VOTRIENT

Ação Terapêutica: Inibidor da proteína quinase

Cada comprimido revestido de Votrient® 200 mg contém: cloridrato de pazopanibe 216,7 mg (equivalentes a 200 mg de pazopanibe) *excipientes q.s.p. 1 comprimido
*Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), glicolato de amido sódico, hipromelose**, óxido de ferro vermelho (E172)**, macrogol/PEG 400**, polissorbato 80**, dióxido de titânio (E171)**
Cada comprimido revestido de Votrient® 400 mg contém: cloridrato de pazopanibe 433,4 mg (equivalentes a 400 mg de pazopanibe) *excipientes q.s.p. 1 comprimido
*Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, hipromelose**, macrogol/PEG 400**, polissorbato 80**, dióxido de titânio (E171)**
** Composição do revestimento.
ATENÇÃO: HEPATOTOXICIDADE. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observaos em estudos clínicos. A função hepática deverá ser monitorada (ver Advertências e Precauções).

Comprimidos revestidos de 200 mg para uso oral, em cartuchos com 30 comprimidos. Comprimidos revestidos de 400 mg para uso oral, em cartuchos com 30 e 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Votrient® é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (RCC) avançado e/ou metastático.

Modo de usar:
Os comprimidos de Votrient®devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados (ver Farmacocinética).
Posologia
A dose recomendada de Votrient®é de 800 mg uma vez ao dia, por via oral.
Votrient® deve ser ingerido sem alimentos (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição) (ver Farmacocinética).
Caso uma dose seja perdida, esta não deve ser administrada antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.
Alterações de dosagem
As alterações de dosagem devem ocorrer em incrementos de 200 mg, de modo gradativo e com base na tolerabilidade individual, com a finalidade de controlar reações adversas. A dose de Votrient® não deve ser superior a 800 mg/dia.
Inibidor de CYP3A4: O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe e deve ser evitado. Caso se justifique a administração concomitante de um inibidor forte de CYP3A4, recomenda-se, com base em estudos farmacocinéticos, reduzir a dose de Votrient®para 400 mg. Prevê-se que esta dose ajuste a AUC do pazopanibe para a faixa observada sem o uso desses inibidores (ver Interações Medicamentosas). Não há, contudo, dados clínicos sobre essa alteração de dose em pacientes tratados com inibidores fortes de CYP3A4.
Populações Especiais
• Insuficiência renal
Não há experiência com o uso de Votrient®em pacientes com insuficiência renal grave ou submetidos à diálise peritoneal ou hemodiálise, portanto o uso de Votrient®, nesses pacientes, não é recomendado. É pouco provável que a insuficiência renal exerça um efeito clínico relevante sobre a farmacocinética do pazopanibe, dada a baixa excreção renal de pazopanibe e metabólitos, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatinina ? 30 mL/min (ver Eliminação em Características farmacológicas).
• Insuficiência hepática
A segurança e a farmacocinética do pazopanibe em pacientes com insuficiência hepática pré-existente não foram totalmente estabelecidas (ver Advertências e Precauções). Não é necessária a alteração da dose em pacientes com insuficiência hepática leve, conforme definido pelos índices de alaninaminotransferase (ALT) e bilirrubina (ver Características Farmacológicas).
A dose de pazopanibe deve ser reduzida para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada. Não existem dados sobre indivíduos com insuficiência hepática grave (bilirrubina total >3 x LSN, independente dos níveis de ALT). Portanto, não se recomenda o uso de pazopanibe nesses indivíduos.
• Crianças
A segurança e a eficácia de Votrient®em crianças não foram estabelecidas (ver Advertências e Precauções).
• Idosos
Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Votrient® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da formulação.
Não existem contraindicações relativas à faixa etária. Entretanto, Votrient® não foi suficientemente estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Categoria D de risco na gravidez:
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A segurança e a eficácia de Votrient®sobre o carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes com RCC localmente avançado ou metastático foram randomizados para receber Votrient®800 mg uma vez ao dia (N=290) ou placebo (N=145). A duração mediana do tratamento foi de 7,4 meses no grupo de Votrient® e 3,8 meses no de placebo.
Reação muito comum ( >1/10):
-Anorexia, dor de cabeça, hipertensão*
-Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal
-Alaninaminotransferase aumentada
-Aspartatoaminotransferase aumentada
-Despigmentação capilar
-Fadiga, astenia -Bradicardia (assintomática)**
** Frequência baseada na aferição da frequência cardíaca ( < 60 batimentos por minuto) ao invés de relatos de eventos adversos. A bradicardia sintomática foi raramente identificada com base na revisão dos dados de segurança de pazopanibe.
Reação comum ( >1/100 e < 1/10):
-Trombocitopenia
-Neutropenia
-Hipotireoidismo*
-Perda de peso
-Ataque isquêmico transitório, isquemia miocárdica, prolongamento do intervalo QT*, dor torácica*
-Epistaxe
-Hematúria
-Disgeusia, dispepsia
-Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia
-Rash cutâneo -Alopecia, despigmentação cutânea
-Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mão-pé)
-Proteinúria*
-Elevação da lípase***
-Disfonia
*** a categoria da frequência foi baseada em dados do estudo de um braço VEG102616.
Reação incomum ( >1/1000 e < 1/100):
-Acidente vascular cerebral isquêmico*
-Torsades de Pointes (Arritmia Cardíaca)*
-Hemorragia pulmonar, eventos tromboembólicos venosos*
-Hemorragia gastrintestinal*
-Hemorragia cerebral*
-Perfuração gastrintestinal*
-Fístulas gastrintestinais*
-Disfunção cardíaca (redução da fração ejeção e insuficiência cardíaca congestiva)* -Infarto do miocárdio*
*Ver Advertências e Precauções para informações adicionais
A tabela 2 mostra as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ? 15% dos pacientes que receberam Votrient®.

Dados pós-comercialização: As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Votrient®após aprovação. Elas incluem relatos de casos espontâneos e eventos adversos graves em estudos em andamento, estudos de farmacologia e estudos exploratórios para indicações não aprovadas.
Reação muito comum ( >1/10): artralgia
Reação comum ( >1/100 e < 1/10): flatulência; aumento de Gama Glutamil Transpeptidase; espasmos muscularares.
Reação incomum ( >1/1000 e < 1/100):
Reação rara ( >1/10.000 e < 1/1000): microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica urêmica).
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeitos hepáticos
Foram relatados casos de insuficiência hepática (inclusive com mortes) durante o uso de Votrient® .
Em ensaios clínicos com Votrient® observaram-se aumentos das transaminases séricas (ALT, AST) e da bilirrubina (ver Reações Adversas). Na maioria dos casos foram relatados aumentos isolados dos valores de ALT (alaninaminotransferase) e AST (aspartatotransaminase), sem elevações concomitantes da fosfatase alcalina ou da bilirrubina. A grade maioria (mais de 90%) de todas as elevações das transaminases, de qualquer grau, ocorreu nas primeiras 18 semanas. As classificações são baseadas nos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer.
Recomenda-se a monitorização da função hepática antes de iniciar o tratamento com Votrient® e nas semanas três, cinco, sete e nove do tratamento. Posteriormente, fazer a monitorização no terceiro e quarto mês, bem como quando clinicamente indicado. Depois do quarto mês, realizar monitorização periódica.
As recomendações a seguir devem ser fornecidas aos pacientes com valores basais de bilirrubina total ?1,5 x LSN e AST e ALT ?2 x LSN.
• Pacientes com elevações isoladas da ALT entre 3 x LSN e ? 8 x LSN podem continuar o tratamento com Votrient®, mediante monitorização semanal das funções hepáticas, até que a ALT volte ao Grau 1 ou ao valor basal.
• Pacientes com ALT >8 x LSN devem descontinuar o uso de Votrient® até que os níveis retornem ao Grau 1 ou aos basais. Se os efeitos benéficos do reinício do tratamento com Votrient® superarem os riscos de hepatotoxicidade, reintroduzir o medicamento com dose reduzida de 400 mg uma vez ao dia e verificar a função hepática semanalmente durante oito semanas (ver Posologia). Após a reintrodução de Votrient®, se elevações de ALT >3 x LSN se repetirem, interromper o tratamento com Votrient®. Se elevações de ALT >3 x LSN coincidirem com elevações de bilirrubina >2 x LSN, interromper permanentemente o tratamento com Votrient®. Os pacientes devem ser monitorados até a volta ao grau 1 ou aos valores basais. Votrient®age como inibidor da UGT1A1. Pode-se observar hiperbilirrubina leve e indireta (não conjugada) em pacientes com síndrome de Gilbert. Aqueles que apresentarem apenas hiperbilirrubina leve e indireta, síndrome de Gilbert suspeita ou confirmada e elevação da ALT >3 x LSN devem ser tratados conforme as recomendações para elevações da ALT.
O uso concomitante de Votrient® com sinvastatina aumenta o risco de elevações de ALT (ver Interações medicamentosas) e deve ser realizado com cuidado e acompanhamento médico.
Além da recomendação que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Votrient® uma vez ao dia, e que pacientes com insuficiência hepática moderada reduzam a dose inicial para 200 mg ao dia, nenhuma modificação adicional na administração das doses, baseando-se nos resultados de testes laboratoriais hepáticos foi estabelecida para pacientes com insuficiência hepática pré-existente.
O tratamento com Votrient® não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Hipertensão
Em estudos clínicos com pazopanibe ocorreram eventos de hipertensão, incluindo crises hipertensivas. Aferir cuidadosamente a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Votrient®. Os pacientes devem ser monitorizados quanto à hipertensão logo após o início do tratamento com Votrient®(não mais que uma semana após o início) e com frequência, depois disso, para garantir o controle da pressão arterial. E caso apresentem hipertensão devem ser tratados, por meio de terapia anti-hipertensiva padrão (ver Reações Adversas). A hipertensão (pressão sanguínea sistólica ?150 ou diastólica ?100 mmHg) surge logo no início do tratamento (aproximadamente 40% dos casos ocorrem no nono dia e em aproximadamente 90% dos casos, nas primeiras 18 semanas). Se ocorrer hipertensão persistente a despeito de terapia anti-hipertensiva, a dose de Votrient®pode ser reduzida (ver Posologia). O tratamento com Votrient®deve ser interrompido caso
o paciente apresente crise hipertensiva, hipertensão grave ou persistente mesmo com a terapia anti-hipertensiva e a redução da dose de Votrient®.
Casos de PRES e RPLS foram reportados e associados ao uso de Votrient®. Estas síndromes podem se apresentar com cefaleia, hipertensão, tontura, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O tratamento com Votrient®deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam PRES/RPLS.
Prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes
Em estudos clínicos com Votrient®ocorreram eventos de aumento do QT e Torsades de Pointes (ver Reações Adversas). Votrient®deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do QT, em pacientes sob tratamento com antiarrítimicos ou outros medicamentos com potencial de aumentar o QT e em pacientes com doença cardíaca preexistente relevante. Durante a administração de Votrient®recomenda-se realizar a monitorização periódica de eletrocardiogramas e manter os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) dentro dos limites normais.
Eventos trombóticos arteriais
Em estudos clínicos com Votrient®observou-se a ocorrência de infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (ver Reações Adversas). Houve eventos fatais. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de eventos tromboebólicos ou com histórico desses eventos. Votrient®não foi estudado em pacientes que possuem antecedentes desses eventos nos últimos seis meses. A decisão sobre o tratamento deve ser tomada com base na avaliação dos benefícios/riscos individuais para o paciente.
Microangiopatia trombótica
Microangiopatia trombótica (TMA) foi relatada em estudos clínicos com Votrient®em monoterapia, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecana (ver Reações Adversas). O tratamento com Votrient®deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam TMA. A reversão dos efeitos da TMA foi observada após a descontinuação do tratamento. Votrient®não é indicado para uso em combinação com outros agentes.
Eventos hemorrágicos
Em estudos clínicos com Votrient® foram relatados eventos hemorrágicos (ver Reações Adversas). Houve eventos hemorrágicos fatais. Votrient® não foi estudado em pacientes com histórico de hemoptise ou de hemorragia cerebral ou gastrintestinal clinicamente significativas nos últimos seis meses.
Votrient® deve ser usado com cautela em pacientes com risco significativo de hemorragia.
Perfurações e fístulas gastrintestinais
Em estudos clínicos com Votrient® ocorreram eventos de perfuração ou fístula gastrintestinal (GI) (ver Reações Adversas). Houve eventos de perfuração fatais.
Votrient® deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração ou fístula gastrintestinal.
Cicatrização de feridas
Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient® na cicatrização de feridas. Uma vez que os inibidores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) podem dificultar a cicatrização de feridas, o uso de Votrient® deve ser interrompido pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient® após a cirurgia deve se basear no julgamento clínico da capacidade de cicatrização. O uso de Votrient® deve ser interrompido em pacientes com deiscência de ferida cirúrgica.
Hipotireoidismo
Em estudos clínicos com Votrient®, ocorreram eventos de hipotireoidismo (ver Reações Adversas). Recomenda-se realizar o monitorização pró ativa da função tireoidiana.
Proteinúria
Existem relatos de proteinúria em estudos clínicos com pazopanibe (ver Reações Adversas). Recomendam-se exames de urina no início do tratamento, com monitoramento periódico dos pacientes quanto ao agravamento da proteinúria. Votrient® deve ser suspenso se o paciente desenvolver síndrome nefrótica.
Infecções
Foram relatados casos de infecções sérias (com ou sem neutropenia), em alguns casos com desfecho fatal.
Combinação com outras terapias sistêmicas antineoplásicas
Os estudos clínicos com Votrient® combinado com pemetrexed (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz, com esses esquemas. Votrient® não é indicado para uso em combinação com outros agentes.
Toxicidade em animais juvenis
Como o mecanismo de ação de Votrient® pode afetar gravemente o crescimento e amadurecimento de órgãos durante o desenvolvimento pós-natal imediato, Votrient® não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.
Fertilidade
Votrient® pode prejudicar a fertilidade de homens e mulheres. Em estudos sobre a toxicidade reprodutiva feminina realizados com ratos, observou-se a diminuição da fertilidade feminina.
Mutagênese, Carcinogênese, Diminuição da fertilidade
Embora os estudos de carcinogenicidade definitivas com pazopanibe não tenham sido realizados, ratos que receberam 1000 mg / kg / dia durante 13 semanas (cerca de 1,5 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC) apresentaram lesões proliferativas no fígado, incluindo focos eosinofílicos em 2 fêmeas e um caso de adenoma em outra fêmea.
O pazopanibe não causou danos genéticos quando testado em ensaios de genotoxicidade (teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica humana de linfócitos periféricos e ensaios in vivo de micronúcleo em ratos).
Em ratas, foi observado uma redução da fertilidade, incluindo um aumento da perda de pré-e pós-implantação e reabsorções precoces, em doses ?10 mg/kg/ dia (cerca de 0,2 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC). Foi observado também diminuição no corpo lúteo de macacas, quando receberam 500 mg /kg/ dia durante até 34 semanas e atrofia ovariana em ratas que receberam 300 mg / kg / dia durante 26 semanas (aproximadamente igual a, 0,6, 1,4 e 0,9 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC, respectivamente).
O pazopanibe não pareceu afetar o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos. No entanto, foram observadas reduções nas taxas de produção de espermatozoides, motilidade espermática, e concentrações de espermatozoides do epidídimo e testículo em doses ? 100 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC), após 15 semanas de administração. Após 26 semanas de administração, foram observados diminuição do peso dos testículos e epidídimo, atrofia e degeneração dos testículos com aspermia, hipospermia e alteração cribiforme no epidídimo de ratos machos que receberam doses ? 30 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC).
O pazopanibe produziu efeitos fetais teratogênicos (incluindo malformação cardiovasculare e atraso na ossificação), redução do peso corporal fetal, e letalidade embrionária em ratos com uma dose de ? 3 mg / kg / dia (aproximadamente 0,1 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). Em coelhos, toxicidade materna (a perda de peso, redução no consumo de alimentos e aborto) foi observada em doses ? 30 mg / kg / dia (cerca de 0,007 vezes a exposição clínica humana com base na AUC), enquanto o peso fetal foi reduzido em doses ? 3 mg / kg / dia. (ver Gravidez e Lactação).
Toxicologia animal e / ou Farmacologia:
Em estudos toxicológicos em ratos, houve efeitos em uma variedade de tecidos (ossos, dentes, medula óssea, leito ungueal, órgãos reprodutores, tecidos hematológicos, renais, glândulas adrenais, linfonodos, pituitária e pâncreas) consistentes com a inibição de VEGFR e / ou perturbação das vias de sinalização de VEGF com alguns efeitos que ocorrem com doses de 3 mg / kg / dia (cerca de 0,1 vezes a exposição clínica humana com base na AUC).
Efeitos hepáticos, incluindo discretas elevações das transaminases hepáticas de roedores e elevações de bilirrubina em macacos sem histopatologia associada foram observadas em doses que produziram exposições sistêmicas aproximadamente 0,1 e 0,6 vezes a exposição clínica humana, respectivamente.
Em estudos de toxicidade juvenil, quando ratos em pré-desmame receberam pazopanibe a partir do dia 9 até 14 dias pós-parto, este causou mortalidade e crescimento/maturação anormal de alguns órgãos como rins, pulmão, fígado e coração, em uma dose de aproximadamente 0,1 vezes a exposição clínica baseada na AUC em adultos. Quando ratos em pós desmame foram tratados do dia 21 ao dia 62 dias pós-parto, os resultados toxicológicos foram semelhantes e com com exposições comparáveis aos ratos adultos, com alterações em ossos, traqueia, dentes, suprarrenais, pâncreas, estômago, duodeno, linfonodo, glândula mamária masculina e órgãos reprodutivos. Em ratos, o desmame ocorre no dia 21 pós-parto, que equivale a cerca de uma idade pediátrica humana de 2 anos. Pacientes pediátricos humanos apresentam um maior risco de efeitos em ossos e dentes, quando comparados a adultos, incluindo encurtamento em membros, que foi observado em ratos juvenis em doses ? 10 mg / kg / dia (igual a cerca de 0,1-0,2 vezes a exposição clínica com base na AUC em adultos).
Gravidez e lactação
Gravidez
Não há dados adequados sobre o uso de Votrient® em mulheres grávidas. Estudos realizados com animais demonstraram toxicidade reprodutiva, isto é, o uso de pazopanibe em animais foi teratogênico, embriotóxico, fetotóxico e abortivo. O risco potencial em seres humanos é desconhecido. Votrient® não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Votrient®. Se Votrient® for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida no decorrer do tratamento com Votrient®, deve-se informar à paciente os riscos potenciais ao feto.
As mulheres com potencial de ter filhos devem ser avisadas da necessidade de usar a contracepção adequada e de evitar a gravidez durante o tratamento com Votrient®.
Lactação
O uso seguro de Votrient® durante a lactação não foi estabelecido. Não se sabe se o pazopanibe é excretado pelo leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Votrient®.
Categoria D de risco na gravidez:
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Interações
O tratamento simultâneo com inibidores fortes da CYP3A4, glicoproteína P ou proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) deve ser evitado devido ao risco de exposição aumentada ao pazopanibe (ver Interações Medicamentosas). Recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não há estudos sobre os efeitos de Votrient® sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. A farmacologia do pazopanibe não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades. O estado clínico do paciente e o perfil do evento adverso de Votrient® devem ser levados em consideração ao se avaliar a capacidade do paciente de desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.

Estudos clínicos
A segurança e a eficácia de Votrient® no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplocego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Votrient® 800 mg ou placebo uma vez ao dia. O objetivo primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação à sobrevida livre de progressão da doença (PFS). O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS). Os demais objetivos foram a avaliação da taxa de resposta global e da duração da resposta.
Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia prévia baseada em IL-2 ou INF-a. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de Votrient® e o de placebo (ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.
Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no grupo de Votrient® e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a tratamento à base de interferon.
Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas a nefrectomia (89% no grupo de Votrient® e 88% no de placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).
A análise principal do objetivo primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do estudo (de primeira linha e de segunda linha).

No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente. No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorrelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com Votrient® e o tratamento com placebo (p >0.05), indicando que Votrient® não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global. Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta objetiva foi de 35% e a duração media da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.
Em um estudo de fase III aberto, randomizado, duplo-cego, paralelo e de não-inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança, eficácia e qualidade de vida de Votrient® comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber Votrient® 800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.
O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a PFS em pacientes tratados com Votrient® àqueles tratados com sunitinibe. As características demográficas foram similares entre os braços de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no recrutamento foram balenceadas entre os braços de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no estágio IV.
O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de PFS e demonstrou que Votrient® foi não-inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite superior do IC 95 %para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não-inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.

1. A Phase II Study of GW786034 Using a Randomized Discontinuation Design in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. Study VEG102616.Report RM2007/00899/00, 2007.
2. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib (GW786034) Compared to Placebo in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Study Number: VEG105192. Report UM2008/00012/00

Drogas inibidoras ou indutoras das enzimas do citocromo P450 3A4:
Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo oxidativo do pazopanibe em microssomos do fígado humano é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8. Por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 podem modificar o metabolismo do pazopanibe.
Inibidores de CYP3A4, glicoproteína P e Proteínas Resistentes a Câncer de Mama (BCRP): pazopanibe é o substrato da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.
A administração simultânea de pazopanibe (400 mg uma vez ao dia) com um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P, como cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) por 5 dias consecutivos, resulta em um aumento médio de 66% da AUC_(0-24)e 45% da C_máxde pazopanibe de, em relação à administração de pazopanibe em monoterapia (400 mg uma vez ao dia durante 7 dias). A C_máxe AUC de pazopanibe aumentam menos que o modelo dose-proporcional quando há um aumento da dose de 50 mg a 2.000 mg. Assim, uma redução de dose para 400 mg de pazopanibe uma vez ao dia, na presença de um inibidor forte de CYP3A4 resulta, na maioria dos pacientes, numa exposição sistêmica similar àquela observada após a administração de 800 mg de pazopanibe em monoterapia uma vez ao dia. Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar uma exposição sistêmica de pazopanibe maior que a observada após a administração de 800 mg de pazopanibe em monoterapia.
A coadministração de Votrient®com outros inibidores fortes da família CYP3A4 (p. ex. itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe. O suco de toranja também pode aumentar as concentrações plasmáticas do pazopanibe.
A administração de 1.500 mg de lapatinibe, um substrato e inibidor fraco de CYP3A4, Pgp e BCRP, com 800 mg de Votrient®resultou em um aumento de 50% a 60% nos valores médios de AUC_(0-24)e C_máx, em comparação com a administração de 800 mg de Votrient®apenas. A coadministração de Votrient®com um inibidor de CYP3A4, Pgp e BCRP como o lapatinibe resultará em aumento das concentrações plasmáticas de pazopanibe.
O uso concomitante de pazopanibe com um inibidor forte da família CYP3A4 deve ser evitado. Se não tiver disponível uma medicação alternativa aceitável para o inibidor forte da família CYP3A4, a dose de pazopanibe deve ser reduzida para 400 mg/dia durante a administração concomitante (ver Advertências e Precauções). Uma maior redução de dose pode ser considerada se possíveis eventos adversos forem observados.
A combinação com inibidores fortes de glicoproteína P ou BCRP devem ser evitadas, recomendando-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição.
Indutores de CYP3A4: Os indutores de CYP3A4, como o rifanpim, podem diminuir as concentrações plasmáticas de pazopanibe. Recomenda-se selecionar uma medicação concomitante alternativa cujo potencial de indução de enzima seja inexistente ou mínimo.
Efeitos de Votrient® sobre os substratos CYP: Estudos in vitro com microssomos do fígado humano demonstraram que o pazopanibe inibiu as enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Uma potencial indução de CYP3A4 humano foi demonstrada em um ensaio in vitro de PXR humano. Estudos clínicos farmacológicos que usaram Votrient®800 mg uma vez ao dia demonstraram que este não exerce efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da cafeína (substrato de CYP1A2), da varfarina (substrato de CYP2C9) ou do omeprazol (substrato de CYP2C19) em pacientes com câncer. Votrient®resultou em aumento de aproximadamente 30% na AUC e na C_máxmédias de midazolam (substrato de CYP3A4) e em aumentos de 33% a 64% na razão das concentrações de dextrometrofano para dextrorfano na urina após a administração oral de dextrometrofano (substrato de CYP2D6). A administração concomitante de Votrient®800 mg uma vez ao dia com paclitaxel 80 mg/m2 (substrato de CYP3A4 e CYP2C8) uma vez por semana resultou em aumento médio de 26% na AUC e 31% na Cmáx do paclitaxel.
Efeitos de Votrient®sobre outras enzimas e transportadores: Estudos in vitro também demonstraram que o pazopanibe age como um potente inibidor da UGT1A1 e OATP1B1 com IC₅₀de 1.2 e 0.79 mM, respectivamente. O pazopanibe pode aumentar as concentrações das drogas que são eliminadas, principalmente, através da UGT1A1 e OATP1B1.
Efeito do uso concomitante de Votrient®com sinvastatina: o uso concomitante de Votrient®com sinvastatina aumenta a incidência de elevações de ALT. Em estudos de monoterapia com Votrient®, ALT >3 x LSN foi relatado em 126 dos 895 pacientes (14%) que não usaram estatinas, comparado com os 11 dos 41 pacientes (27%) que fizeram uso concomitante de sinvastatina (p=0,038). Caso um paciente recebendo sinvastatina simultaneamente desenvolva elevações de ALT, siga as orientações da posologia de Votrient®e interrompa o uso de sinvastatina (ver Advertências e Precauções). Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Votrient®.
Efeito dos alimentos sobre Votrient®
A administração de Votrient®junto com uma refeição rica ou pobre em gordura resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e C_máx. Por isso, Votrient®deve ser administrado no mínino uma hora antes de uma refeição ou duas horas depois (ver Posologia).
Combinação com outras terapias sistêmicas anti-neoplásicas:
Os estudos clínicos com Votrient®combinado com pemetrexed (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz com esses esquemas. Votrient®não é indicado para uso em combinação com outros agentes.
Medicamentos que aumentam o pH gástrico
A administração de Votrient® com esomeprazol reduz a biodisponibilidade do pazopanibe em aproximadamente 40% (AUC e Cmáx), e a coadministração de Votrient® com medicamentos que aumentam o pH gástrico deve ser evitada.

Cuidados de conservação
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos/características organolépticas
Os comprimidos de 200 mg são em formato modificado de cápsula, de cor rosa e com o código GS JT gravado em um dos lados.
Os comprimidos de 400 mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.
Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Doses de Votrient®de até 2.000 mg foram avaliadas em ensaios clínicos. Fadiga grau 3 (toxicidade limitante de dose) e hipertensão grau 3 foram observadas em 1 de 3 pacientes medicados com 2.000 mg/dia e 1.000 mg/dia, respectivamente.
Sinais e Sintomas
A experiência atual com superdosagem de Votrient® é limitada.
Tratamento
Procedimentos adicionais devem estar de acordo com a indicação clínica ou com as recomendações do centro nacional de controle de intoxicações, se disponível. Não se espera que a hemodiálise acentue a eliminação do pazopanibe, uma vez que a excreção do pazopanibe por via renal não é significativa e está fortemente ligada às proteínas de plasma.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

M.S: 1.0107.0280
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi aprovada em 16/10/2013