INCIVO

Princípio ativo: Telaprevir,
Ação Terapêutica: Antivirais

Cada comprimido revestido contém 375 mg de telaprevir. Excipientes: succinato de acetato de hipromelose, hidrogenofosfato de cálcio anidro (fosfato de cálcio dibásico), celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal (sílica coloidal anidra), laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio. Revestimento: álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio (E171) e óxido de ferro amarelo (E172).

Comprimidos revestidos de 375 mg em embalagem contendo 4 frascos com 42 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO

INCIVO™ (telaprevir),emcombinação com alfapeginterferona e ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C genótipo 1 crônica em pacientes adultos com doença hepática compensada (incluindo cirrose):
- virgens de tratamento
- previamente tratados com alfainterferona (peguilada ou não peguilada) isolado ou em combinação com ribavirina, com recidiva, resposta parcial e resposta nula.

O tratamento com INCIVO™deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no controle da hepatite C crônica.
INCIVO™deve ser tomado por via oral, na dose de 750 mg (dois comprimidos revestidos de 375 mg) a cada 8 horas, junto com alimento [a dose diária total é 6 comprimidos (2.250 mg)]. Tomar INCIVO™sem alimento ou sem levar em consideração o intervalo de dosagem pode resultar em concentrações plasmáticas de telaprevir diminuídas, reduzindo o seu efeito terapêutico. INCIVO™deve ser administrado em conjunto com ribavirina e alfaperginterferona 2a ou 2b. Consultar os itens "ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES" e "PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS" com relação à seleção de alfapeginterferona 2a e 2b.
Para instruções específicas sobre a posologia da alfapeginterferona e da ribavirina as respectivas bulas destes medicamentos devem ser consulatadas.
Duração do tratamento - Pacientes adultos virgens de tratamento e pacientes com recidiva prévia
O tratamento com INCIVO™deve ser iniciado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e administrado por 12 semanas (veja a Figura 1).
Pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas recebem alfapeginterferona e ribavirina isoladas por mais 12 semanas, com duração total de 24 semanas de tratamento
Pacientes com HCV RNA detectável na 4ª ou 12ª semanas recebem alfapeginterferona e ribavirina isoladas por mais 36 semanas, com duração total de 48 semanas de tratamento.
Para todos os pacientes com cirrose, independente de HCV RNA indetectável na 4ª ou 12ª semanas, recomenda-se mais 36 semanas de alfapeginterferona e ribavirina isoladas, com duração total de 48 semanas de tratamento.

Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e 12ª semanas para determinar a duração do tratamento. Nos estudos de Fase 3, um ensaio sensível de PCR em tempo real com um limite de quantificação de 25 UI/mL e um limite de detecção de 10-15 UI/mL foi utilizado para determinar se os níveis de HCV RNA eram indetectáveis. As quantidades de HCV RNA detectáveis abaixo do limite mais baixo do método de quantificação não devem ser usadas como substitutos para "indetectáveis", para tomar decisões quanto à duração do tratamento, uma vez que isto pode levar a uma duração de tratamento insuficiente e taxas de recidiva mais altas. Veja na Tabela 10 as orientações para a descontinuação do tratamento com INCIVO™, alfapeginterferona e ribavirina.
Duração do tratamento - Adultos tratados anteriormente com resposta parcial prévia ou resposta nula prévia
O tratamento com INCIVO™deve ser iniciado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e administrado por 12 semanas, seguido pelo tratamento com alfapeginterferona e ribavirina isoladas (sem INCIVO™) por um total de 48 semanas de tratamento (veja a Figura 2).

Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e 12ª semanas para determinar a duração do tratamento. Veja na Tabela 10 as orientações para a descontinuação do tratamento com INCIVO™, alfapeginterferona e ribavirina.
Todos os pacientes
Uma vez que é altamente improvável que pacientes com respostas virais inadequadas obtenham resposta viral sustentada (RVS), recomenda-se que os pacientes com HCV RNA >1000 UI/mL na 4ª semana ou na 12ª semana descontinuem a terapia (veja a Tabela 10).

Nos estudos Fase 3, nenhum dos pacientes com HCV RNA >1.000 UI/mL na 4ª ou na 12ª semanas atingiram RVS com a continuação do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina. Em pacientes virgens de tratamento dos estudos fase 3, 4/16 (25%) dos pacientes com níveis de HCV RNA entre 100 UI/mL e 1000 UI/mL na 4ª semana atingiram RVS. Em pacientes com HCV RNA entre 100 UI/mL e 1000 UI/mL na 12ª semana, 2/8 (25%) atingiram RVS.
Em pacientes não respondedores, deve-se considerar a condução de um teste adicional de HCV RNA entre a 4ª semana e a 12ª semana. Se a concentração de HCV RNA for >1.000 UI/mL, INCIVO™,alfapeginterferona e ribavirina devem ser descontinuadas.
Para pacientes recebendo um total de 48 semanas de tratamento, a alfapeginterferona e a ribavirina devem ser descontinuadas se o HCV RNA for detectável na 24ª semana ou na 36ª semana.
Para evitar falha do tratamento, INCIVO™deve ser administrado com alfapeginterferona e ribavirina e a sua dose não deve ser diminuída ou interrompida.
Se o tratamento com INCIVO™for descontinuado devido a reações adversas ou por resposta virológica insuficiente, ele não deve ser reiniciado.
Consulte as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina para orientações quanto a modificações da dose, interrupções, descontinuações ou retomada da administração desses medicamentos.
Se houver esquecimento de uma dose no prazo de 4 horas depois do horário programado, os pacientes devem ser orientados para tomar a dose prescrita de INCIVO™o quanto antes, com alimento. Se a dose esquecida for lembrada mais de 4 horas além do horário programado, ela deve ser pulada e o paciente deve continuar com o horário normal das tomadas.
Populações especiais
• Insuficiência renal
Não há dados clínicos sobre o uso de INCIVO™em pacientes com HCV com insuficiência renal moderada ou grave (CrCl ?50 mL/min). Em pacientes com HCV negativado com grave comprometimento renal, não foram observadas alterações clinicamente relevantes na exposição de telaprevir. Portanto, não é recomendado ajuste de dose de INCIVO™em pacientes com HCV e insuficiência renal.Não há dados clínicos sobre o uso de INCIVO™em pacientes em hemodiálise.
Veja também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl < 50mL/min
• Insuficiência hepática
INCIVO™não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C, escore ?7) ou doença hepática descompensada. Não é necessário ajustar a dose de INCIVO™em pacientes com hepatite C com insuficiência hepática leve (Child Pugh A, escore 5-6).
Consulte também as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que são contraindicadas em Child Pugh escore ?6.
• Idosos
Os dados clínicos do uso de INCIVO™em pacientes com HCV e com idade ? 65 anos são limitados.
• População pediátrica
A segurança e a eficácia de INCIVO™em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
• Método de administração
Os pacientes devem ser orientados para deglutir os comprimidos inteiros (ou seja, o paciente não deve mastigar, quebrar ou dissolver o comprimido).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da fórmula do produto.
A coadministração é contraindicada com:
- substâncias ativas que são altamente dependentes da CYP3A para a depuração e para as quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos sérios e/ou com ameaça à vida.Estas substâncias ativas incluem alfuzosina, amiodarona, bepridil, quinidina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados do ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina), lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, sildenafila ou tadalafila (apenas quando usada para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar) e midazolam ou triazolam administrados por via oral.
- antiarrítmicos Classe Ia ou III, com exceção da lidocaína intravenosa.
- substâncias ativas que induzem fortemente a CYP3A, por exemplo rifampicina, erva de São João (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína e fenobarbital e, portanto, podem levar a menor exposição e perda de eficácia de INCIVO™.
Uma vez que INCIVO™deve ser usado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina consulte a lista de contraindicações destes medicamentos em suas respectivas bulas.

Resumo do perfil de segurança
O perfil global de segurança de INCIVO™é baseado em todos os dados disponíveis de estudos clínicos fase 2 e 3 (tanto controlado como não controlado) agrupados, contendo 2.641 pacientes que receberam o tratamento combinado com INCIVO™.
INCIVO™deve ser administrado com alfapeginterferona e ribavirina. Consulte as respectivas bulas quanto às reações adversas associadas ao uso destes medicamentos.
A incidência de reações adversas medicamentosas (RAM) de intensidade pelo menos moderada (? Grau 2), foi maior no grupo INCIVO™que no grupo placebo.
Durante a fase de tratamento com INCIVO™/placebo, as reações adversas medicamentosas de gravidade de pelo menos Grau 2, relatada com maior frequência no grupo INCIVO™(incidência ?5,0%), foram anemia, erupção cutânea, prurido, náusea e diarreia.
Durante a fase de tratamento com INCIVO™/placebo, as reações adversas medicamentosas de gravidade de pelo menos Grau 3, relatadas com maior frequência no grupo INCIVO™(incidência ?1,0%), foram anemia, erupção cutânea, trombocitopenia, linfopenia, prurido e náusea.
Resumo tabulado de reações adversas
As RAMs ao INCIVO™são apresentadas na Tabela 11.

Anormalidades de exames laboratoriais
Anormalidades de exames laboratoriais selecionadas, de intensidade pelo menos moderada (? grau 2), que representam uma piora em relação à linha de base e são consideradas como reações adversas medicamentosas observadas em pacientes infectados com HCV tratados com INCIVO™(tratamento combinado), obtidas dos dados agrupados dos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, estão apresentadas na tabela abaixo:

a A Divisão da tabela AIDS para graduação da gravidade de eventos adversos adultos e pediátricos (DAIDS versão 1.0, dezembro 2004) foi usada nos conjuntos de dados de laboratório agrupados.
b A incidência foi calculada pelo número de pacientes para cada parâmetro.
A maioria dos resultados dos exames de laboratório retornou aos níveis observados com a alfapeginterferona e a ribavirina na 24ª semana, exceto a contagem de plaquetas que permaneceu em níveis menores que os observados com a alfapeginterferona e a ribavirina até a 48ª semana.
Aumentos do ácido úrico sérico ocorrem mais comumente durante o tratamento com INCIVO™em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Após o término do tratamento com INCIVO™, os resultados do ácido úrico diminuíram de forma típica nas 8 semanas seguintes e são comparáveis aos observados em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas.
Descrição de reações adversas selecionadas
• Erupção cutânea
Erupção cutânea grave, síndrome de Stevens-Johnson e DRESS foram relatados com INCIVO™. Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, a incidência global e a gravidade da erupção cutânea aumentaram quando INCIVO™foi coadministrado com alfapeginterferona e ribavirina. Durante o tratamento com INCIVO™, eventos de erupção cutânea (todos os graus) foram relatados em 55% dos pacientes que receberam o tratamento combinado com INCIVO™e em 33% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina.
Mais de 90% dos eventos de erupção foram de gravidade leve ou moderada. A erupção cutânea relatada durante o tratamento combinado com INCIVO™foi avaliada como uma erupção cutânea eczematosa pruriginosa típi

Erupção cutânea grave
Ocorrência de erupção cutânea grave foi relatada com o tratamento combinado com INCIVO™. Em estudos clínicos fase 2 e 3, controlados com placebo, erupção cutânea grave (primariamente eczematosa, pruriginosa e envolvendo mais de 50% da área da superfície corporal) foi relatada em 4,8% dos pacientes que receberam tratamento combinado com INCIVO™em comparação com 0,4% recebendo alfapeginterferona e ribavirina.
5,8% dos pacientes descontinuaram o tratamento com INCIVO™(somente o TR) devido aos eventos de erupção cutânea e 2,6% dos pacientes descontinuaram o tratamento combinado com INCIVO™(TR/PR) devido a eventos de erupção cutânea em comparação com nenhuma descontinuação em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina.
Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, 0,4% dos pacientes tinham suspeita de DRESS(erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos). Na experiência clínica de INCIVO™, menos de 0,1% dos pacientes apresentaram síndrome deStevens-Johnson. Todas estas reações resolveram-se com a interrupção do tratamento.
DRESS se apresenta como uma erupção cutânea com eosinofilia associada com uma ou mais das seguintes características: febre, linfadenopatia, edema facial e envolvimento dos órgãos internos (hepático, renal, pulmonar). Pode aparecer em qualquer momento após o início do tratamento, apesar de a maioria dos casos aparecer entre seis e dez semanas após o início do tratamento com INCIVO™.
Os prescritores devem garantir que os pacientes sejam completamente informados sobre o risco de erupções cutâneas graves, e, para se consultarem com seu prescritor imediatamente, caso desenvolvam uma nova erupção cutânea ou piora de uma erupção cutânea existente.
A progressão da erupção cutânea em todos os graus deve ser monitorada até que seja resolvida, o que pode levar várias semanas.
Outras drogas associadas com reações cutâneas graves devem ser usadas com cautela durante a administração da terapia combinada de INCIVO™para evitar potencial confusão sobre qual medicamento pode estar contribuindo para uma reação cutânea grave.
Para informação adicional sobre a erupção cutânea leve a moderada veja "Reações adversas".
As recomendações para monitoramento de reações cutâneas, e para descontinuação de INCIVO™, ribavirina e alfapeginterferona estão sumarizadas na tabela abaixo:

INCIVO™não deve ser reiniciado uma vez descontinuado. Consulte também a bula da alfapeginterferona e da ribavirina para informações sobre as reações cutâneas associadas a estes produtos.
Anemia
Em estudos clínicos fase 2 e 3 controlados com placebo, a incidência global e a gravidade da anemia aumentaram com o tratamento combinado com INCIVO™em comparação à alfapeginterferona a ribavirina isoladas. Níveis de hemoglobina < 10g/dL foram observados em 34% dos pacientes que receberam tratamento combinado com INCIVO™e em 14% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina. Níveis de hemoglobina < 8,5 g/dL foram observados em 8% dos pacientes recebendo tratamento combinado com INCIVO™em comparação com 2% dos pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina. Uma redução dos níveis de hemoglobina ocorre durante as primeiras 4 semanas de tratamento, com os menores valores alcançados ao final da administração de INCIVO™. Os níveis de hemoglobina melhoram gradualmente após o término da administração de INCIVO™.
A hemoglobina deve ser monitorada em intervalos regulares antes e durante o tratamento combinado com INCIVO™.
Para a conduta na presença de anemia, veja as orientações para redução da dose na bula da ribavirina. Se a ribavirina for descontinuada de forma permanente para o controle da anemia, INCIVO™também deve ser descontinuado permanentemente. Se INCIVO™for descontinuado devido à anemia, os pacientes devem continuar o tratamento com alfapeginterferona e ribavirina. A ribavirina deve ser reiniciada de acordo com as orientações para modificação da dose descritas em sua bula. A dose de INCIVO™não deve ser reduzida e, se a administração for descontinuada, o tratamento deve ser reiniciado.
Gravidez, contracepção e amamentação
Não há dados do uso de INCIVO™ em mulheres grávidas. Estudos em animais são insuficientes com relação à toxicidade reprodutiva humana. OINCIVO™ não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção.
Como INCIVO™deve ser administrado em combinação com a alfapeginterferona e a ribavirina, as contraindicações e advertências aplicáveis a estes medicamentos são aplicáveis à terapia combinada.
Efeitos teratogênicos ou embriocidas significantes foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Portanto, deve-se observar cuidado extremo para a prevenção da gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras de pacientes do sexo masculino.
Devido ao tratamento combinado com alfapeginterferona e ribavirina, mulheres em idade fértil e seus parceiros assim como pacientes do sexo masculino e suas parceiras devem usar dois métodos contraceptivos durante o tratamento com INCIVO™. Após ter completado o tratamento com INCIVO™, a terapia contraceptiva deve seguir conforme recomendado na bula da ribavirina, e conforme descrito abaixo.
Contraceptivos hormonais devem ser continuados mas podem não ser confiáveis durante a administração de INCIVO™e por até dois meses seguintes à cessação de INCIVO™. Durante este período, as mulheres em idade fértil devem usar dois métodos contraceptivos não hormonais efetivos. Dois meses após completar o tratamento com INCIVO™, contraceptivos hormonais passam a ser novamente apropriados como um dos dois métodos contraceptivos efetivos requeridos.
Consulte a bula da ribavirina e da alfapeginterferona para informações adicionais.
Amamentação
O telaprevir e o seu principal metabólito são excretados no leite de ratas.Não se sabe se o telaprevir é excretado no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas em lactentes, em virtude do tratamento combinado de INCIVO™com alfapeginterferona e ribavirina, a amamentação deve ser descontinuada antes do início do tratamento (consulte também a bula da ribavirina).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
INCIVO™ não reduz o risco de transmissão de HCV por contato sexual ou contaminação sanguínea. O paciente deve continuar a usar precauções apropriadas (preservativo ou outro método de barreira) para diminuir a chance de contato sexual com quaisquer outros fluidos corpóreos como sêmem, secreções vaginais ou sanguíneas.
Cardiovascular
Os resultados de um estudo conduzido em voluntários sadios demonstrou um efeito modesto do telaprevir sobre o intervalo QTcF, na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, com aumento máximo médio de 8,0 ms (IC 90%: 5.1-10,9) ajustado para o placebo. A exposição a esta dose foi comparável à exposição em pacientes infectados por HCV recebendo uma dose de 750 mg de INCIVO™a cada 8 horas mais alfapeginterferona e ribavirina. A potencial significância clínica destes achados é incerta.
INCIVO™deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados.
Recomenda-se cautela ao prescrever INCIVO™concomitantemente com medicamentos que sabidamente induzem prolongamento QT e que são substratos da CYP3A, tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, posaconazol, voriconazol, cetoconazol, tacrolimo, salmeterol. A coadministração de INCIVO™e domperidona deve ser evitada. INCIVO™pode aumentar as concentrações do medicamento coadministrado e isto pode resultar em risco aumentado de suas reações adversas cardíacas associadas. Se a coadministração de tal medicamento com INCIVO™for considerada estritamente necessária, recomenda-se o acompanhamento clínico incluindo o monitoramente por ECG. Veja também em "Contraindicações" a lista de medicamentos que são contraindicados com INCIVO™.
O uso de INCIVO™deve ser evitado em pacientes com prolongamento QT congênito ou história familiar de prolongamento QT congênito ou morte súbita. Se o tratamento com INCIVO™em tais pacientes for julgado estritamente necessário, eles devem ser acompanhados de perto, incluindo avaliações do ECG.
Use INCIVO™com cautela em pacientes com:
- história de prolongamento QT adquirido;
- bradicardia clinicamente relevante (frequência cardíaca persistente < 50 bpm);
- história de insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida;
- necessidade de medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, mas cujo metabolismo não é majoritariamente dependente de CYP3A4(por exemplo, metadona).
Tais pacientes devem ser cautelosamente monitorados, incluindo avaliações por ECG. Distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com INCIVO™.
Exames de laboratório
Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e na 12ª semanas e conforme indicado clinicamente.
Os exames laboratoriais a seguir devem ser conduzidos em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento combinado com INCIVO™: hemograma com contagem diferencial de glóbulos brancos, eletrólitos, creatinina sérica, testes de função hepática, TSH, ácido úrico.
Os valores basais recomendados para o início do tratamento combinado com INCIVO™são:
- hemoglobina: ? 12 g/dL (mulheres); ? 13 g/dL (homens)
- contagem de plaquetas: ? 90.000/mm3
- contagem absoluta de neutrófilos: ? 1500/mm3
- função tireoideana adequadamente controlada (TSH)
- depuração de creatinina calculada ? 50 mL/min
- potássio ? 3,5 mmol/L
Avaliações da hemoglobina, incluindo contagem diferencial de glóbulos brancos, são recomendadas na 2ª, 4ª, 8ª e 12ª semanas e, depois disso, conforme apropriado clinicamente.
Avaliações químicas (eletrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, TSH) são recomendadas com frequência similar a das avaliações hematológicas ou conforme indicado clinicamente.
Veja a bula da alfapeginterferona e da ribavirina, incluindo as exigências para o teste de gravidez.
Uso de INCIVO™em combinação com alfapeginterferona 2b
Os estudos fase 3 foram todos conduzidos com alfapeginterferona 2a em combinação com INCIVO™e ribavirina. Não há dados usando INCIVO™ em combinação com alfapeginterferona 2b em pacientes previamente tratados e há dados limitados em pacientes virgens de tratamento. Os pacientes virgens de tratamento tratados com alfapeginterferona 2a/ribavirina (n=80) ou alfapeginterferona 2b/ribavirina (n=81) em combinação com INCIVO™, em um estudo aberto, tiveram taxas de RVS similares. No entanto, os pacientes tratados com alfapeginterferona 2b experimentaram escape viral com maior frequência, e tiveram menor propabilidade de atingir o critério para duração total reduzida de tratamento.
Geral
INCIVO™não pode ser administrado como monoterapia e deve ser prescrito apenas em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. As bulas destes medicamentos devem ser consultadas antes do início do tratamento com INCIVO™.
Não há dados clínicos sobre o retratamento de pacientes que falharam ao tratamento com um inibidor de protease NS3-4A do HCV.
Resposta virológica insuficiente
O tratamento deve ser descontinuado em pacientes com resposta virológica inadequada.
Uso de INCIVO™ no tratamento de outros genótipos de HCV
Não há dados clínicos suficientes para suportar o tratamento de pacientes com genótipos de HCV diferentes do genótipo 1. Portanto, o uso de INCIVO™em pacientes não portadores do genótipo 1 de HCV não é recomendado.
Insuficiência renal
A segurança e eficácia não foram estabelecidas para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (CrCl < 50 mL/min) ou em pacientes em hemodiálise. Consulte também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl < 50 mL/min.
Insuficiência hepática
INCIVO™não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C, escore ?10) ou doença hepática descompensada e não é recomendado para estas populações.
INCIVO™não foi estudado em pacientes infectados por HCV com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B, escore 7-9). Em pacientes HCV negativos com insuficiência hepática moderada, foi observada redução na exposição ao telaprevir. A dose apropriada de INCIVO™em pacientes infectados com hepatite C com insuficiência hepática moderada não foi determinada. Portanto, INCIVO™não é recomendado para estes pacientes.
Consulte as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que devem ser coadministradas com INCIVO™.
Pacientes receptores de transplante de órgãos
Não há dados clínicos disponíveis sobre o tratamento de pacientes antes, durante ou após o transplante de fígado ou outro transplante com INCIVO™em combinação com alfapeginterferona e ribavirina.
Infecção concomitante por HCV/HIV
Há dados clínicos limitados de um estudo em andamento avaliando a combinação de INCIVO™ com peginterferona e ribavirina no tratamento de pacientes com HCV virgens de tratamento que não estejam em terapia antirretroviral de HIV ou que estejam sendo tratados com efavirenz ou atazanavir/ritonavir em combinação com fumarato de tenofovir desoproxila e entricitabina ou lamivudina.
Infecção concomitante por HCV/HBV (vírus da hepatite B)
Não há dados sobre o uso de INCIVO™em pacientes com coinfecção por HCV/HBV.
População pediátrica
INCIVO™não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.
Doenças da tireoide
Aumento do hormônio estimulante da tireoide (TSH) pode ocorrer durante a terapia combinada de INCIVO™,o que pode indicar início de hipotireoidismo ou piora ou recorrência de hipotireoidismo pré-existente ou prévio. Os níveis de TSH devem ser determinados antes e durante o curso da terapia combinada de INCIVO™e o paciente deve receber o tratamento clinicamente apropriado, incluindo potencial ajuste da terapia de reposição dos hormônios da tireoide em pacientes com hipotireoidismo pré-existente.
Informação importante sobre alguns dos excipientes de INCIVO™
Este medicamento contém 2,3 mg de sódio por comprimido, o que deve ser levado em consideração em pacientes em dieta controlada de sódio.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
INCIVO™não tem influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Não foram conduzidos estudos sobre o efeito de INCIVO™na capacidade de dirigir e operar máquinas. Foram reportadas síncope e retinopatia em alguns pacientes utilizando INCIVO™e devem ser considerados ao avaliar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas. Consulte também a bula da alfapeginterferona para informações adicionais.

A eficácia e a segurança de INCIVO™em pacientes com hepatite C genótipo 1 crônica foram avaliadas em três estudos fase 3: dois no tratamento de pacientes virgens de tratamento e um em pacientes previamente tratados (com recidiva, resposta parcial e resposta nula). Nestes estudos (108, 111 e C216), os pacientes tinham doença hepática compensada, ácido ribonucleico de vírus da hepatite C (HCV RNA) detectável e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica. Exceto se indicado de outra forma, INCIVO™foi administrado na dose de 750 mg a cada 8 horas; a dose de alfapeginterferona 2a foi 180mcg/semana e de ribavirina foi 1.000 mg/dia (pacientes pesando < 75 kg) ou 1.200 mg/dia (pacientes pesando ?75 kg). Os valores do HCV RNA plasmático foram mensurados usando o teste COBAS® TaqMan® para HCV (versão 2.0) para uso com o "High Pure System". O ensaio tinha um limite inferior de quantificação de 25 UI/mL. Na descrição dos resultados do estudo fase 3 abaixo, a resposta virológica sustentada (RVS), considerada cura virológica, foi definida com base na avaliação do HCV RNA na semana 72 do estudo. No caso de dados faltantes na semana 72, foi usada a última medida de HCV RNA a partir da semana 12 de acompanhamento. Além disso, o limite de quantificação de 25 UI/mL foi utilizado para determinar a RVS.
Eficácia em adultos virgens de tratamento
- Estudo 108 (ADVANCE)
Um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado com placebo conduzido em pacientes virgens de tratamento. INCIVO™foi administrado nas primeiras 8 semanas de tratamento (esquema T8/PR) ou nas primeiras 12 semanas de tratamento (esquema T12/PR). Cada um destes grupos foram tratados em combinação com a alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. Os pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas receberam 24 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina, e os pacientes que não apresentavam níveis indetectáveis de HCV RNA na 4ª e 12ª semanas receberam 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina. O esquema do grupo controle (Pbo/PR) tinha uma duração fixa de 48 semanas de tratamento, com administração do placebo correspondente do telaprevir durante as primeiras 12 semanas e alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas.
Os 1088 pacientes recrutados tinham idade mediana de 49 anos (variação:18-69 anos); 58% dos pacientes eram homens, 23% tinham índice de massa corporal ? 30kg/m2; 9% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 77% tinham níveis de HCV RNA ? 800.000 UI/mL na linha de base; 15% tinham fibrose em ponte, 6% tinham cirrose, 59% tinham HCV genótipo 1a e 40% HCV genótipo 1b.
A taxa de RVS para o grupo T8/PR foi 72% (261/364) (P < 0,0001 em comparação ao grupo Pbo/PR48). A Tabela 1 mostra as taxas de resposta para os grupos T12/PR recomendado e Pbo/PR48.

As taxas de RVS foram maiores (diferença absoluta de pelo menos 28%) para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo de HCV, HCV RNA na linha de base ( < 800.000, ? 800.000 UI/mL) e extensão da fibrose hepática. A Tabela 2 mostra as taxas de RVS para subgrupos de pacientes.

- Estudo 111 (ILLUMINATE)
O Estudo 111 foi um estudo fase 3, randomizado, aberto, conduzido em pacientes virgens de tratamento. O estudo foi desenhado para comparar as taxas de RVS em pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas que foram tratados com INCIVO™por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas (esquema T12/PR24) ou 48 semanas (esquema T12/PR48). Pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12 ª semanas foram randomizados na 20ª semana para receber 24 semanas ou 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina. A avaliação primária foi uma avaliação de não inferioridade, usando uma margem de -10,5% do esquema de 24 semanas comparado ao esquema de 48 semanas em pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12 ª semanas.
Os 540 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 19 a 70); 60% dos pacientes eram homens, 32% tinham índice de massa corporal ? 30 kg/m2; 14% eram negros, 10% hispânicos ou latinos; 82% tinham níveis de HCV RNA >800.000 UI/mL na linha de base; 16% tinham fibrose em ponte, 11% tinham cirrose, 72% tinha HCV genótipo 1a e 27% tinham HCV genótipo 1b.
Um total de 352 (65%) pacientes tinha HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas. A Tabela 3 mostra as taxas de resposta. Em pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas, não houve benefício adicional em estender o tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas (diferença de 2% nas taxas de RVS; intervalo de confiança 95%: -4%, 8%).

A taxa de RVS para pacientes negros foi 62% (45/73). A Tabela 4 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base.

Eficácia em adultos previamente tratados
- Estudo C216 (REALIZE)
O estudo C216 foi um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido em pacientes que não alcançaram RVS com o tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. O estudo recrutou pacientes com recidiva anterior (pacientes com HCV RNA indetectável ao final do tratamento com esquema baseado em interferona peguilada, mas HCV RNA detectável dentro de 24 semanas de seguimento do tratamento) e pacientes não respondedores (que não tinham níveis indetectáveis de HCV RNA durante ou ao término de um curso anterior de pelo menos 12 semanas de tratamento). A população de não respondedores era composta por dois subgrupos: pacientes com resposta parcial prévia (redução maior ou igual a 2 log₁₀do HCV RNA na 12ª semana, mas não atingindo HCV RNA indetectável ao final do tratamento com uma peginterferona e ribavirina) e pacientes com resposta nula prévia (redução menor que 2 log₁₀do HCV RNA na 12ª semana de tratamento prévio com peginterferona e ribavirina).
Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:2:1 para um dos três grupos de tratamento: início simultâneo (T12/PR48): INCIVO™do 1° dia até a 12ª semana; início tardio [T12(DS)/PR48]: INCIVO™da 5ª semana até a 16ª semana; Pbo/PR48: placebo até a 16ª semana. Todos os esquemas de tratamento tinham 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina.
Os 662 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 21 a 70), 70% dos pacientes eram homens; 26% tinham índice de massa corporal ? 30 kg/m2; 5% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 89% tinham níveis de HCV RNA >800.000 UI/mL na linha de base; 22% tinham fibrose em ponte; 26% tinham cirrose; 54% tinham HCV genótipo 1a e 46% HCV genótipo 1b.
As taxas de RVS para o grupo T12(DS)/PR foram 88% (124/141) para pacientes com recidiva prévia, 56% (27/48) para pacientes com resposta parcial prévia e 33% (25/75) para pacientes com reposta nula prévia. A Tabela 5 mostra as taxas de resposta para o braço com início simultâneo recomendado (T12/PR48) e o braço com Pbo/PR48.

Para todas as populações no estudo (com recidiva prévia, com resposta parcial prévia e resposta nula prévia), as taxas de RVS foram maiores para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo do HCV, nível de HCV RNA na linha de base e extensão da fibrose hepática. A Tabela 6 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática.

A tabela 7 mostra as taxas de resposta (redução de HCV RNA < 1 log₁₀ou ? 1 log₁₀) na semana 4 para respondedores parciais prévios ou não respondedores prévios no grupo T12(DS)/PR.

- Estudo 106 e Estudo 107
O Estudo 106 era de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e recrutou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas de tratamento, a taxa de RVS foi 89% (25/28) e a taxa de recidiva foi 7%.
O Estudo 107 era um estudo aberto de seguimento para os pacientes que foram tratados no grupo controle (placebo, alfapeginterferona 2a e ribavirina) de um estudo fase 2 de telaprevir e que não alcançaram RVS no estudo fase 2. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semana de tratamento, a taxa de RVS foi de 100% (24/24).
- Uso de alfapeginterferona 2a ou 2b
No estudo C208, fase 2a, randomizado, aberto, foram estudados dois tipos de alfapeginterferona (2a e 2b) em pacientes virgens de tratamento.
Todos os pacientes receberam 12 semanas de INCIVO™em combinação com o tratamento padrão com alfapeginterferona/ribavirina. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento:
- INCIVO™750 mg a cada 8 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
- INCIVO™750 mg a cada 8 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
- INCIVO™1.125 mg a cada 12 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
- INCIVO™1.125 mg a cada 12 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
A alfapeginterferona 2a, a alfapeginterferona 2b e a ribavirina foram usadas de acordo com as respectivas bulas.
Na 12ª semana, a administração de INCIVO™foi encerrada e os pacientes continuaram com o tratamento padrão apenas. 73,8% (59/80) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2a agrupado atingiram o critério (HCV RNA indetectável na 4ª a 20ª semana) para a duração de tratamento reduzida a 24 semanas com alfapeginterferona/ribavirina versus 61,7% (50/81) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2b agrupado.

Dados de eficácia em longo prazo
- Estudo 112 (EXTEND)
Um estudo de seguimento de 3 anos de pacientes que alcançaram RVS com o esquema a base de INCIVO™mostrou que >99% (122/123) dos pacientes manteve o seu estado de RVS durante o período de seguimento disponível (duração mediana de 22 meses).
Estudos clínicos avaliando o Intervalo QT
Em dois estudos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo e com ativo conduzidos para avaliar o efeito sobre o intervalo QT, o telaprevir, em monoterapia na dose de 750 mg a cada 8 horas, não foi associado a efeito clinicamente relevante sobre o intervalo QTcF. Em um desses estudos, um esquema de 1.875 mg de telaprevir a cada 8 horas foi avaliado e o aumento médio máximo no QTcF, ajustado para o placebo, foi 8,0 ms (IC 90%: 5,1-10,9). As concentrações plasmáticas com o telaprevir na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, usada neste estudo, foram comparáveis àquelas observadas em estudos em pacientes com infecção por HCV que receberam 750 mg de telaprevir a cada 8 horas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina.
População pediátrica
Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças.
Referências Bibliográficas:
PROVE1: Final results from a phase 3 study of telaprevir with peginterferon-alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve subjects with hepatitis C. Everson GT, Gordon SC, McHutchison JG, Jacobson I, Kauffman R, McNair L, Adda N, Muir A. Gastroenterology, Volume 134, Issue 4, Supplement 1, April 2008, Pages A-7.
Telaprevir in Combination with Peginterferon-Alfa-2a with or without Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Final Results of the PROVE2 Study. Zeuzem S, Hézode C, Ferenci P, Dusheiko Geoffrey M, Alves K, Bengtsson L, Gharakhanian S, Kauffman R, Alam JJ, Pawlotsky J-M. Hepatology, 2008 Volume 48, Issue S1: 418A.
PROVE3 Final Results and 1-Year Durability of SVR with Telaprevir-Based Regimen in Hepatitis C Genotype 1-Infected Patients with Prior Non-response, Viral Breakthrough or Relapse to Peginterferon-Alfa-2a/b and Ribavirin Therapy. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault N, Jacobson IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, Bsharat M, George S, Adda N, Di Bisceglie AM. Hepatology 2009; 50 (Suppl 4): 334A.
Telaprevir q8h or q12h Combined with Either Peginterferon (PEG-IFN,P) alfa-2a or alfa-2b and Ribavirin (RBV, R) in Treatment-naïve Genotype1 Hepatitis C Patients: Final Results of the Randomized, Open-label,Multicenter Phase 2 Study C208. Patrick Marcellin, Xavier Forns, Tobias Göser, Peter Ferenci, Frederik Nevens, Giampiero Carosi, Joost P. Drenth, Lawrence Serfaty, Koen De Backer, Rolf Van Heeswijk, Els De Paepe, Sandra De Meyer,Maria Beumont-Mauviel. Hepatol Int (2010) 4:2-93. FP-105.
Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-Naïve Patients, Prior Relapsers and Prior Non-Responders: Pooled Analysis of PROVE1, PROVE2, PROVE3 and Study 107. Mitchell L. Shiffman, Thomas Berg, Andrew J. Muir, John G. McHutchison, Jean-Michel Pawlotsky, Stefan Zeuzem, Leif Bengtsson, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, and Fred F Poordad.
Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-naïve Patients: Final Results of Phase 3 ADVANCE Study. John G. Mchutchison, Ira M. Jacobson, Geoffrey M. Dusheiko, Adrian M. Di Bisceglie, Rajender Reddy, Natalie H. Bzowej, Patrick Marcellin, Andrew J. Muir, Leif Bengtsson, Ann Marie Dunne, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, And Stefan Zeuzem.
Telaprevir in Combination with Peginterferon Alfa2a and Ribavirin for 24 or 48 weeks in Treatment-Naïve Genotype 1 HCV Patients who Achieved an Extended Rapid Viral Response: Final Results of Phase 3 ILLUMINATE Study. K. E. Sherman; S. L. Flamm; N. H. Afdhal; D. R. Nelson; M. S. Sulkowski; G. T. Everson; M. W. Fried; K. Kleber; M. Martin; A. J. Sankoh; R. S. Kauffman; S. George; C. I. Wright; F. Poordad
Efficacy and safety of telaprevir-based therapy in genotype 1 hepatitis C virus-infected patients with prior null response, partial response or relapse to peginterferon alfa-2a and ribavirin therapy: final results of the REALIZE phase III trial. Stefan Zeuzem, Pietro Andreone, Stanislas Pol, Eric Lawitz, Moises Diago, Stuart Roberts, Roberto Focaccia, Zobair Younossi, Graham Foster, Andrzej Horban, Rolf Van Heeswijk, Sandra de Meyer, Don Luo, Gaston Picchio, Maria Beumont.

O telaprevir é metabolizado no fígado pela CYP3A e é um substrato da P-glicoproteína (P-gp). Outras enzimas podem estar envolvidas no metabolismo. A coadministração de INCIVO™e medicamentos que induzem a CYP3A e/ou a P-gp pode diminuir as concentrações plasmáticas do telaprevir. A coadministração de INCIVO™e medicamentos que inibem a CYP3A e/ou a P-gp pode aumentar as concentrações plasmáticas de telaprevir. A administração de INCIVO™pode aumentar a exposição sistêmica aos medicamentos que são substratos da CYP3A ou P-gp, o que poderia aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e reações adversas. Não se sabe se o telaprevir é um substrato, indutor, ou inibidor de outras proteínas transportadoras de medicamentos que não a P-gp.
Com base nos resultados dos estudos clínicos de interações medicamentosas, a indução de enzimas metabólicas por telaprevir não podem ser excluídas.
Os estudos de interação medicamentosa foram conduzidos apenas em adultos.
Contraindicações de uso concomitante
INCIVO™não deve ser administrado concomitantemente com substâncias ativas que são altamente dependentes da depuração por CYP3A e para os quais as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com ameaça à vida, tais como arritmia cardíaca (por exemplo: amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) ou miopatia, incluindo rabdomiólise (por exemplo: lovastatina, sinvastatina, atorvastatina), ou sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória (por exemplo: midazolam ou triazolam administrados por via oral) ou hipotensão ou arritmia cardíaca (por exemplo: alfuzosina e sildenafila para hipertensão arterial pulmonar).
INCIVO™não deve ser coadministrado com antiarrítmicos Classe Ia ou III, com a exceção de lidocaína intravenosa.
INCIVO™deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados.
• Rifampicina
A rifampicina reduz a ASC plasmática do telaprevir em aproximadamente 92%. Portanto, INCIVO™não deve ser coadministrado com a rifampicina.
• Erva de São João (Hypericum perforatum)
As concentrações plasmáticas de telaprevir podem ser reduzidas pelo uso concomitante de preparações da erva de São João (Hypericum perforatum). Portanto, fitoterápicos contendo erva de São João não devem ser combinados com INCIVO™.
• Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital
A coadminitração com indutores pode levar à baixa exposição de telaprevir com risco de eficácia reduzida. Inibidores potentes de CYP3A, como a carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, são contraindicados.
• Indutores leves e moderados de CYP3A
Os indutores leves e moderados de CYP3A devem ser evitados, particularmente em pacientes que foram não respondedores previamente (não respondedores ou respondedores parciais para alfapeginterferona/ribavirina), a menos que sejam dadas recomendações específicas de dosagem.
Outras combinações
A Tabela 9 fornece recomendações de posologia como resultado das interações medicamentosas com INCIVO™. Estas recomendações são baseadas em estudos de interação (indicados com *) ou interações previstas devido à magnitude de interação e potencial para reações adversas sérias ou perda da eficácia.
A direção da seta (?= aumento, ?= diminuição, ?=sem alteração) para cada parâmetro farmacocinético é baseada em um intervalo de confiança de 90% da média geométrica dentro (?), abaixo (?) ou acima (?) do intervalo de 80-125%.
Tabela 9: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Interação com alimentos
O telaprevir deve ser tomado com alimentos.
Interação com álcool
A combinação de INCIVO™e álcool não foi avaliada. Não é esperado que o INCIVO™afete as enzimas envolvidas com o metabolismo do álcool (por exemplo: CYP2E1, álcool desidrogenase ou acetaldeído desidrogenase) ou altere suas propriedades farmacodinâmicas; não se espera que o álcool afete a farmacocinética do telaprevir.

Conservar INCIVO™em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após abertura do frasco, válido por 7 dias.
Os comprimidos revestidos de INCIVO™são de coloração marrom a levemente amarelado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.