CLORIDRATO DE DOXORRUBICINA

Princípio ativo: Doxorrubicina,
Ação Terapêutica: Antibióticos oncológicos

Cada frasco-ampola de cloridrato de doxorrubicina 50 mg contém: manitol 250 mg, lactose 250 mg.

Cloridrato de doxorrubicina, na forma farmacêutica pó liofilizado para solução injetável. Embalagem contendo 10 frascos-ampola com 50 mg de cloridrato de doxorrubicina.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Uso intravenoso e intravesical.

Cloridrato de doxorrubicina tem sido usado com êxito para produzir regressão em várias neoplasias tais como: carcinoma da mama, pulmão, bexiga e tireóide e também carcinoma ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles, linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, neuroblastoma, tumor de Wilms, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda. Cloridrato de doxorrubicina tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical após ressecção transuretral. Outros tumores sólidos também têm respondido, mas estes estudos até o presente momento são muito limitados para justificar indicações específicas.

Administração:cloridrato de doxorrubicina não é ativo por via oral e não deve ser administrada por via intramuscular ou intratecal. Sua administração deve ser feita somente por injeção intravenosa ou, no caso de tratamento loco-regional de tumores, por infusão intra-arterial lenta ou por administração tópica intravesical por meio de um catéter.
É recomendado que na administração por via intravenosa, a mesma seja feita através do tubo de um equipo de infusão, independentemente do gotejamento, após a verificação de que a agulha está corretamente na veia. Essa técnica diminui o risco de extravasamento perivenoso do medicamento e permite a lavagem da veia após a administração.
Cloridrato de doxorrubicina deve ser reconstituído em 5 mL de água para injetáveis.
A concentração recomendada é de 2 mg/mL.
No caso de terapia intravesical a concentração recomendada é de 1 mg/mL.
Cloridrato de doxorrubicina deverá ser reconstituído em 5 ml de água para injetáveis e conservado por até 48 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).
Após a introdução do diluente, o conteúdo do frasco-ampola se dissolve sob agitação.
Tem sido demonstrado que a administração de uma dose única a cada três semanas reduz muito o efeito tóxico desagradável representando pelas mucosites; de outro lado dividindo a dose em três dias sucessivos (20-25 mg/m2 em cada dia) consegue-se maior eficácia mesmo às custas de toxicidade mais elevada.
A dose será reduzida em pacientes que tenham sido tratados anteriormente com outros citotóxicos e em pacientes idosos.
Posologia
Via intravenosa:a dose é habitualmente calculada com base na área de superfície corpórea.
Quando usada como agente antitumoral isolado, a dose recomendada nos adultos é de 60-70 mg/m2 a cada três semanas. Por outro lado, quando usada em associação com outros agentes antitumorais, a dose de doxorrubicina será reduzida para 25-50 mg/m2 a cada três semanas.
Se a função hepática se apresentar insuficiente, a dose de cloridrato de doxorrubicina será reduzida da acordo com a tabela seguinte.

A dose cumulativa de cloridrato de doxorrubicinapor via intravenosa, independentemente do plano de dosagem, não deve ultrapassar 550 mg/m2 de área de superfície corpórea.
Apesar da excreção renal baixa a insuficiência moderada da função renal não requer habitualmente uma redução da dose recomendada.
Via intravesical: cloridrato de doxorrubicina é usado por administração intravesical no tratamento do carcinoma monocítico, tumores papilares de bexiga e carcinoma insitu. Todavia, esta via não será utilizada no caso de tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na parede da bexiga. A dose recomendada para tratamento tópico intravesical é de 50 mg por instilação, a ser administrada com intervalos variáveis de 1 semana a 1 mês.
A frequência de administração e a duração ficam a critério médico, dependendo do tratamento ser profilático ou curativo.
Para evitar uma diluição excessiva pela urina, o paciente será instruído no sentido de não ingerir qualquer líquido nas 12 horas que antecedam a instilação. Isto limitará a produção de urina para aproximadamente 50 mL por hora. A exposição à solução medicamentosa durante 1 hora é geralmente suficiente e o paciente deve ser instruído a urinar somente ao término deste período de tempo.
Reconstituição
Estabilidade das soluções reconstituídas
Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola de cloridrato de doxorrubicina, pó liofilizado para solução injetável, 50 mg, deve-se utilizar 5 mL de água para injetáveis.
A solução obtida após o acréscimo da água para injetáveis pode ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).
Estabilidade das soluções reconstituídas após diluição
A solução reconstituída poderá ser diluída em 50 mL de água para injetáveis e poderá ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) ou em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
A solução reconstituída poderá também ser diluída em 25 mL de solução fisiológica 0,9 % ou glicose à 5%. As soluções poderão ser conservadas durante 48 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) ou em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Cloridrato de doxorrubicina é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade aos hidroxibenzoatos. Também é contraindicado em pacientes com mielossupressão ativa induzida por tratamento quimio-antiblástico ou radioterapia anteriores em pacientes já tratados com as doses cumulativas recomendadas de cloridrato de doxorrubicina ou daunorrubicina (vide "precauções e advertências").
Cloridrato de doxorrubicina não é recomendado em pacientes com cardiopatia ou com história de cardiopatia, embora não existam ainda dados conclusivos disponíveis sobre a importância do fator de risco representado pela toxidade cardíaca induzida pelo cloridrato de doxorrubicina, bem como para a gravidez e o aleitamento.
O tratamento tópico intravesical com cloridrato de doxorrubicina é também contraindicado em pacientes com tumores de bexiga complicados por estenose da uretra que impede o uso do catéter uretral ou por infecções do trato urinário resistentes à terapia habitual e no caso de tumores invasivos da parede da bexiga.

Via intravenosa: mielossupressão e cardiotoxidade são as duas maiores reações adversas (vide "precauções e advertências").
Alopecia é a mais frequente reação adversa e ocorre em 85% dos casos tratados. No homem se acompanha de uma parada do crescimento da barba. Isso é habitualmente reversível no final do tratamento. Estomatite pode ocorrer cerca de 5 -10 dias após a administração e é caracterizada por áreas de erosão muito dolorosas ao longo das margens da língua ou na mucosa sublingual. O esquema de dosagem em que doxorrubicina é administrado em três dias consecutivos causa uma incidência e gravidade maiores de estomatite. Náusea, vômito e diarréia podem ocorrer. Há relatos de febres, calafrios e urticária. Anafilaxia pode ocorrer.
Lesões graves dos tecidos, inclusive necrose, podem ocorrer se houver extravasamento de doxorrubicina durante a administração; especialmente nos casos de veias pequenas ou quando é utilizada a mesma veia durante administrações repetidas, tem sido relatada esclerose venosa.
Via intravesical:podem ocorrer reações adversas como hematúria, ardor e dor na bexiga e na uretra, disúria, estrangúria e micção frequente. Essas reações são habitualmente de intensidade moderada e de curta duração.

Durante o primeiro ciclo de tratamento deve ser feita uma supervisão cuidadosa e frequente do paciente e, por ocorrer supressão da medula óssea com incidência elevada, devem ser monitorizados os leucócitos, eritrócitos e as plaquetas. Com os esquemas de dosagem recomendados, a leucopenia é habitualmente transitória, alcançando seu ponto mais baixo 10-14 dias após o tratamento, com a recuperação ocorrendo por volta do 21° dia. Antes e possivelmente também durante o tratamento é recomendada a avaliação da função hepática pelos testes de laboratório convencionais (sgot, sgpt, Fosfatase Alcalina, Bilirrubina e bsp). Especial atenção deve ser dada a toxidade cardíaca do cloridrato de doxorrubicina.
Embora o risco de insuficiência cardíaca seja muito baixo ( < 1%) quando a dose cumulativa está abaixo de 550 mg/m2, tal risco aumenta consideravelmente quando este limite recomendado de 550 mg/m2 é ultrapassado. O limite é mais baixo (400 mg/m2) nos pacientes que tenham recebido radioterapia na área mediastínica. A dose total de cloridrato de doxorrubicina administrada a cada paciente deve-se ter em conta as terapias anteriores ou concomitantes com outros medicamentos cardiotóxicos tais como ciclofosfamida e daunorrubicina. Insuficiência cardíaca pode ocorrer algumas semanas após a interrupção do tratamento com cloridrato de doxorrubicina e frequentemente não se beneficia com a terapia cardíaca convencional. É aconselhável efetuar eletrocardiograma (ecg) de rotina, monitorizando antes e após cada ciclo de tratamento. Alterações do eletrocardiograma (ecg) tais como achatamento ou inversão de onda t e depressão de S-T ou arritmias não significam necessariamente que a terapia com cloridrato de doxorrubicina deva ser suspensa, enquanto que uma redução de voltagem de qrs é considerada mais especificamente prognóstica de cardiotoxidade. Se isso ocorrer, a vantagem de se continuar a terapia deve ser cuidadosamente avaliada contra o risco de se produzir dano cardíaco irreversível.
Insuficiência cardíaca também pode ocorrer após uma dose cumulativa elevada mesmo sem alterações anteriores. Os possíveis efeitos adversos de cloridrato de doxorrubicina sobre a fertilidade no macho ou na fêmea, sua teratogenicidade e os possíveis efeitos danosos no feto, não foram adequadamente avaliados. Dados experimentais, todavia, sugerem que o cloridrato de doxorrubicina pode reduzir a vitalidade fetal e portanto seu uso durante a gestação deve ser evitada. Como a maioria dos medicamentos citotóxicos e mielossupressores, o produto tem se mostrado carcinogênico em animais sob particulares condições experimentais.
Cloridrato de doxorrubicina pode dar uma coloração vermelha à urina até 1-2 dias após a sua administração.
Para prevenir o contato da solução de cloridrato de doxorrubicina com a pele da pessoa que manuseia o medicamento, devem ser usadas luvas protetoras. Caso uma solução de cloridrato de doxorrubicina entre em contato com a pele é aconselhável uma lavagem imediata e completa com água e sabão. Cuidado especial deve ser tomado quando o cloridrato de doxorrubicina é administrado intravesicalmente: as regiões periuretrais devem ser completamente lavadas tanto durante a instilação como imediatamente após a eliminação da solução pela bexiga.

Cloridrato de doxorrubicina não deve ser misturado com heparina, pois pode formar um precipitado.
Pode ser usada em combinação com outros agentes quimioterápicosantitumorais, mas esses medicamentos não devem ser misturados na mesma seringa. Em associação com ciclofosfamida, pode aumentar os efeitos cardiotóxicos.
Alopurinol, colchicina, probenecida ou sulfinpirazona: o cloridrato de doxorrubicina pode elevar a concentração de ácido úrico no sangue; pode ser necessário ajustar a dosagem dos antigotosos, para controlar a hiperuricemia e a gota. O alopurinol deve ser preferido para prevenir ou reverter a hiperuricemia induzida pela doxorrubicina, por causa do risco de nefropatia por ácido úrico com antigotosos uricosúricos.
Medicamentos que produzem discrasia sanguínea: os efeitos leucopênicos e/ou trombocitopênicos do cloridrato de doxorrubicina podem ser aumentados com terapia concomitante ou recente se esses medicamentos causarem os mesmos efeitos. O ajuste da dosagem de cloridrato de doxorrubicina, se necessário, deverá se basear nas contagens sanguíneas. Outros depressores da medula óssea ou radioterapia: pode ocorrer depressão da medula óssea aditiva, incluindo dermatite grave e/ou mucosite; a redução da dosagem pode ser necessária quando dois ou mais depressores da medula óssea, incluindo radiação, são usados concomitantemente ou consecutivamente. Ciclofosfamida, dactinomicina, mitomicina ou radioterapia da área mediastinal: o uso concomitante pode resultar em aumento da cardiotoxicidade - recomenda-se que a dose total de doxorrubicina não exceda 400 mg/m2 de superfície corporal. O uso concomitante de ciclofosfamida com cloridrato de doxorrubicina pode potencializar o aparecimento de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida. Daunorrubicina: o uso de doxorrubicina em pacientes que receberam daunorrubicina previamente, aumenta o risco de cardiotoxicidade e é necessário ajuste de dosagem. O cloridrato de doxorrubicina não deve ser usada em pacientes que receberam previamente doses completas cumulativas de daunorrubicina ou cloridrato de doxorrubicina. Medicamentos hepatotóxicos: o uso concomitante pode aumentar o risco de toxicidade; por exemplo, doses elevadas de metotrexato podem prejudicar a função hepática e aumentar a toxicidade da doxorrubicina administrada subsequentemente. Estreptozocina: quando usada concomitantemente, pode prolongar a meia-vida do cloridrato de doxorrubicina; recomenda-se a redução da dosagem de cloridrato de doxorrubicina. Vacina, vírus mortos: devido ao fato da terapia com cloridrato de doxorrubicina poder suprimir os mecanismos normais de defesa, a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação das medicações que causam imunossupressão e a restauração da capacidade do paciente em responder à vacina depende da intensidade e tipo de medicação causadora de imunossupressão usada, a doença subjacente e outros fatores; estimativas variam de três meses a um ano. Vacinas, vírus vivos: devido ao fato da terapia com cloridrato de doxorrubicina poder suprimir os mecanismos normais de defesa, o uso concomitante com uma vacina de vírus vivos pode potencializar a replicação dos vírus da vacina, pode aumentar os efeitos colaterais e efeitos adversos do vírus da vacina e/ou diminuir a resposta dos anticorpos do paciente. A imunização desses pacientes deve ser empreendida somente com extrema precaução após cuidadosa revisão do quadro hematológico e apenas com o conhecimento do médico que está administrando a terapia com cloridrato de doxorrubicina. Pacientes com leucemia em remissão não devem receber vacinas de vírus vivos até três meses após sua última quimioterapia. Além disso, a imunização com vacina de poliovírus deve ser postergada em pessoas com contato íntimo com o paciente, especialmente membros da família. Incompatibilidades: o cloridrato de doxorrubicina não pode ser administrado juntamente com heparina, aminofilina, cefalotina, dexametasona, fluoruracila e hidrocortisona, uma vez que poderão se formar precipitados. O cloridrato de doxorrubicina não reage de imediato com alumínio, mas a reação é lenta, não resultando em substancial perda da potência. Portanto, seringas contendo soluções de cloridrato de doxorrubicina não devem ser acopladas a agulhas com centros de alumínio para armazenamento, porém essas agulhas podem ser utilizadas sem perigo para a injeção de cloridrato de doxorrubicina.

A superdosagem aguda com cloridrato de doxorrubicina aumenta os efeitos tóxicos de mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Superdosagem crônica, com doses cumulativas excedendo 550 mg/m2 aumentam o risco de cardiomiopatia e de insuficiência cardíaca congestiva. O tratamento de superdosagem aguda consiste no tratamento de pacientes gravemente mielodeprimidos com hospitalização, antibióticos, transfusão de plaquetas e granulócitos e tratamento sintomático da mucosite. O tratamento da superdosagem crônica consiste no controle rigoroso de insuficiência cardíaca congestiva com digitálicos e diuréticos.

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.

Características
Cloridrato de doxorrubicina é um antibiótico antiblásticoantraciclínico isolado de culturas de Streptmocyces peucetius var. caesius.
Atividade Biológica:o mecanismo de ação do cloridrato de doxorrubicina está relacionado à sua capacidade de se ligar ao DNA e inibir a síntese do ácido nucléico. Estudos em culturas de células mostram a rápida penetração do antibiótico nas células e sua localização principalmente na cromatina perinucleolar. Inibição rápida da atividade mitótica e da síntese do ácido nucléico foram também demonstradas juntamente com o aparecimento de aberrações cromossômicas.
Há relatos de estudos em animais os quais mostraram que o cloridrato de doxorrubicina é ativo em grande número de tumores experimentais e é imunossupressor. Todavia, provoca uma variedade de efeitos tóxicos, tais como toxidade cardíaca em coelhos e ratos, atrofia dos testículos em ratos e cachorros e mielossupressão em várias espécies experimentais.
Farmacologia Clínica:administração intravenosa do medicamento marcado é seguida por uma rápida queda dos níveis plasmáticos acompanhada por uma lenta excreção urinária e biliar. Isto é devido, provavelmente, à fixação do antibiótico nos tecidos. A excreção urinária, quando determinada pelos métodos fluorimétricos, corresponde aproximadamente a 5% da dose administrada em 5 dias; a excreção biliar representa a maior via de eliminação com 40-50% da dose administrada encontrada na bile ou fezes em 7 dias. Uma função hepática insuficiente causa uma excreção mais lenta do medicamento e, consequentemente, aumenta o acúmulo no plasma e nos tecidos. Cloridrato de doxorrubicina não ultrapassa a barreira hemato-encefálica.

Características
Cloridrato de doxorrubicina é um antibiótico antiblásticoantraciclínico isolado de culturas de Streptmocyces peucetius var. caesius.
Atividade Biológica:o mecanismo de ação do cloridrato de doxorrubicina está relacionado à sua capacidade de se ligar ao DNA e inibir a síntese do ácido nucléico. Estudos em culturas de células mostram a rápida penetração do antibiótico nas células e sua localização principalmente na cromatina perinucleolar. Inibição rápida da atividade mitótica e da síntese do ácido nucléico foram também demonstradas juntamente com o aparecimento de aberrações cromossômicas.
Há relatos de estudos em animais os quais mostraram que o cloridrato de doxorrubicina é ativo em grande número de tumores experimentais e é imunossupressor. Todavia, provoca uma variedade de efeitos tóxicos, tais como toxidade cardíaca em coelhos e ratos, atrofia dos testículos em ratos e cachorros e mielossupressão em várias espécies experimentais.
Farmacologia Clínica:administração intravenosa do medicamento marcado é seguida por uma rápida queda dos níveis plasmáticos acompanhada por uma lenta excreção urinária e biliar. Isto é devido, provavelmente, à fixação do antibiótico nos tecidos. A excreção urinária, quando determinada pelos métodos fluorimétricos, corresponde aproximadamente a 5% da dose administrada em 5 dias; a excreção biliar representa a maior via de eliminação com 40-50% da dose administrada encontrada na bile ou fezes em 7 dias. Uma função hepática insuficiente causa uma excreção mais lenta do medicamento e, consequentemente, aumenta o acúmulo no plasma e nos tecidos. Cloridrato de doxorrubicina não ultrapassa a barreira hemato-encefálica.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS.
MS - 1.0043.0004