5. Advertências e Precauções - Efeitos Hepáticos).
Renal e urinário:insuficiência renal aguda (vide item 5. Advertências e Precauções - Efeitos Renais), nefrite intersticial, hiponatremia.
Pele e tecidos subcutâneos:reação de fotossensibilidade, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupções medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS, ou síndrome de hipersensibilidade).
Sistema reprodutivo e mama: distúrbios menstruais.
Respiratório, torácico e mediastinal:embolia pulmonar.
Geral:angina.
Outras reações adversas
Também foram relatadas outras reações adversas, tais como: náusea, constipação, epistaxe e broncoespasmo.
Nos estudos clínicos com controle por ativo ou por placebo, a taxa de interrupção devido aos eventos adversos foi de 7,1% para pacientes que receberam celecoxibe e 6,1% para os que receberam placebo. As razões mais comuns para interrupção devido a eventos adversos nos grupos de tratamento que receberam celecoxibe foram dispepsia e dor abdominal (citadas como razões para interrupção em 0,8% e 0,7% dos pacientes com celecoxibe, respectivamente). Estes índices não foram muito diferentes daqueles entre os pacientes recebendo placebo (0,6% interromperam por causa de dispepsia e 0,6% foram afastados por dor abdominal).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Eventos cardiovasculares trombóticos: Celebra® pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombóticos graves, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico, que pode ser fatal. Todos os anti-inflamatórios não esteroides podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a dose, duração do tratamento e fator de risco cardiovascular basal. Pacientes com doença cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior. Para minimizar o risco potencial para um evento adverso cardiovascular em pacientes tratados com Celebra®, deve-se usar a menor dose eficaz pelo menor período possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, mesmo na ausência de sintomas cardiovasculares prévios. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e/ou sintomas de toxicidade cardiovascular grave e as medidas a serem tomadas se estes ocorrerem (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
Foi observada incidência aumentada de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico em dois grandes estudos clínicos controlados com um anti-inflamatório não esteroide, seletivo para COX-2 diferente de Celebra®, para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio (vide item 4. Contraindicações).
O celecoxibe não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia de doença cardiovascular tromboembólica devido à falta de efeitos sobre a função plaquetária. Uma vez que o celecoxibe não inibe a agregação plaquetária, a terapia antiplaquetária (por ex., ácido acetilsalicílico) não deve ser descontinuada.
Efeitos gastrintestinais: perfurações, úlceras ou hemorragias gastrintestinais altas ocorreram em pacientes tratados com Celebra®. Pacientes com maior risco para o desenvolvimento dessas complicações gastrintestinais com AINEs são os idosos, pacientes com doença cardiovascular, pacientes em uso concomitante de ácido acetilsalicílico ou pacientes com história de doença gastrintestinal prévia ou doença ativa, tais como úlceras, hemorragia gastrintestinal ou condições inflamatórias. A maior parte dos relatos espontâneos de eventos gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes debilitados.
Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais comumente associadas ao uso de anti-inflamatórios, este risco não é completamente eliminado pelo uso de celecoxibe.
Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período de tempo possível.
Uso com outros AINEs:o uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido acetilsalicílico, deve ser evitado.
Uso com varfarina ou agentes similares:em pacientes em terapia concomitante com varfarina ou agentes similares, eventos hemorrágicos sérios, alguns deles fatais, foram relatados. Uma vez que aumento do tempo de protrombina (RNI) foi relatado, a atividade anticoagulante deve ser monitorada após o início do tratamento com Celebra® ou após mudança de dose.
Hipertensão: assim como ocorre com todos os AINEs, Celebra® pode levar ao início de uma nova hipertensão ou piora da hipertensão pré-existente, das quais podem contribuir para um aumento na incidência de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo Celebra®, devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão. A pressão sanguínea deve ser cuidadosamente monitorada no início e durante a terapia com Celebra®.
Retenção hídrica e edema:assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas, observou-se retenção hídrica e edema em pacientes recebendo Celebra®. Portanto, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão pré-existentes devem ser cuidadosamente monitorados. O Celebra® deve ser usado com cautela em pacientes com função cardíaca comprometida, edema pré-existente, ou outras condições que predisponham ou piorem a retenção hídrica, incluindo aqueles que fazem uso de diuréticos, ou sob risco de hipovolemia.
Efeitos renais:AINEs, incluindo Celebra®, podem causar toxicidade renal. Estudos clínicos com Celebra® mostraram efeitos renais similares àqueles observados com um AINEs comparativo. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal são aqueles com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, disfunção hepática e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra®. Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento em pacientes com desidratação. É aconselhável reidratar o paciente antes de iniciar o tratamento com Celebra®. Também se recomenda cuidado em pacientes com doença renal pré-existente.
Doença renal avançada: a função renal deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes com doença renal avançada em uso de Celebra® (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Efeitos hepáticos:pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foram estudados. O uso de Celebra® em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado. Celebra® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh), sendo iniciado com a menor dose recomendada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Raros casos de reações hepáticas severas, incluindo hepatite fulminante (algumas com consequência fatal), necrose do fígado, falência hepática (algumas com consequências fatais ou que requerem transplante de fígado), foram relatados com celecoxibe.
Um paciente com sinais e/ou sintomas de disfunção hepática, ou que tenha apresentado teste de função hepática anormal, deve ser monitorado cuidadosamente em relação à evidência de desenvolvimento de alteração hepática mais grave enquanto estiver em tratamento com Celebra®. Deve-se interromper o uso de Celebra® caso apareçam sinais e sintomas clínicos compatíveis com doença hepática, ou suas manifestações sistêmicas, (por ex., eosinofilia, erupção cutânea, etc).
Reações anafilactoides:assim como ocorre com AINEs em geral, reações anafilactoides ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe (vide item 4. Contraindicações). Desde o início de sua comercialização, houve raros relatos de reações anafiláticas e angioedema em pacientes recebendo celecoxibe.
Geral:por reduzir a inflamação, Celebra® pode reduzir a utilidade de sinais diagnósticos, como febre, na detecção de infecções.
Reações graves na pele:reações graves na pele, algumas delas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação ao uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco maior para estes eventos logo no início da terapia: o início do evento ocorre na maioria dos casos dentro do primeiro mês de tratamento. Celebra® deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rashcutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Outras: pode ocorrer anemia em pacientes recebendo Celebra®. Em estudos clínicos controlados, a incidência de anemia foi de 0,6% com Celebra® e 0,4% com o placebo. Pacientes em tratamento por longo prazo com Celebra® devem ter sua hemoglobina ou hematócrito verificados se apresentarem sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Celebra® em geral não afeta o número das plaquetas, tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e não parece inibir a agregação plaquetária nas doses indicadas. Pacientes com asma podem apresentar broncoespasmo induzido por ácido acetilsalicílico (AAS). Como podem ocorrer ulcerações e sangramento grave do trato GI sem sintomas de alerta, deve-se monitorar o aparecimento de sinais ou sintomas de sangramento GI. Nos estudos clínicos controlados, houve incidência aumentada de hipercloremia em pacientes recebendo celecoxibe em comparação com pacientes usando placebo. Outras alterações laboratoriais que ocorreram mais frequentemente nos pacientes recebendo celecoxibe incluíram hipofosfatemia e elevação da ureia. Estas alterações laboratoriais também foram observadas em pacientes que receberam AINEs como comparadores nestes estudos. O significado clínico destas alterações não está claro.
Uso em Crianças
Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos abaixo de 18 anos de idade.
Uso durante a Gravidez
Não existem estudos em gestantes humanas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-clínica). A relevância destes dados para humanos não é conhecida.
Assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese de prostaglandinas, Celebra® pode causar inércia uterina e fechamento prematuro do ducto arterioso e deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez.
Celebra® deve ser usado durante a gravidez apenas se, a critério médico, o potencial benefício justificar o risco potencial para o feto.
Celebra® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso durante a Lactação
Estudos em ratas demonstraram que o celecoxibe é excretado no leite em concentrações semelhantes às do plasma. A administração de Celebra® a lactantes apresentou baixa excreção de celecoxibe no leite materno. Devido à possibilidade de reações adversas em lactentes pelo Celebra®, o médico devetomar uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importância desse para a mãe.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito de Celebra® na habilidade de dirigir ou de operar máquinas não foi estudado, mas, considerando suas propriedades farmacodinâmicas e perfil de segurança como um todo, é improvável que haja efeitos sobre essas habilidades.

Estudos Clínicos
Osteoartrite (OA)
O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24-48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose única diária.
Artrite Reumatoide (AR)
O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatoide em aproximadamente 2.100 pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 24 semanas de duração.
O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta ACR20, um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatoide. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.
Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100-200 mg duas vezes ao dia.
Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorreia Primária
Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirurgia oral, dor pós-cirurgia ortopédica, e dismenorreia primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar) de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60 minutos.
Espondilite Anquilosante (EA)
O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com 6 e 12 semanas de duração. O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as três medidas de eficácia coprimárias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Analógica Visual), atividade da doença global (Escala Analógica Visual) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos critérios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos três de quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath, e inflamação. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.
Estudos em Dismenorreia
Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do celecoxibe em dismenorreia, ambos randômicos, duplo-cegos, com 3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n=251) e placebo (n=256). Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da medicação definida randomicamente (celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias.
Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas após a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento - quando necessário - e o uso de medicação analgésica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo (p < 0,001). A avaliação do paciente em relação à eficácia do tratamento também foi superior (p < 0,01) nos braços em que as medicações ativas foram usadas.
Lombalgia
O celecoxibe foi utilizado para tratar pacientes que apresentavam lombalgia não-neuropática preexistente de duração ?12 semanas. Na tabela a seguir, os resultados de eficácia de 5 estudos clínicos são apresentados utilizando a Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente (escala analógica visual de 100 mm), a partir da linha de base ao fim do tratamento:

Informações Adicionais de Estudos Clínicos
Estudos Endoscópicos
As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram admitidos em cinco estudos randomizados e controlados de 12-24 semanas de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, dois dos quais também incluíram controles com placebo. Não houve relação consistente entre a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado.
A Tabela 2 resume a incidência de úlceras endoscópicas em dois estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras.

A Tabela 3 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de úlceras. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o risco de úlcera em função do tempo.

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatoide, no qual um exame endoscópico foi realizado no 6° mês. A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus15% para pacientes recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia (p < 0,001).
Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico (? 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico.
A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior foi observado, embora infrequentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos (vide item 5. Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)).
Meta-Análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite e Artrite Reumatoide
Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em osteoartrite e artrite reumatoide, envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite (n=25.903), artrite reumatoide (n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe e pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência clínica de úlcera e sangramento da úlcera com celecoxibe na dose diária total de 200 - 400 mg foi de 0,2% comparado com a incidência de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22-0,56).
Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite (CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido acetilsalicílico (AAS - Aspirina)
Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatoide, os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e artrite reumatoide, respectivamente, e a dose aprovada para polipose adenomatosa familiar), ibuprofeno 800 mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses.
As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O endpointprimário deste estudo foi a incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose concomitante (?325 mg/dia) como profilático cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882; diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência de úlceras complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas. Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras complicadas em comparação com os que não receberam AAS (vide item 5. Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)). Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 4.

Função Plaquetária
Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo. Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.
Estudo de celecoxibe versus omeprazol e diclofenaco em Pacientes sob Risco de Osteoartrite e Artrite Reumatóide (CONDOR)
Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade ?60 anos ou com histórico de úlcera gastroduodenal (excluindo usuários de ácido acetilsalicílico em baixa dose), a porcentagem de pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente significativos (endpointprimário composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia + omeprazol 20 mg uma vez ao dia. Este resultado é baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (?2g/dL) e/ou hematócrito (?10%) de origem gastrintestinal definida ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse endpointcomposto foram os seguintes:

Para os seguintes componentes do endpointcomposto gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso; hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o endpointcomposto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo randomizado de tratamento o paciente fazia parte.
* Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho, p < 0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para este endpoint.
Segurança Cardiovascular - Estudos a Longo Prazo Envolvendo Pacientes com Pólipos Adenomatosos Esporádicos
Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento relacionada à dose no endpointcomposto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo endpoint.
No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o endpointcomposto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1-7,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos de estudo em 20/671 indivíduos, 3,0% e 17/685 indivíduos, 2,5%, respectivamente, comparado a 6/679 indivíduos, 0,9% para placebo). Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versusplacebo foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio.
No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo endpointcomposto foi de 1,2 (95% IC 0,6-2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos foram 21/933 indivíduos, 2,3% comparado a 12/628 indivíduos, 1,9% para placebo).
Segurança Cardiovascular - Meta-Análise de Estudos com Uso Crônico
Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer duração. Entretanto, foi conduzida uma meta-análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 - 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo).
Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o endpointcomposto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs não seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; 95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (?325 mg). Houve uma incidência maior de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93-3,35). Entretanto, houve uma tendência de acidente vascular encefálico não fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência de morte cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs não seletivos combinados.
Nesta análise, a taxa de eventos considerados do endpointcomposto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal foi de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido acetilsalicílico (?325 mg). Houve uma tendência maior de incidência de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21-11,90) e de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de acidente vascular encefálico não fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC 0,193,31) para celecoxibe comparada ao placebo.
Segurança Cardiovascular
Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no estudo CLASS. As taxas cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, angina instável, ataque isquêmico transitório e acidente cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocárdio em pacientes não usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar.

Gerais
O metabolismo do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo citocromo P450 (CYP)2C9 no fígado. Pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9, baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9, devem utilizar Celebra® com cautela, uma vez que podem apresentar níveis plasmáticos altos anormais devido à redução do clearancemetabólico. Considerar o início do tratamento com metade da menor dose recomendada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar e item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas - Metabolismo).
Estudos in vitroindicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação medicamentosa in vivocom fármacos metabolizados pelo CYP2D6.
Interações Específicas
- varfarina ou agentes similares: vide item 5. Advertências e Precauções - Uso com varfarina ou agentes similares.
- fluconazol e cetoconazol: a administração concomitante de fluconazol, 200 mg/dia, resultou em um aumento de duas vezes a concentração plasmática de celecoxibe. Este aumento é devido à inibição do metabolismo do celecoxibe via CYPP450 2C9 proporcionada pelo fluconazol. Celebra® deve ser introduzido na menor dose recomendada em pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). O cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não mostrou inibição clinicamente relevante no metabolismo de Celebra®.
- inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II: a inibição das prostaglandinas pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou antagonistas da angiotensina II. Esta interação deve ser considerada em pacientes que recebem Celebra® juntamente com inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II. No entanto, um estudo clínico com lisinopril mostrou que não há interação farmacodinâmica significativa com repercussão sobre a pressão sanguínea.
Em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com função renal comprometida, a coadministração de AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, com inibidores da ECA, pode resultar na deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Estes efeitos são geralmente reversíveis.
- diuréticos:estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazídicos em alguns pacientes através da inibição da síntese de prostaglandinas renais.
- contraceptivos orais:em um estudo de interação, Celebra® não demonstrou efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de um protótipo de um contraceptivo oral combinado (1 mg noretindrona/ 0,035 mg etinilestradiol).
-lítio: em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram aproximadamente 17% em indivíduos recebendo lítio associado ao Celebra®. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando Celebra® for introduzido ou retirado.
- ácido acetilsalicílico (AAS): Celebra® não interfere no efeito antiplaquetário com baixas doses de AAS (vide item 5. Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais). Por causa da ausência de efeitos sobre as plaquetas, Celebra® não é um substituto para o AAS na profilaxia da doença cardiovascular.
- outros: não foram observadas interações clinicamente importantes no uso de Celebra® e antiácidos (alumínio e magnésio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitoína ou tolbutamida.

Celebra® 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas: Celebra® 100 mg apresenta-se como uma cápsula branca com duas faixas na cor azul. Celebra® 200 mg apresenta-se como uma cápsula branca com duas faixas na cor amarela.

Sintomas decorrentes de superdosagens agudas de AINEs geralmente se limitam a letargia, sonolência, náusea, vômito e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com cuidados de suporte. Pode ocorrer sangramento gastrintestinal, hipertensão, insuficiência renal aguda. Depressão respiratória e coma podem ocorrer raramente. Reações anafilactoides foram descritas com ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdosagem.
A experiência clínica referente à superdosagem é limitada. Doses únicas de até 1200 mg e múltiplas doses de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas em indivíduos saudáveis sem efeito adverso clinicamente significante. Nos casos de suspeita de superdose, suporte médico apropriado deve ser providenciado. Diálise provavelmente não é um método eficiente de remoção da droga por causa da alta ligação desta às proteínas plasmáticas.
Êmese e/ou carvão ativado 60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianças e/ou catárticos osmóticos podem estar indicados em pacientes examinados no prazo de 4 horas da ingestão com sintomas ou depois de grande superdosagem. Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão podem não ter utilidade por causa da alta ligação proteica.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0216.0135
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (12/01/2012)