CIPRAMIL

Princípio ativo: Citalopram,
Ação Terapêutica: Antidepressivos

CIPRAMIL® comprimidos revestidos contêm 24,98mg de bromidrato de citalopram, equivalente a 20mg de citalopram base, a substância ativa desse medicamento. Contém também os excipientes: amido, lactose, celulose microcristalina, copolividona, glicerol a 85%, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose e macrogol 400, dióxido de titânio.

Cartuchos de cartolina contendo 01 ou 02 cartelas com 14 comprimidos cada.

CIPRAMIL® é indicado para tratar a depressão e para a prevenção de recaída ou de recorrência, no tratamento do transtorno do pânico e do transtorno obsessivo compulsivo (TOC).

Geralmente, a resposta terapêutica só pode ser avaliada depois de 2 a 3 semanas de tratamento, quando um possível aumento da dose (em elevações de 10mg) pode ser realizado em intervalos de 2 a 3 semanas. Tratamento da depressão:Administrar o CIPRAMIL® na forma de uma dose oral única de 20mg por dia. Dependendo da resposta individual do paciente e da gravidade da depressão, aumentar a dose até um máximo de 60mg por dia. Tratamento do transtorno do pânico:Uma dose oral única de 10mg é recomendada na primeira semana, antes de se aumentar a dose para 20mg por dia. Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 60mg por dia. Tratamento do transtorno obsessivo compulsivo:É recomendada a dose inicial de 20mg. Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 60mg por dia. Pacientes idosos ( >65 anos de idade):Tratamento da depressão: Administrar o CIPRAMIL® na forma de uma dose oral única de 20mg por dia. Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 40mg por dia. Tratamento do transtorno do pânico: Uma dose oral única de 10mg é recomendada na primeira semana, antes de se aumentar a dose para 20mg por dia. Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 40mg por dia. Crianças e adolescentes ( >18 anos de idade):Não usar o CIPRAMIL® para tratar crianças ou adolescentes menores de 18 anos, ao menos que a necessidade clínica seja clara e o paciente seja cuidadosamente monitorado pelo médico quanto ao aparecimento de sintomas suicidas. Em estudos clínicos realizados com crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, comparados com o placebo, foi observado aumento da hostilidade e do comportamento suicida (tentativas de suicídio e pensamentos suicidas). Função renal reduzida:Não é necessário o ajuste da posologia em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não está disponível nenhuma informação sobre o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearancede creatinina < 30 ml/min). Função hepática reduzida:Pacientes com função hepática reduzida não devem receber doses superiores a 30mg/dia. Metabolizadores pobres CYP2C19:Para pacientes que são metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, recomenda-se uma dose inicial de 10mg durante as duas primeiras semanas de tratamento. A dose poderá ser aumentada até 20mg/dia, dependendo da resposta individual. Duração do tratamento: Uma melhora significativa do humor deprimido pode ser notada já na primeira semana de tratamento e uma resposta antidepressiva total em 2 a 4 semanas. O tratamento com antidepressivos é sintomático e deve portanto ser continuado por um período de tempo apropriado, geralmente 6 meses ou mais após a melhora clínica, para a prevenção de possíveis recidivas. No caso de pacientes com transtorno depressivo recorrente (unipolar), pode ser necessária a continuação da terapia durante alguns anos para a prevenção da ocorrência de novos episódios. A melhora máxima com o CIPRAMIL® no tratamento do transtorno do pânico é geralmente alcançada depois de cerca de 3 meses, e é mantida durante o tratamento continuado. O início do efeito no tratamento do transtorno obsessivo compulsivo (TOC) é de 2 a 4 semanas, e há melhora adicional com a continuação do tratamento. Descontinuação: Ao interromper o tratamento com o CIPRAMIL®, reduzir gradualmente a dose durante um período de uma ou duas semanas, para evitar possíveis sintomas de descontinuação (ver Advertências). Esquecimento da dose: A meia-vida do CIPRAMIL® é de aproximadamente 30 horas, fato que, associado a obtenção da concentração de estado de equilíbrio após o período de 5 meias-vidas, permite que o esquecimento da ingestão da dose diária possa ser contornado com a simples supressão daquela dose. Retomar no dia seguinte ao esquecimento da dose, a prescrição usual. Não dobrar a dose.

ESTE MEDICAMENTO É CONTRA-INDICADO EM CRIANÇAS.O CIPRAMIL é contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao citalopram ou a qualquer um de seus componentes (veja Forma Farmacêutica/Apresentação). O tratamento concomitante com IMAO (inibidores da monoaminoxidase) e pimozida é contra-indicado (ver Interações Medicamentosas).

As reações adversas são mais freqüentes durante a primeira ou segunda semana de tratamento e, geralmente, diminuem de intensidade e freqüência com a continuação do tratamento. As reações adversas sabidamente relacionadas aos ISRS e que foram reportadas para o citalopram tanto nos estudos clínicos placebo-controlados quanto nos como relatos de eventos espontâneos após a comercialização do medicamento, estão listadas a seguir, por classes de sistemas orgânicos e freqüência. As freqüências foram retiradas dos estudos clínicos; não são corrigidas pelo placebo. As freqüências foram definidas como: muito comum (?1/10), comum (?1/100 e ?1/10), incomum (?1/1000 e ?1/100), raro (?1/10000 e < 1/1000), muito raro (?1/10000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

As seguintes reações adversas a medicamentos também foram reportadas para a classe terapêutica dos ISRS: inquietude psicomotora/acatisia (Vide Advertências) e anorexia. Casos de prolongamento do intervalo QT foram reportados no período após a comercialização do produto, predominantemente em pacientes com doença cardíaca pré-existente. Não foram estabelecidas relações causais. Sintomas de descontinuação foram observados quando da interrupção do tratamento. É comum que a descontinuação dos ISRS/IRSN (particularmente quando abrupta) cause sintomas de descontinuação. Tonturas, alterações da senso-percepção (inclui parestesias e sensação de choques elétricos), alterações do sono (inclui insônia e sonhos vívidos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vômitos, tremores, confusão, sudorese profusa, cefaléia, diarréia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e alterações visuais são as reações mais comumente reportadas. Geralmente, esses eventos são de intensidade leve a moderada e auto-limitados, porém em alguns pacientes podem ser graves e/ou prolongados. Quando o tratamento com o citalopram não for mais necessário, recomenda-se fazer uma descontinuação gradual, com diminuição progressiva da dose (Vide Posologia).

Interações farmacodinâmicas: Não administrar o citalopram em combinação com IMAOs. Foram registrados casos de reações graves em pacientes em uso de um ISRS combinado a um inibidor da monoaminoxidase (IMAO), como a tranilcipromina, ou a um IMAO reversível (RIMA), como a moclobemida, e em pacientes que descontinuaram recentemente o tratamento com ISRSs e iniciaram o tratamento com IMAO. Em alguns casos os pacientes desenvolveram a síndrome serotoninérgica. (ver Reações Adversas). Iniciar o uso do citalopram 14 dias após a suspensão do tratamento com um IMAO irreversível e pelo menos um dia após a suspensão do tratamento com uma IMAO reversível (RIMA). Iniciar o tratamento com um IMAO ou RIMA no mínimo 7 dias após a suspensão do tratamento com citalopram. A administração concomitante com outras drogas de ação serotoninérgica (por ex. tramadol, sumatriptano) pode levar ao aparecimento da síndrome serotoninérgica. Houve relatos de aumento de reações quando foram administrados ISRS concomitantemente com lítio ou triptofano; como tal, o uso concomitante de ISRSs com essas drogas deve ser feito com orientação do médico. O uso concomitante de ISRS e produtos fitoterápicos que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) pode resultar num aumento da incidência de reações adversas (ver Advertências). Acredita-se que os ISRS possam estar associados em alguns casos a uma tendência hemorrágica secundária à inibição da recaptação de serotonina nos trombócitos. Foram notificadas hemorragias cutâneas anormais, tais como equimoses ou púrpura, com o uso de ISRS. Pacientes em tratamento com ISRS, particularmente nos casos de uso concomitante com drogas conhecidas por afetar a função plaquetária (por ex. antipsicóticos atípicos e fenotiazidas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico e drogas anti-inflamatórias não esteróides (AINE), e pacientes com tendências hemorrágicas conhecidas, podem apresentar alterações de coagulação (ver Advertências). Pimozida:A co-administração de uma dose única de 2mg da pimozida em pacientes tratados com o citalopram racêmico na dose de 40mg/dia por 11 dias causou um aumento da AUC e da Cmax da pimozida, apesar destes aumentos não terem sido consistentes durante todo o período do estudo. A co-administração da pimozida ao citalopram resultou em um aumento médio de 10 mseg do intervalo Qtc. Como esta interação foi notada com a co-adminstração de uma dose baixa de pimozida, recomendamos a contra-indicação do uso associado da pimozida ao citalopram. Selegilina (inibidor seletivo da MAO B):É recomendada precaução no uso associado à selegilina. Porém, um estudo de interação farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram (20mg/dia) e selegilina (10mg/dia) (um inibidor seletivo da MAO B) não demonstrou interações clinicamente relevantes. Os pacientes toleraram bem a combinação selegilina-citalopram. Interações farmacocinéticas: Efeito de medicamentos na farmacocinética do citalopram. O metabolismo do citalopram é mediado principalmente pela enzima CYP2C19. A enzima CYP3A4 e a CYP2D6 também contribuem, embora em menor escala. A metabolização do principal metabólito do citalopram, o S-desmetilcitalopram (S-DCT) parece ser parcialmente catalisada pela enzima CYP2D6. A administração concomitante do citalopram com o omeprazol (inibidor da CYP2C19) resulta em um aumento das concentrações plasmáticas de citalopram de aproximadamente 50%. A administração concomitante de citalopram com a cimetidina (inibidor de enzimas de potência moderada) resultou em um aumento das concentrações plasmáticas de citalopram de aproximadamente 70%. A administração concomitante de citalopram com inibidores da CYP2C19 (fluoxetina, fluvoxamina, lanzoprazol, ticlopidina) resulta também em aumento da concentração plasmática de citalopram. Nesses casos, poderá ser necessária a redução da dose do citalopram. Efeito do citalopram na farmacocinética de outros medicamentos:O citalopram é um inibidor moderado da enzima CYP2D6. Quando co-administrada com medicamentos cuja metabolização seja catalisada por esta enzima, como por exemplo, antiarrítmicos, neurolépticos, etc., pode ser necessário o ajuste da dose. A administração concomitante com a desipramina (um substrato da CYP2D6) resultou em um aumento dobrado dos níveis plasmáticos de desipramina. A co-administração de citalopram com metoprolol (um substrato da CYP2D6) resultou em um aumento dobrado dos níveis plasmáticos de metoprolol. A relevância clínica desta interação não é conhecida, mas recomenda-se cautela até que experiências clínicas adicionais estejam disponíveis. Estudos in vitrodemonstraram que o citalopram poderá também causar uma leve inibição da CYP2C19. Estudos de interação farmacocinética com o citalopram racêmico não demonstraram quaisquer interações clinicamente importantes na farmacocinética da carbamazepina (substrato CYP3A4), triazolam (substrato da CYP3A4), teofílina (substrato da CYP1A2), varfarina (substrato da CYP2C9), levomepromazina, lítio e digoxina. No entanto, poderá existir o risco de uma interação farmacodinâmica com a carbamazepina, varfarina e lítio. Interação do citalopram com o álcool:Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o citalopram e o álcool. Entretanto, assim como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central, a combinação com álcool não é recomendada.

Toxicidade: Dados clínicos relativos à intoxicação com citalopram são limitados e muitos casos envolvem o uso concomitante com outras drogas e/ou álcool. Casos fatais de overdose já foram reportados com o uso do citalopram. Entretanto, a maioria dos casos fatais de overdose envolveram o uso associado com outros medicamentos. Sintomas: Os seguintes sintomas têm sido reportados em casos de overdose de citalopram: convulsões, taquicardia, sonolência, prolongamento do intervalo QT, coma, vômitos, tremores, hipotensão, parada cardíaca, náusea, síndrome serotoninérgica, agitação, bradicardia, náuseas, bloqueio de ramo, alargamento do complexo QRS, hipertensão e midríase. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE: Não existe um antídoto específico. Estabelecer e manter a viabilidade das vias aéreas, assegurando uma adequada oxigenação e ventilação. Realizar uma lavagem gástrica após a ingestão oral, assim que possível. Recomenda-se monitorar os sinais cardíacos e vitais, em conjunto com medidas de suporte e sintomáticas gerais.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
Reg. M.S.: 1.0475.0043.002-2.
Reg. M.S.: 1.0475.0043.003-0.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Farmacodinâmica: Estudos bioquímicos e comportamentais mostraram que o citalopram é um potente inibidor da recaptação da serotonina (5-HT). A tolerância para a inibição da recaptação de 5-HT não é induzida pelo tratamento prolongado com o citalopram. O citalopram é um dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) de maior seletividade descritos até o momento, com nenhum ou mínimo efeito sobre a recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e ácido gamaminobutírico (GABA). Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos (ADT) e de alguns dos mais novos inibidores da recaptação da serotonina, o citalopram não apresenta afinidade, ou esta é muito baixa, aos receptores 5-HT_1A, 5-HT₂, DA D₁e D_2, colinérgicos muscarínicos, histamínicos H_1,alfa e beta-adrenérgicos, benzodiazepínicos e opióides. Uma série de testes funcionais in vitro em órgãos isolados, bem como testes funcionais in vivo, confirmaram a falta de afinidade por esses receptores. Essa ausência de efeitos sobre receptores poderia explicar porque o citalopram produz uma quantidade menor de efeitos colaterais tradicionalmente relacionados aos antidepressivos como boca seca, distúrbios vesicais e intestinais, visão turva, sedação, cardiotoxicidade e hipotensão ortostática. A supressão do sono durante o estágio REM (rapid eyes moviment- movimento rápido dos olhos) é considerada um fator preditivo da atividade antidepressiva. Como os ADT, outros ISRSs e os inibidores da monoaminooxidase (IMAO), o citalopram suprime o sono REM e aumenta o sono profundo de ondas lentas. Embora não se ligue a receptores opióides, o citalopram potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opióides comumente utilizados. Os principais metabólitos do citalopram são também ISRSs, embora as relações de potência e seletividade deles sejam menores que as do citalopram. No entanto, as relações de seletividade dos metabólitos são maiores que as de vários dos ISRSs mais novos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo total. Em humanos o citalopram não compromete os desempenhos cognitivo e psicomotor e apresenta pouca ou nenhuma propriedade sedativa, seja sozinho ou em associação com álcool. O citalopram não reduziu o fluxo de saliva em um estudo de dose única em voluntários humanos e não teve nenhuma influência significativa sobre parâmetros cardiovasculares em nenhum dos estudos com voluntários sadios. Existem algumas evidências de um possível efeito leve sobre a secreção de prolactina. Farmacocinética: Absorção:A absorção do citalopram é quase completa e independe da ingestão de alimentos (T_máxmédio de 3 horas). A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 80%. Distribuição: Ovolume de distribuição aparente (Vd)_bé cerca de 12 a 17 l/kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o citalopram e seus principais metabólitos. Biotransformação: O citalopram é metabolizado nos derivados ativos desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram e citalopram-N-óxido, e em um derivado inativo, o ácido propiônico deaminado. Todos os metabólitos ativos também são inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), porém mais fracos que o composto original. O citalopram inalterado é o composto predominante no plasma. As concentrações de desmetilcitalopram e didesmetilcitalopram geralmente correspondem a 30% - 50% e 5% - 10% da concentração de citalopram, respectivamente. A biotransformação do citalopram em desmetilcitalopram é mediada pela isoenzima CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aproximadamente 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%). Eliminação: A meia-vida de eliminação (T_1/2b) é de cerca de um dia e meio, o clearance plasmático do citalopram sistêmico (Cls) é de aproximadamente 0,3 a 0,4 l/min e o clearance plasmático do citalopram oral é de aproximadamente 0,4 l/min. O citalopram é excretado principalmente através do fígado (85%) e o restante (15%) através dos rins; 12% a 23% da dose diária são excretados através da urina na forma de citalopram inalterado. A depuração hepática (residual) é de aproximadamente 0,3 l/min e a depuração renal é de aproximadamente 0,05 a 0,08 l/min. A cinética é linear. Os níveis plasmáticos são alcançados em uma a duas semanas. Concentrações médias de 300 nmol/l (165 a 405 nmol/l) são alcançadas com uma dose diária de 40mg. Não existe uma relação clara entre os níveis plasmáticos de citalopram e a resposta terapêutica ou os efeitos colaterais. Paciente idosos ( >65 anos): As meias-vidas mais longas (1,5 a 3,75 dias) e os valores de depuração diminuídos (0,08 a 0,3 l/min), decorrentes de uma redução da velocidade de metabolização, foram demonstrados em pacientes idosos. O tempo da concentração de estado de equilíbrio em idosos foi cerca de duas vezes maior que em pacientes mais jovens tratados com a mesma dose. Função hepática reduzida: O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. A meia-vida do citalopram, nesses casos, foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações de citalopram em equilíbrio, em uma determinada dose, serão duas vezes maiores que em pacientes com função hepática normal.Função renal reduzida: O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com redução leve a moderada da função renal, sem nenhum impacto maior em sua farmacocinética. No momento, não há nenhuma informação disponível para o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30 ml/min). Polimorfismo: Pesquisas in vivomostraram que a metabolização do citalopram não exibe nenhum polimorfismo clinicamente importante na oxidação da esparteína/debrisoquina(CYP2D6).Como precaução, no caso de metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, deve ser considerada uma dose inicial de 10mg/dia. RESULTADOS DE EFICÁCIA: Depressão: Estudos placebo-controlados de curto-prazo: Um estudo1 de dose fixa em depressão maior (moderada a grave) (critérios do DSM-III-R), incluiu pacientes (n=650) que receberam diariamente placebo ou citalopram nas doses de 10mg, 20mg, 40mg ou 60mg. Todos os grupos que receberam o citalopram demonstraram melhora significativa das pontuações do item humor deprimido da Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) (p < 0,01), na Sub-escala de Melancolia da HAM-D, na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) e na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) (resposta; p < 0,05). Ao final do estudo (semana 6), os grupos de 10 e 20mg/dia apresentaram vantagem estatística em comparação ao placebo na CGI, no item humor deprimido da HAM-D e na MADRS, e os grupos que receberam doses de 40 e 60mg/dia apresentaram superioridade estatística na CGI, na MADRS, no item humor depressivo da HAM-D e na pontuação total da HAM-D. Em um outro estudo2, de dose flexível (citalopram de 20 a 80mg/dia), multicêntrico, placebo-controlado, de curto prazo (4 semanas), em pacientes com depressão maior leve a moderada (critérios do DSM-III-R), os pacientes do grupo citalopram apresentaram melhora significativa em relação ao início na HAM-D (p < 0,05), na CGI (p < 0,05) e na Escala de Auto-avaliação da Depressão de ZUNG (ZUNG) (p < 0,05). 1) Feighner J.P. & Overo K.. Multicenter, placebo-controled, fixed dose study of citalopram in moderate to severe depression. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60 (12): 824-830. 2) Mendels J., Kiev A., Fabre L.F.. Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depression and Anxiety, 1999, 9: 54-60. Depressão - prevenção de recaída e recorrência: Estudos de longo prazo, placebo-controlados: Em dois estudos placebo-controlados (n=207 e n=226) os pacientes que preencheram os critérios para resposta clínica (pontuação total na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg - MADRS < 12) após 6-8 semanas de tratamento, oriundos de um estudo placebo-controlado (20 ou 40mg/dia de citalopram) e de um estudo aberto com citalopram (20-60mg/dia), foram randomizados para uma nova fase de 24 semanas de tratamento sem alteração das doses do citalopram ou do placebo1,2. Nos dois estudos demonstrou-se uma vantagem significativa do citalopram sobre o placebo (p < 0,05). O percentual de recaída para os pacientes em tratamento com citalopram foi de 10,5% e 13,8% respectivamente, nos dois estudos, comparados com 31% e 24,3% para os pacientes que receberam placebo. Citalopram nas doses de 20, 40 ou 60mg/dia é efetivo na prevenção da recaída da depressão em pacientes que inicialmente responderam a terapia antidepressiva. 1) Montgomery S.A., Rasmussen J.G.C. & Tanghoj. A 24-week study of 20mg citalopram, 40mg citalopram and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol, 1993, 8:181-8. 2) Robert P., Montgomery S.A. Citalopram in doses of 20-60mg is effective in depression relapse prevention: a placebo-controlled 6 month study. Int Clin Psychopharmacol, 1995, 19(suppl 1): 29-35.Transtorno do pânico:Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 8 semanas, incluiu 475 pacientes com transtorno do pânico (com ou sem agorafobia), e comparou o citalopram ao placebo e à clomipramina. A resposta foi definida como pontuação de 0 ou 1 para o item ataque de pânico na Escala de Ansiedade Clínica (CAS). Os melhores resultados foram obtidos com o citalopram, em doses entre 20 e 30mg/dia1. Em uma extensão cega deste estudo, de longa duração (12 meses), os grupos que receberam citalopram 20-30 ou 40-60mg/dia apresentaram resposta significativamente superior ao grupo placebo (p=0,001 e p=0,003, respectivamente). O grupo clomipramina (60 ou 90mg/dia) não apresentou diferenças em relação ao grupo placebo2. Os percentuais de resposta em todo o período de tratamento indicaram que citalopram 20-60mg/dia é efetivo no tratamento do transtorno de pânico 1,2. 1) Wade et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170:549-53. 2) Lepola et al. A controlled, prospective, 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 1998, 59: 528-34. Transtorno obsessivo compulsivo (TOC):Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de 12 semanas, com 400 pacientes com TOC, incluiu, além do grupo placebo, grupos com citalopram nas doses de 20, 40 e 60mg/dia. Neste estudo, os três grupos de droga ativa apresentaram superioridade estatística comparados ao placebo na Escala de Obsessão-Compulsão de Yale-Brown -(Y-BOCS;p < 0,01 para 20mg/dia e p < 0,001 para 40 e 60mg/dia)1. 1) Montgomery S.A., Kasper S., Stein D.J., Bang Hedegaard K., Lemming O.M.. Citalopram 20mg, 40mg and 60mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 2001, 16(2):75-86.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Farmacodinâmica: Estudos bioquímicos e comportamentais mostraram que o citalopram é um potente inibidor da recaptação da serotonina (5-HT). A tolerância para a inibição da recaptação de 5-HT não é induzida pelo tratamento prolongado com o citalopram. O citalopram é um dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) de maior seletividade descritos até o momento, com nenhum ou mínimo efeito sobre a recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e ácido gamaminobutírico (GABA). Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos (ADT) e de alguns dos mais novos inibidores da recaptação da serotonina, o citalopram não apresenta afinidade, ou esta é muito baixa, aos receptores 5-HT_1A, 5-HT₂, DA D₁e D_2, colinérgicos muscarínicos, histamínicos H_1,alfa e beta-adrenérgicos, benzodiazepínicos e opióides. Uma série de testes funcionais in vitro em órgãos isolados, bem como testes funcionais in vivo, confirmaram a falta de afinidade por esses receptores. Essa ausência de efeitos sobre receptores poderia explicar porque o citalopram produz uma quantidade menor de efeitos colaterais tradicionalmente relacionados aos antidepressivos como boca seca, distúrbios vesicais e intestinais, visão turva, sedação, cardiotoxicidade e hipotensão ortostática. A supressão do sono durante o estágio REM (rapid eyes moviment- movimento rápido dos olhos) é considerada um fator preditivo da atividade antidepressiva. Como os ADT, outros ISRSs e os inibidores da monoaminooxidase (IMAO), o citalopram suprime o sono REM e aumenta o sono profundo de ondas lentas. Embora não se ligue a receptores opióides, o citalopram potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opióides comumente utilizados. Os principais metabólitos do citalopram são também ISRSs, embora as relações de potência e seletividade deles sejam menores que as do citalopram. No entanto, as relações de seletividade dos metabólitos são maiores que as de vários dos ISRSs mais novos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo total. Em humanos o citalopram não compromete os desempenhos cognitivo e psicomotor e apresenta pouca ou nenhuma propriedade sedativa, seja sozinho ou em associação com álcool. O citalopram não reduziu o fluxo de saliva em um estudo de dose única em voluntários humanos e não teve nenhuma influência significativa sobre parâmetros cardiovasculares em nenhum dos estudos com voluntários sadios. Existem algumas evidências de um possível efeito leve sobre a secreção de prolactina. Farmacocinética: Absorção:A absorção do citalopram é quase completa e independe da ingestão de alimentos (T_máxmédio de 3 horas). A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 80%. Distribuição: Ovolume de distribuição aparente (Vd)_bé cerca de 12 a 17 l/kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o citalopram e seus principais metabólitos. Biotransformação: O citalopram é metabolizado nos derivados ativos desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram e citalopram-N-óxido, e em um derivado inativo, o ácido propiônico deaminado. Todos os metabólitos ativos também são inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), porém mais fracos que o composto original. O citalopram inalterado é o composto predominante no plasma. As concentrações de desmetilcitalopram e didesmetilcitalopram geralmente correspondem a 30% - 50% e 5% - 10% da concentração de citalopram, respectivamente. A biotransformação do citalopram em desmetilcitalopram é mediada pela isoenzima CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aproximadamente 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%). Eliminação: A meia-vida de eliminação (T_1/2b) é de cerca de um dia e meio, o clearance plasmático do citalopram sistêmico (Cls) é de aproximadamente 0,3 a 0,4 l/min e o clearance plasmático do citalopram oral é de aproximadamente 0,4 l/min. O citalopram é excretado principalmente através do fígado (85%) e o restante (15%) através dos rins; 12% a 23% da dose diária são excretados através da urina na forma de citalopram inalterado. A depuração hepática (residual) é de aproximadamente 0,3 l/min e a depuração renal é de aproximadamente 0,05 a 0,08 l/min. A cinética é linear. Os níveis plasmáticos são alcançados em uma a duas semanas. Concentrações médias de 300 nmol/l (165 a 405 nmol/l) são alcançadas com uma dose diária de 40mg. Não existe uma relação clara entre os níveis plasmáticos de citalopram e a resposta terapêutica ou os efeitos colaterais. Paciente idosos ( >65 anos): As meias-vidas mais longas (1,5 a 3,75 dias) e os valores de depuração diminuídos (0,08 a 0,3 l/min), decorrentes de uma redução da velocidade de metabolização, foram demonstrados em pacientes idosos. O tempo da concentração de estado de equilíbrio em idosos foi cerca de duas vezes maior que em pacientes mais jovens tratados com a mesma dose. Função hepática reduzida: O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. A meia-vida do citalopram, nesses casos, foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações de citalopram em equilíbrio, em uma determinada dose, serão duas vezes maiores que em pacientes com função hepática normal.Função renal reduzida: O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com redução leve a moderada da função renal, sem nenhum impacto maior em sua farmacocinética. No momento, não há nenhuma informação disponível para o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30 ml/min). Polimorfismo: Pesquisas in vivomostraram que a metabolização do citalopram não exibe nenhum polimorfismo clinicamente importante na oxidação da esparteína/debrisoquina(CYP2D6).Como precaução, no caso de metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, deve ser considerada uma dose inicial de 10mg/dia. RESULTADOS DE EFICÁCIA: Depressão: Estudos placebo-controlados de curto-prazo: Um estudo1 de dose fixa em depressão maior (moderada a grave) (critérios do DSM-III-R), incluiu pacientes (n=650) que receberam diariamente placebo ou citalopram nas doses de 10mg, 20mg, 40mg ou 60mg. Todos os grupos que receberam o citalopram demonstraram melhora significativa das pontuações do item humor deprimido da Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) (p < 0,01), na Sub-escala de Melancolia da HAM-D, na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) e na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) (resposta; p < 0,05). Ao final do estudo (semana 6), os grupos de 10 e 20mg/dia apresentaram vantagem estatística em comparação ao placebo na CGI, no item humor deprimido da HAM-D e na MADRS, e os grupos que receberam doses de 40 e 60mg/dia apresentaram superioridade estatística na CGI, na MADRS, no item humor depressivo da HAM-D e na pontuação total da HAM-D. Em um outro estudo2, de dose flexível (citalopram de 20 a 80mg/dia), multicêntrico, placebo-controlado, de curto prazo (4 semanas), em pacientes com depressão maior leve a moderada (critérios do DSM-III-R), os pacientes do grupo citalopram apresentaram melhora significativa em relação ao início na HAM-D (p < 0,05), na CGI (p < 0,05) e na Escala de Auto-avaliação da Depressão de ZUNG (ZUNG) (p < 0,05). 1) Feighner J.P. & Overo K.. Multicenter, placebo-controled, fixed dose study of citalopram in moderate to severe depression. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60 (12): 824-830. 2) Mendels J., Kiev A., Fabre L.F.. Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depression and Anxiety, 1999, 9: 54-60. Depressão - prevenção de recaída e recorrência: Estudos de longo prazo, placebo-controlados: Em dois estudos placebo-controlados (n=207 e n=226) os pacientes que preencheram os critérios para resposta clínica (pontuação total na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg - MADRS < 12) após 6-8 semanas de tratamento, oriundos de um estudo placebo-controlado (20 ou 40mg/dia de citalopram) e de um estudo aberto com citalopram (20-60mg/dia), foram randomizados para uma nova fase de 24 semanas de tratamento sem alteração das doses do citalopram ou do placebo1,2. Nos dois estudos demonstrou-se uma vantagem significativa do citalopram sobre o placebo (p < 0,05). O percentual de recaída para os pacientes em tratamento com citalopram foi de 10,5% e 13,8% respectivamente, nos dois estudos, comparados com 31% e 24,3% para os pacientes que receberam placebo. Citalopram nas doses de 20, 40 ou 60mg/dia é efetivo na prevenção da recaída da depressão em pacientes que inicialmente responderam a terapia antidepressiva. 1) Montgomery S.A., Rasmussen J.G.C. & Tanghoj. A 24-week study of 20mg citalopram, 40mg citalopram and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol, 1993, 8:181-8. 2) Robert P., Montgomery S.A. Citalopram in doses of 20-60mg is effective in depression relapse prevention: a placebo-controlled 6 month study. Int Clin Psychopharmacol, 1995, 19(suppl 1): 29-35.Transtorno do pânico:Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 8 semanas, incluiu 475 pacientes com transtorno do pânico (com ou sem agorafobia), e comparou o citalopram ao placebo e à clomipramina. A resposta foi definida como pontuação de 0 ou 1 para o item ataque de pânico na Escala de Ansiedade Clínica (CAS). Os melhores resultados foram obtidos com o citalopram, em doses entre 20 e 30mg/dia1. Em uma extensão cega deste estudo, de longa duração (12 meses), os grupos que receberam citalopram 20-30 ou 40-60mg/dia apresentaram resposta significativamente superior ao grupo placebo (p=0,001 e p=0,003, respectivamente). O grupo clomipramina (60 ou 90mg/dia) não apresentou diferenças em relação ao grupo placebo2. Os percentuais de resposta em todo o período de tratamento indicaram que citalopram 20-60mg/dia é efetivo no tratamento do transtorno de pânico 1,2. 1) Wade et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170:549-53. 2) Lepola et al. A controlled, prospective, 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 1998, 59: 528-34. Transtorno obsessivo compulsivo (TOC):Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de 12 semanas, com 400 pacientes com TOC, incluiu, além do grupo placebo, grupos com citalopram nas doses de 20, 40 e 60mg/dia. Neste estudo, os três grupos de droga ativa apresentaram superioridade estatística comparados ao placebo na Escala de Obsessão-Compulsão de Yale-Brown -(Y-BOCS;p < 0,01 para 20mg/dia e p < 0,001 para 40 e 60mg/dia)1. 1) Montgomery S.A., Kasper S., Stein D.J., Bang Hedegaard K., Lemming O.M.. Citalopram 20mg, 40mg and 60mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 2001, 16(2):75-86.