NIMESILAM

Princípio ativo: Nimesulida,
Ação Terapêutica: Analgésicos

Cada comprimido contém: nimesulida 100 mg, excipientes* q.s.p. 1 comp. * croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, povidona, laurilsulfato de sódio, lactose monoidratada, álcool etílico. Cada ml da suspensão oral (gotas) contém: nimesulida 50 mg, veículo* q.s.p. 1 ml. * carmelose sódica + celulose microcristalina, silicato de alumínio e magnésio, simeticona, ciclamato de sódio, propilparabeno, metilparabeno, benzoato de sódio, glicerol, essência de framboesa, sacarina sódica, óleo de rícino hidrogenado e etoxilado, álcool etílico, ácido cítrico, água purificada.

Nimesilam® Suspensão Oral (Gotas). Caixa com 1 frasco contendo 15 ml.
Nimesilam® comprimidos 100 mg: embalagem com 12 comprimidos.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
USO ORAL

A nimesulida é um anti-inflamatório não-esteroidal indicado para uma variedade de condições que requeiram atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética.

USO PARA ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 12 ANOS
Aconselha-se administrar nimesulida comprimidos após as refeições. Recomenda-se que a nimesulida, assim como para todos os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), seja utilizado com a menor dose efetiva possível e com o menor tempo possível de duração do tratamento.
Gotas: cada gota contém 2,5 mg de nimesulida e cada ml contém 50 mg de nimesulida, pingar 1 gota (2,5 mg) por kg de peso, duas vezes ao dia, diretamente na boca da criança ou se preferir dilua em um pouco de água com açúcar.
CADA ML DO PRODUTO CONTÉM 20 GOTAS.
Comprimidos: tomar 1/2 a 1 comprimido com ½ copo de água duas vezes ao dia, podendo alcançar até 200 mg duas vezes ao dia.
Casos especiais
Pacientes com insuficiência da função renal: tem sido demonstrado que a nimesulida tem o mesmo perfil cinético em voluntários sadios e em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 ml/min). Nestes pacientes não há necessidade de ajuste de dose. Em casos de insuficiência renal grave o medicamento é contraindicado.
Pacientes com insuficiência hepática: O uso de nimesulida é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

• Uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade à nimesulida ou a qualquer outro componente do medicamento;
• Uso em pacientes com história de reações de hipersensibilidade (broncoespasmo, rinite, urticária) em resposta ao ácido acetilsalicílico ou a outros fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais;
• Uso em pacientes com úlcera péptica em fase ativa, ulcerações recorrentes ou com hemorragia gastrintestinal;
• Uso em pacientes com distúrbios de coagulação graves;
• Uso em pacientes com insuficiência cardíaca grave;
• Uso em pacientes com disfunção renal grave;
• Uso em pacientes com disfunção hepática;
• Crianças menores de 12 anos.
USO NA GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Estudos em coelhos sugerem uma embriotoxicidade potencial, enquanto nenhum efeito foi observado em ratos e camundongos. o uso de anti-inflamatórios não-esteroidais até o final da gravidez está associado a uma incidência maior de distócia, hipertensão pulmonar, oligúria, oligoâmnio, aumento do risco de sangramento, atonia uterina e edema periférico. Os AINEs também estão associados à indução do fechamento do ducto arterioso. Além disso, casos isolados de insuficiência renal em recém-nascidos de mães tratadas com nimesulida durante a gravidez têm sido relatados. Portanto a nimesulida não deve ser administrada durante a gravidez ou em mulheres que estejam amamentando.

A seguinte lista de efeitos indesejáveis é baseada em estudos clínicos controlados (aproximadamente 7.800 pacientes e na vigilância pós-marketing com índice de relato classificado como muito frequente ( >1/10); frequente ( >1/100, < 1/10); eventual ( >1/1.000, < 1/100); raro ( >1/10.000, < 1/1.000); muito raro ( < 1/10.000), incluindo casos isolados.
PELE E TECIDOS SUBCUTÂNEOS:
EVENTUAIS: PRURIDO, RASH E SUDORESE AUMENTADA.
RAROS: ERITEMA E DERMATITE.
MUITO RAROS: URTICÁRIA, EDEMA ANGIONEURÓTICO, EDEMA FACIAL,
ERITEMA MULTIFORME E CASOS ISOLADOS DE SÍNDROME DE
STEVENS-JOHNSON E NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA.
GASTRINTESTINAIS:
FREQUENTES: DIARREIA, NÁUSEA E VÔMITO.
EVENTUAIS: CONSTIPAÇÃO, FLATULÊNCIA E GASTRITE.
MUITO RAROS: DOR ABDOMINAL, DISPEPSIA, ESTOMATITE, MELENA,
ÚLCERAS PÉPTICAS E PERFURAÇÃO OU HEMORRAGIA GASTRINTESTINAL
QUE PODEM SER GRAVES.
HEPATOBILIAR: ALTERAÇÕES DOS PARÂMETROS HEPÁTICOS
(TRANSAMINASES), GERALMENTE TRANSITÓRIAS E REVERSÍVEIS.
CASOS ISOLADOS DE HEPATITE AGUDA, FALÊNCIA HEPÁTICA
FULMINANTE (ALGUMAS FATALIDADES FORAM RELATADAS),
ICTERÍCIA E COLESTASE.
SISTEMA NERVOSO:
EVENTUAIS: TONTURAS E VERTIGENS.
RAROS: ANSIEDADE, NERVOSISMO E PESADELO.
MUITO RAROS: CEFALEIA, SONOLÊNCIA E CASOS ISOLADOS DE
ENCEFALOPATIA (SÍNDROME DE REYE).
SISTEMAS VISUAL E AUDITIVO:
RARO: VISÃO BORRADA.
MUITO RAROS: OUTROS DISTÚRBIOS VISUAIS E VERTIGEM.
SISTEMA CARDIOVASCULAR:
EVENTUAL: HIPERTENSÃO.
RAROS: HEMORRAGIA, FLUTUAÇÃO DA PRESSÃO SANGUÍNEA E FOGACHOS.
RENAIS:
RAROS: DISÚRIA, HEMATÚRIA E RETENÇÃO URINÁRIA.
MUITO RAROS: FALÊNCIA RENAL, OLIGÚRIA E NEFRITE INTERSTICIAL.
SISTEMA SANGUÍNEO E LINFÁTICO:
RAROS: ANEMIA E EOSINOFILIA.
MUITO RAROS: CASOS ISOLADOS DE PÚRPURA, PANCITOPENIA E
TROMBOCITOPENIA.
SISTEMA IMUNOLÓGICO:
RAROS: HIPERSENSIBILIDADE.
MUITO RAROS: ANAFILAXIA.
SISTEMA ENDÓCRINO:
RAROS: HIPERCALEMIA.
RESPIRATÓRIOS:
CASOS ISOLADOS DE REAÇÕES ANAFILÁTICAS COMO DISPNEIA, ASMA E BRONCOESPASMO, PRINCIPALMENTE EM PACIENTES COM HISTÓRICO DE ALERGIA AO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO E A OUTROS AINES.
DISTÚRBIOS GERAIS:
EVENTUAIS: EDEMA.
RAROS: MAL-ESTAR E ASTENIA.
MUITO RAROS: CASOS ISOLADOS DE HIPOTERMIA.

Os efeitos adversos podem ser reduzidos utilizando-se a menor dose eficaz durante o menor período possível. pacientes tratados com anti-inflamatórios não-esteroidais durante longo período de tempo devem ficar sob supervisão médica regular para monitoramento dos efeitos adversos.
Raramente a nimesulida foi relatada estar associada com reações hepáticas sérias, incluindo casos fatais muito raros. pacientes que apresentaram sintomas compatíveis com dano hepático durante o tratamento com nimesulida (por exemplo anorexia, náusea, vômitos, dor abdominal, fadiga, urina escura ou icterícia) devem ser cuidadosamente monitorados.
A administração concomitante com drogas hepatotóxicas conhecidas e abuso de álcool, devem ser evitados durante o tratamento com nimesulida, uma vez que podem aumentar o risco de reações hepáticas.
Pacientes que apresentaram testes de função hepática anormais devem descontinuar o tratamento. Estes pacientes não devem reiniciar o tratamento com a nimesulida. Reações adversas hepáticas relacionadas à droga foram relatadas após períodos de tratamento inferiores a um mês.
Em raras situações, onde ulcerações ou sangramentos gastrintestinais ocorrem em pacientes tratados com nimesulida, o medicamento deve ser suspenso. Assim como com outros AINEs, sangramento gastrintestinal ou ulceração/perfuração podem ocorrer a qualquer tempo durante o tratamento com ou sem sintomas de advertência ou história prévia de eventos gastrintestinais.
Em pacientes com insuficiência renal ou cardíaca, cuidado é requerido pois o uso de AINEs pode resultar em deterioração da função renal. A avaliação da função renal deve ser feita antes do início da terapia e depois regularmente. No caso de deterioração, o tratamento deve ser descontinuado.
Pacientes idosos são particularmente sensíveis às reações adversas dos AINEs, incluindo hemorragia e perfuração gastrintestinal, dano das funções renal, cardíaca e hepática. O uso prolongado de AINEs em idosos não é recomendado. Se a terapia prolongada for necessária os pacientes devem ser regularmente monitorados. Só febre, isoladamente, não é indicação para uso de nimesulida.
A nimesulida deve ser usada com atenção em pacientes com história de ulceração péptica ou inflamações intestinais.
Como os AINEs podem interferir na função plaquetária, eles devem ser usados com cuidado em pacientes com hemorragia intracraniana e alterações da coagulação, como por exemplo, hemofilia e predisposição a sangramento.
As drogas anti-inflamatórias não-esteroidais podem mascarar a febre relacionada a uma infecção bacteriana subjacente.
O tratamento deve ser revisto a intervalos regulares e descontinuado se nenhum benefício for observado.
Com relação ao uso da nimesulida em crianças, foram relatadas algumas reações graves, incluindo raros casos compatíveis com Síndrome de Reye.
Durante a terapia com nimesulida, os pacientes devem ser advertidos para se abster de outros analgésicos. O uso concomitante de outros anti-inflamatórios não-esteroidais durante a terapia com nimesulida não é recomendado. Como os outros anti-inflamatórios não-esteroidais, a nimesulida deve ser usada com cuidado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, prejuízo da função renal ou depleção do volume extracelular, que são altamente suscetíveis a uma redução no fluxo sanguíneo renal.
Por ser a eliminação do fármaco predominantemente renal, o produto deve ser administrado com cuidado a pacientes com prejuízo da função hepática ou renal. Em pacientes com clearance de creatinina de 30-80 ml/min, não há necessidade de ajuste de dose. Em caso de disfunção renal grave o medicamento é contraindicado.
Em pacientes com história de perturbações oculares devido a outros AINEs, o tratamento deve ser suspenso e realizado exames oftalmológicos caso ocorram distúrbios visuais durante o uso da nimesulida.
Pacientes com asma toleram bem a nimesulida, mas a possibilidade de precipitação de broncoespasmo não pode ser inteiramente excluída.
Os riscos de uso por via de administração não-recomendada são: a não-obtenção do efeito desejado e ocorrência de reações adversas.
CATEGORIA DE RISCO DE GRAVIDEZ C: ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.
A nimesulida não deve ser usado durante a amamentação, exceto sob orientação médica.
EFEITOS SOBRE A HABILIDADE DE DIRIGIR OU OPERAR MÁQUINAS:
A nimesulida tem pouco ou nenhum efeito sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes com mais de 65 anos podem ser tratados com a menor dose efetiva, 100 mg duas vezes ao dia.
A nimesulida não deve ser utilizado por crianças menores de 12 anos.
Pacientes que apresentaram testes de função hepática anormais devem descontinuar o tratamento. Estes pacientes não devem reiniciar o tratamento com a nimesulida. Reações adversas hepáticas relacionadas à droga foram relatadas após períodos de tratamento inferiores a um mês.
Em pacientes com insuficiência renal ou cardíaca, cuidado é requerido pois o uso de AINEs pode resultar em deterioração da função renal. A avaliação da função renal deve ser feita antes do início da terapia e depois regularmente. No caso de deterioração, o tratamento deve ser descontinuado.

Novecentos e quarenta pacientes do sexo masculino e feminino, com idade de 15 a 77 anos, participaram de um estudo multicêntrico não-comparativo para avaliar a eficácia e tolerabilidade da nimesulida em doenças inflamatórias otorrinolaringológicas. Trezentos e nove pacientes foram afetados por otite média e 631 por inflamação do trato respiratório superior. Todos os pacientes foram tratados com 100 mg de nimesulida na forma de granulado, duas vezes ao dia, por um período médio de 10 dias. A nimesulida reduziu significativamente a intensidade de sinais e sintomas, permitindo, desta forma, a recuperação funcional. A droga foi bem tolerada, e dos 75 pacientes que relataram efeitos adversos, somente 26 tiveram de ser excluídos do tratamento.
Estudo foi realizado com o objetivo de comparar a eficácia e a tolerabilidade da nimesulida versus o celecoxib no tratamento da osteoartrite. A casuística envolveu 57 pacientes com idade entre 40 e 80 anos, que foram randomizados em dois grupos, recebendo as medicações do estudo durante 30 dias de forma simples-cega na dosagem de um comprimido de 100 mg de nimesulida duas vezes ao dia e uma cápsula de 100 mg de celecoxib duas vezes ao dia. Os aspectos analisados foram: dor em repouso, dor em movimento e dor noturna, através de uma escala analógica da dor, duração da rigidez matinal, capacidade funcional (HAQ), classe funcional ACR-1991 e o índice de gravidade para osteoartrite de joelhos em todas as visitas. A nimesulida demonstrou eficácia e tolerabilidade semelhante ao celecoxib no tratamento da osteoartrite. A dor noturna diminuiu mais precocemente no grupo celecoxib; nos parâmetros rigidez matinal, capacidade funcional e o índice de gravidade para a osteoartrite de joelho constatou-se uma resposta mais rápida nos pacientes tratados com a nimesulida.
Em um estudo aberto e não-comparativo, 40 adultos portadores de infecções das vias aéreas superiores foram avaliados. Os pacientes receberam nimesulida administrada na posologia de um supositório (100 mg) a cada 12 horas, durante 7 dias. Todos os pacientes receberam amoxicilina na dosagem de 500 mg três vezes ao dia, durante 7 dias. Houve uma acentuada regressão dos sinais e sintomas já a partir do 2°. dia de tratamento, com resultados estatisticamente significantes. A tolerabilidade foi descrita como Excelente ou Boa em 92,5% dos pacientes. Concluiu-se que a ação terapêutica da nimesulida supositório é rápida e intensa, determinando uma melhora da sintomatologia já no 2°. dia de tratamento.

A potencial interação com glibenclamida, teofilina, varfarina, digoxina, cimetidina e uma preparação antiácida (ou seja, uma combinação de hidróxido de magnésio e alumínio) foram estudadas in vivo. Nenhuma interação clínica significante foi observada.
A nimesulida pode antagonizar os efeitos dos diuréticos e em particular bloquear o aumento da atividade da renina plasmática induzida pela furosemida. A análise farmacocinética da concentração de nimesulida em pacientes sob terapia concomitante com um diurético (furosemida) mostrou que há uma diferença menor neste volume de distribuição, mas não há evidências clínicas disto. A coadministração da nimesulida e furosemida resulta em uma diminuição (de cerca de 20%) da área sob a curva da concentração plasmática versus tempo (AUC) e excreção acumulativa de furosemida, sem afetar seu clearance renal. O uso concomitante de furosemida e nimesulida requer cautela em pacientes renais ou cardíacos suscetíveis.
A administração concomitante de nimesulida com anticoagulantes (varfarina) ou ácido acetilsalicílico pode causar efeitos aditivos (aumento do risco de complicações de sangramento). Da mesma forma a administração com outros AINEs pode levar a um aumento dos efeitos adversos gastrintestinais. Portanto, esta combinação não é recomendada e é contraindicada em pacientes com distúrbios de coagulação graves. Se a combinação não puder ser evitada, a atividade anticoagulante deve ser cuidadosamente monitorada.
A administração concomitante de nimesulida com salicilatos ou tolbutamida pode afetar os níveis séricos da nimesulida e portanto sua resposta terapêutica.
Os medicamentos AINEs têm sido reportados por reduzir o clearance do lítio, resultando em níveis plasmáticos elevados e toxicidade ao lítio. Se nimesulida for prescrita para um paciente sob terapia com lítio, os níveis de lítio devem ser monitorados cuidadosamente.
Deve-se ter cuidado com pacientes que apresentem anormalidades hepáticas, particularmente se houver intenção de administrar nimesulida em combinação com outras drogas potencialmente hepatotóxicas.
A nimesulida tem um alto nível de ligação às proteínas plasmáticas e pode ser deslocada de seus sítios de ligação pela administração concomitante de outras drogas, tais como fenofibrato, ácido salicílico, ácido valproico e tolbutamida. Além disso, a nimesulida também pode deslocar outras drogas, como o ácido acetilsalicílico e metotrexato, das proteínas plasmáticas. No entanto, não há evidência até o momento de que estas interações tenham significância clínica. Não há evidência de que a nimesulida afete a glicemia em jejum ou a tolerância à glicose em pacientes diabéticos tratados com sulfonilureias.
Pode haver potencialização da ação da fenitoína.
Embora não tenham sido relatados especificamente com a nimesulida, foram documentadas interações entre anti-inflamatórios não-esteroidais e lítio, metotrexato, probenecida e nimesulida. Portanto, recomenda-se cuidado na administração concomitante de nimesulida com qualquer uma destas drogas, devido ao aumento do risco de hemorragias gastrintestinais.
Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, os inibidores da prostaglandina-sintetase como a nimesulida podem aumentar a nefrotoxicidade das ciclosporinas.
Recomenda-se tomar nimesulida após as refeições. Não se aconselha a ingestão de alimentos que provoquem irritação gástrica (tais como abacaxi, laranja, limão, café e etc.) durante o tratamento com nimesulida. Não se aconselha a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento.

Poucos casos de superdose intencional foram relatados e sem sinais de intoxicação.
Os sintomas após superdoses agudas com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) são usualmente limitados à letargia, sonolência, náusea, vômito, dor epigástrica, alteração visual e tontura, que são geralmente reversíveis com tratamento de suporte. Sangramento gastrintestinal pode ocorrer. Hipertensão arterial, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma podem ocorrer, mas são raros. Reações anafilactoides foram relatadas com ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdose.
Os pacientes devem ter tratamento sintomático (lavagem gástrica, investigação e restauração do balanço hidroeletrolítico) e de suporte após superdose com AINEs.
Não há antídotos específicos. Não há informação disponível em relação à remoção da nimesulida por hemodiálise, mas baseado no seu elevado grau de ligação com proteínas plasmáticas (mais de 97,5%), a diálise não é provavelmente útil na superdose. A emese e/ou carvão ativado (60 a 100 g em adultos) e/ou catártico osmótico podem ser indicados em pacientes observados no período de 4 horas da ingestão com sintomas ou após uma superdose maior. Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão não podem ser úteis devido à elevada ligação com proteínas. As funções renais e hepáticas devem ser monitoradas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A nimesulida (4'-nitro - 2' - fenoximetanosulfonanilida) é um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (AINE) que pertence à classe das sulfonanilidas com efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico.
A nimesulida age por um modo de ação único e sua atividade anti-inflamatória envolve vários mecanismos. A nimesulida é um inibidor seletivo da enzima da síntese de prostaglandina, a cicloxigenase. In vitro e in vivo a nimesulida preferencialmente inibe a enzima COX-2, a qual é liberada durante a inflamação, com mínima atividade sobre a COX-1, a qual atua na manutenção da mucosa gástrica.
Além disso, foi demonstrado que a nimesulida possui muitas outras propriedades bioquímicas que provavelmente são responsáveis pelas suas propriedades clínicas. Estas incluem: inibição da fosfodiesterase tipo IV, redução da formação do ânion superóxido (O2), "scavenging" do ácido hipoclorídrico, inibição de proteinases (elastase, colagenase), prevenção da inativação do inibidor da alfa-1-protease, inibição da liberação de histamina dos basófilos e mastócitos humanos e inibição da atividade da histamina.
Farmacocinética
A nimesulida é bem absorvida quando administrada via oral. Após uma única dose de 100 mg de nimesulida um pico de concentração plasmática de 3 a 4 mg/l é alcançado em adultos após 2 a 3 horas. AUC=20 - 35 mg por l.h.
Nenhuma diferença estatística significante tem sido encontrada entre estes números e aqueles vistos após a administração de 100 mg duas vezes ao dia por 7 dias. Mais de 97,5% se liga às proteínas plasmáticas.
A formulação pediátrica, suspensão a 1%, obteve resultado como bioequivalente aos grânulos de 100 mg para adultos.
Os parâmetros farmacocinéticos descritos para crianças podem ser comparados com aqueles encontrados após a administração oral de nimesulida 100 mg para adultos. Em crianças, os valores de Cmax 3,46 mg/l ± 1,46) e tmax 1,93 h ± 0,83) foram similares aos valores correspondentes observados após a administração oral de 100 mg dose única em adultos sadios Cmax 2,86 a 6,50 mg/l; tmax = 1,22 a 2,75 h e a AUC (18,43 mg/l.h), estava dentro da faixa de valores reportados para adultos (14,65 a 54,09 mg/l.h) ao passo que o clearance plasmático total sistêmico foi maior (138,50 ml/h/kg em crianças, 31,02 a 106,16 ml/h/kg). O volume de distribuição também foi ligeiramente superior em crianças (0,41 l/kg) do que em adultos (0,18 a 0,39 l/kg). Valores maiores de CL/F (clearance do fármaco) e Vd/F (volume de distribuição do fármaco) em crianças podem ser causados por um valor maior de fu de nimesulida, como resultado da menor concentração plasmática de albumina em crianças do que em adultos. A meia-vida terminal (t1/2 b) de nimesulida foi de 2,36 horas em crianças e 1,80 a 4,73 horas em adultos.
A nimesulida é metabolizada no fígado e o seu metabólito principal, a hidroxinimesulida, também é farmacologicamente ativo. O intervalo para aparecimento deste metabólito na circulação é curto (cerca de 0,8 horas) mas a sua constante de formação não é alta e é consideravelmente menor que a constante de absorção da nimesulida. A hidroxinimesulida é o único metabólito encontrado no plasma, apresentando-se quase que completamente conjugado. A T1/2 é de 3,2 a 6 horas.
O grau de biotransformação da nimesulida em seu metabólito principal, isto é, o derivado parahidroxi (M1), o qual também é farmacologicamente ativo, em crianças é similar ao de adultos. Para M1, a Cmax (1,34 mg/l) e AUC (11,60 mg/l.h) em crianças foram dentro da faixa observada em adultos (Cmax 0,96 a 1,57 mg/l; AUC 10,90 a 17,96 mg/l.h). A meia-vida terminal (t1/2 b) de M1 foi 4,18 horas em crianças e 2,89 a 8,71 horas em adultos.
A nimesulida é excretada principalmente na urina (aproximadamente 50% da dose administrada). Apenas 1 a 3% é excretado como composto inalterado. A hidroxinimesulida é encontrada apenas como um derivado glicuronato. Cerca de 29% da dose é excretada nas fezes após o metabolismo.
O perfil cinético da nimesulida não teve alteração em idosos após doses agudas e repetidas.
Na insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 ml/min), os níveis de pico plasmáticos de nimesulida e seu principal metabólito não são maiores que dos voluntários sadios. A administração repetida não causou acúmulo. A nimesulida é contraindicada para pacientes com insuficiência hepática devido ao risco de acumulação.
Dados Pré-clínicos
Os dados pré-clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose múltipla, genotoxicidade e potencial carcinogênico.
Em estudos de toxicidade de dose múltipla, a nimesulida mostrou toxicidade gastrintestinal, renal e hepática.
Em ratos, não foram encontrados sinais de potencial teratogênico ou embriotóxico com a nimesulida em estudos de embriotoxicidade com doses não-tóxicas maternas. Em coelhos, leve aumento da perda pós-implantação e leve aumento da incidência de dilatação do ventrículo cerebral e malformações esqueléticas foram observadas com níveis de dose marginalmente tóxicos em fêmeas. Entretanto, nenhuma relação dose-resposta entre o fármaco e tipos individuais de malformações foi observada.
Foram relatados poucos casos clínicos de superdosagem intencional sem sinais de intoxicações.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A nimesulida (4'-nitro - 2' - fenoximetanosulfonanilida) é um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (AINE) que pertence à classe das sulfonanilidas com efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico.
A nimesulida age por um modo de ação único e sua atividade anti-inflamatória envolve vários mecanismos. A nimesulida é um inibidor seletivo da enzima da síntese de prostaglandina, a cicloxigenase. In vitro e in vivo a nimesulida preferencialmente inibe a enzima COX-2, a qual é liberada durante a inflamação, com mínima atividade sobre a COX-1, a qual atua na manutenção da mucosa gástrica.
Além disso, foi demonstrado que a nimesulida possui muitas outras propriedades bioquímicas que provavelmente são responsáveis pelas suas propriedades clínicas. Estas incluem: inibição da fosfodiesterase tipo IV, redução da formação do ânion superóxido (O2), "scavenging" do ácido hipoclorídrico, inibição de proteinases (elastase, colagenase), prevenção da inativação do inibidor da alfa-1-protease, inibição da liberação de histamina dos basófilos e mastócitos humanos e inibição da atividade da histamina.
Farmacocinética
A nimesulida é bem absorvida quando administrada via oral. Após uma única dose de 100 mg de nimesulida um pico de concentração plasmática de 3 a 4 mg/l é alcançado em adultos após 2 a 3 horas. AUC=20 - 35 mg por l.h.
Nenhuma diferença estatística significante tem sido encontrada entre estes números e aqueles vistos após a administração de 100 mg duas vezes ao dia por 7 dias. Mais de 97,5% se liga às proteínas plasmáticas.
A formulação pediátrica, suspensão a 1%, obteve resultado como bioequivalente aos grânulos de 100 mg para adultos.
Os parâmetros farmacocinéticos descritos para crianças podem ser comparados com aqueles encontrados após a administração oral de nimesulida 100 mg para adultos. Em crianças, os valores de Cmax 3,46 mg/l ± 1,46) e tmax 1,93 h ± 0,83) foram similares aos valores correspondentes observados após a administração oral de 100 mg dose única em adultos sadios Cmax 2,86 a 6,50 mg/l; tmax = 1,22 a 2,75 h e a AUC (18,43 mg/l.h), estava dentro da faixa de valores reportados para adultos (14,65 a 54,09 mg/l.h) ao passo que o clearance plasmático total sistêmico foi maior (138,50 ml/h/kg em crianças, 31,02 a 106,16 ml/h/kg). O volume de distribuição também foi ligeiramente superior em crianças (0,41 l/kg) do que em adultos (0,18 a 0,39 l/kg). Valores maiores de CL/F (clearance do fármaco) e Vd/F (volume de distribuição do fármaco) em crianças podem ser causados por um valor maior de fu de nimesulida, como resultado da menor concentração plasmática de albumina em crianças do que em adultos. A meia-vida terminal (t1/2 b) de nimesulida foi de 2,36 horas em crianças e 1,80 a 4,73 horas em adultos.
A nimesulida é metabolizada no fígado e o seu metabólito principal, a hidroxinimesulida, também é farmacologicamente ativo. O intervalo para aparecimento deste metabólito na circulação é curto (cerca de 0,8 horas) mas a sua constante de formação não é alta e é consideravelmente menor que a constante de absorção da nimesulida. A hidroxinimesulida é o único metabólito encontrado no plasma, apresentando-se quase que completamente conjugado. A T1/2 é de 3,2 a 6 horas.
O grau de biotransformação da nimesulida em seu metabólito principal, isto é, o derivado parahidroxi (M1), o qual também é farmacologicamente ativo, em crianças é similar ao de adultos. Para M1, a Cmax (1,34 mg/l) e AUC (11,60 mg/l.h) em crianças foram dentro da faixa observada em adultos (Cmax 0,96 a 1,57 mg/l; AUC 10,90 a 17,96 mg/l.h). A meia-vida terminal (t1/2 b) de M1 foi 4,18 horas em crianças e 2,89 a 8,71 horas em adultos.
A nimesulida é excretada principalmente na urina (aproximadamente 50% da dose administrada). Apenas 1 a 3% é excretado como composto inalterado. A hidroxinimesulida é encontrada apenas como um derivado glicuronato. Cerca de 29% da dose é excretada nas fezes após o metabolismo.
O perfil cinético da nimesulida não teve alteração em idosos após doses agudas e repetidas.
Na insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 ml/min), os níveis de pico plasmáticos de nimesulida e seu principal metabólito não são maiores que dos voluntários sadios. A administração repetida não causou acúmulo. A nimesulida é contraindicada para pacientes com insuficiência hepática devido ao risco de acumulação.
Dados Pré-clínicos
Os dados pré-clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose múltipla, genotoxicidade e potencial carcinogênico.
Em estudos de toxicidade de dose múltipla, a nimesulida mostrou toxicidade gastrintestinal, renal e hepática.
Em ratos, não foram encontrados sinais de potencial teratogênico ou embriotóxico com a nimesulida em estudos de embriotoxicidade com doses não-tóxicas maternas. Em coelhos, leve aumento da perda pós-implantação e leve aumento da incidência de dilatação do ventrículo cerebral e malformações esqueléticas foram observadas com níveis de dose marginalmente tóxicos em fêmeas. Entretanto, nenhuma relação dose-resposta entre o fármaco e tipos individuais de malformações foi observada.
Foram relatados poucos casos clínicos de superdosagem intencional sem sinais de intoxicações.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS n°: 1.3569.0586