OLMETEC HCT

4018 | Laboratório PFIZER

Descrição

Princípio ativo: Hidroclorotiazida,
Ação Terapêutica: Anti-hipertensivos

Composição

Cada comprimido revestido de OLMETEC® HCT 20 mg/12,5 mg contém 20 mg de olmesartana medoxomila e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido revestido de OLMETEC® HCT 40 mg/12,5 mg contém 40 mg de olmesartana medoxomila e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido revestido de OLMETEC® HCT 40 mg/25 mg contém 40 mg de olmesartana medoxomila e 25 mg de hidroclorotiazida. Excipientes:celulose microcristalina, hiprolose de baixa substituição, lactose monoidratada, hiprolose, estearato de magnésio, dióxido de titânioa, talcoa, hipromelosea, óxido de ferro amareloa, óxido de ferro vermelhoa. a= mistura dos cinco componentes corresponde ao Opadry® 02A00352 (20/12,5 mg e 40/12,5 mg) e Opadry® 02A24576 (40/25 mg).

Apresentação

OLMETEC® HCT 20 mg/12,5 mg em embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos. OLMETEC® HCT 40 mg/12,5 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos. OLMETEC® HCT 40 mg/25 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Indicações

OLMETEC® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) é indicado para o tratamento da hipertensão arterial. Esta associação em dose fixa não é indicada para o tratamento inicial.

Dosagem

Em pacientes cuja pressão arterial está inadequadamente controlada por olmesartana medoxomila ou por hidroclorotiazida em monoterapia, pode-se substituir por OLMETEC® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida)conforme a titulação de dose, de forma individualizada. O efeito anti-hipertensivo de OLMETEC® HCT é crescente na seguinte ordem de concentrações dos princípios ativos, respectivamente, olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida: 20 mg e 12,5 mg; 40 mg e 12,5 mg; 40 mg e 25 mg. Dependendo da resposta da pressão arterial, a dose pode ser titulada a intervalos de 2 a 4 semanas. OLMETEC® HCT deve ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos e pode ser associado a outros anti-hipertensivos, conforme a necessidade. Não se recomenda a administração de mais de 1 comprimido ao dia. Substituição:a associação pode ser substituída pelos seus princípios ativos isoladamente. A dose diária máxima recomendada de olmesartana medoxomila é de 40 mg e de hidroclorotiazida é de 50 mg. Pacientes com insuficiência renal: as doses recomendadas podem ser seguidas, contanto que o clearancede creatinina seja maior que 30 mL/min. Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose.

Contra-indicações

Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida)é contraindicado em pacientes hipersensíveis aos componentes da fórmula ou a outros medicamentos derivados da sulfonamida; durante a gestação; pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min) ou em anúria.

Reações Adversas

Olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida: avaliou-se a segurança em 1.243 hipertensos; o tratamento foi bem tolerado, com incidência de eventos adversos semelhante a do placebo. Os eventos geralmente foram leves, transitórios e não relacionados com as doses, tal como sua frequência. A análise do sexo, idade e grupos raciais não demonstrou diferenças entre os pacientes tratados com olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida e os tratados com placebo. Os índices de desistência dos pacientes hipertensos tratados com a associação por causa de eventos adversos em todos os estudos foram de 2,0% (25/1.243) comparado aos 2,0% (7/342) dos pacientes dos grupos tratados com placebo. Em um estudo clínico controlado por placebo, os eventos adversos com olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida que ocorreram em frequência maior que 2%, e mais frequentemente na combinação do que no placebo, independentemente da relação do medicamento, estão descritos, respectivamente, para os grupos OM-HCT (n=247) / placebo (n=42) / OM (n=125) / HCT (n=88): vertigem (% = 9/2/1/8), infecção do trato respiratório superior (% = 7/0/6/7), hiperuricemia (% = 4/2/0/2) e náusea (% = 3/0/2/1). Relatou-se, ainda, cefaleia e infecção do trato urinário com frequência maior que 2%, igual ou menor ao grupo placebo. Outros eventos adversos relatados com incidência maior que 1,0%, atribuídos ou não ao tratamento: Sistema nervoso/psiquiátrico:vertigem, insônia; Digestivo:dor abdominal, dispepsia, gastrenterite, diarreia; aumento de AST, ALT e gama-GT; Músculo-esquelético:artrite, artralgia, mialgia; Sistema respiratório:faringite, tosse, rinite, sinusite, bronquite; Sistema urinário:urina anormal, hematúria; Metabólico e nutricional:hiperlipidemia, aumento de CPK, hiperglicemia; Pele:exantema; Inespecífico:dor no tórax, fadiga, sintomas de gripe, dor nas costas, edema periférico, dor, ferimento auto-infligido. Foi relatado edema facial em 2 de 1.243 pacientes recebendo o medicamento. Não se relatou angioedema com o uso de olmesartana medoxomila ou olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida, como foi o caso de outros antagonistas dos receptores de angiotensina II. Olmesartana medoxomila: em mais de 0,5% (dentre 3.100 hipertensos), relatou-se taquicardia e hipercolesterolemia, relacionadas ou não ao tratamento ativo em monoterapia. Hidroclorotiazida: a seguir estão outros eventos adversos relatados com a hidroclorotiazida, sem relação de causalidade: Sistema nervoso/psiquiátrico:inquietação; Sentidos:visão embaçada (transitória), xantopsia; Digestivo:pancreatite, icterícia (icterícia colestática intra-hepática), sialadenite, cãibras, irritação gástrica; Músculo-esquelético:espasmo muscular; Hematológico:anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia; Sistema urinário:insuficiência renal, disfunção renal, nefrite intersticial; Hipersensibilidade:púrpura, fotossensibilidade, urticária, angiite necrosante (vasculite e vasculite cutânea), febre, dificuldade respiratória inclusive pneumonite e edema pulmonar, reações anafiláticas. Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em pacientes com ou sem histórico de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis em pacientes asmáticos. Os diuréticos tiazídicos provocam exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso sistêmico; Metabólico e nutricional:hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia; Pele:eritema multiforme (inclusive síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa (inclusive necrólise epidérmica tóxica); Inespecífico: fraqueza. ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.

Interação com outros medicamentos

Olmesartana medoxomila:não foram relatadas interações medicamentosas significativas em estudos nos quais a olmesartana medoxomila foi co-administrada com hidroclorotiazida, digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade da olmesartana não foi significativamente alterada pela co-administração de antiácidos (hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio). A olmesartana medoxomila não é metabolizada e nem interfere no sistema do CYP450; portanto, não são esperadas interações com medicamentos que inibem, induzem ou são metabolizados por essas enzimas. Hidroclorotiazida: quando administrados simultaneamente, os fármacos a seguir podem interagir com os diuréticos tiazídicos: Álcool, barbituratos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática; Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento antidiabético; Outros medicamentos anti-hipertensivos:efeito aditivo ou potencialização; Resinas (colestiramina e colestipol):a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca aniônica. Doses únicas de colestiramina ou colestipol se ligam à hidroclorotiazida e reduzem sua absorção pelo trato gastrintestinal em até 85 ou 43%, respectivamente; Corticosteróides, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH):depleção de eletrólitos intensificada, particularmente hipocalemia; Aminas vasopressoras (por exemplo, norepinefrina): possível resposta diminuída a aminas vasopressoras, mas não o suficiente para impedir seu uso; Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina): possível resposta aumentada ao relaxante muscular. Lítio:de maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos pois estes reduzem a depuração renal do lítio e provocam um alto risco de toxicidade por lítio. Medicamentos antiinflamatórios não-esteróides: em alguns pacientes, a administração de um agente antiinflamatório não-esteróide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos de alça, poupadores de potássio e tiazídicos. Portanto, quando do uso concomitante com OLMETEC® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida), deve-se observar com cuidado o efeito alcançado. Alterações em exames laboratoriais: Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente importantes nos parâmetros laboratoriais raramente foram associadas à administração da combinação. Hemoglobina e hematócrito:uma redução maior que 20% no hematócrito foi observada em 0,4% (apenas 1 paciente), dos pacientes de olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida, em comparação com nenhum dos pacientes tratados com placebo. Nenhum paciente foi excluído do estudo devido à anemia. Enzimas hepáticas:elevações das enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica foram observadas com pouca frequência. Três pacientes foram retirados dos estudos clínicos por uma elevação de enzimas hepáticas; nestes pacientes, já havia elevação antes do tratamento. Creatinina e ureia séricas:pequenos aumentos da ureia e da creatinina séricas foram observados infrequentemente. Nenhum paciente teve a administração interrompida devido a isso.

Superdose

Olmesartana medoxomila: os dados disponíveis com relação à superdose em seres humanos são limitados. As manifestações mais prováveis de superdose são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer bradicardia se houver estimulação parassimpática (vagal). No caso de hipotensão sintomática, o tratamento de suporte deve ser iniciado. Não se sabe ainda se a olmesartana é passível de remoção por diálise. Hidroclorotiazida:os sinais e sintomas mais comuns de superdose observados em humanos são aqueles causados pela depleção de eletrólitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. A hipocalemia pode acentuar o risco de arritmias cardíacas no caso de uso concomitante de digitálicos. Não se sabe o grau de remoção de hidroclorotiazida por hemodiálise.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. M.S.: 1.0216.0169.

Informação técnica

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas. Olmesartana medoxomila:É um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, ocorre a hidrólise do éster, sendo convertido em olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1. A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1no músculo liso vascular. Portanto, sua ação é independente das vias para a síntese de angiotensina II. Receptores AT2também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a associação com a homeostasia cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1, comparada ao receptor AT2. O bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedbacknegativo regulador de angiotensina II sobre a secreção de renina; entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e dos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da olmesartana sobre a pressão arterial. Pelo fato da olmesartana medoxomila não inibir a ECA (cininase II), a resposta à bradicinina não é afetada. Hidroclorotiazida:É um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. A ativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a co-administração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda depotássio associada a estes diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS.Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção: Olmesartana medoxomila: é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas de até 320 mg e doses orais múltiplas de até 80 mg. Os níveis de olmesartana no estado de equilíbrio são atingidos em 3 a 5 dias e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária. Após a administração, a biodisponibilidade absoluta da olmesartana é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmáx) da olmesartana após administração oral é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade. Após a rápida e completa conversão de olmesartana medoxomila para olmesartana durante a absorção, não há, aparentemente, nenhum metabolismo adicional da olmesartana. O clearanceplasmático total de olmesartana é de 1,3 L/h, com um clearancerenal de 0,6 L/h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida são recuperados na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, por intermédio da bile. O volume de distribuição de olmesartana é de aproximadamente 17 litros. A olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nas hemácias. A ligação protéica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas. Em ratos, a olmesartana atravessou a barreira hematoencefálica em quantidade mínima; atravessou a barreira placentária e foi distribuída para o feto, além de ter sido distribuída para o leite materno em níveis baixos. Hidroclorotiazida:quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo 61% da dose oral são eliminados inalterados dentro de 24 horas. Cruza a barreira placentária, mas não a barreira hematoencefálica e é excretada no leite materno. Populações Especiais. Uso em Crianças: A farmacocinética de olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos. Uso em Pacientes Idosos:A farmacocinética de olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas (AUC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente 30% de redução no clearancerenal). Sexo:Foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A AUC e Cmáx foram 10-15% maiores em mulheres do que em homens.Uso em Pacientes com Insuficiência Renal. Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana foram elevadas, quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearancede creatinina < 20 L/min), a AUC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática. Aumentos na AUC e Cmáx foram observados em pacientes com insuficiência hepática moderada, em comparação com os valores nos controles equivalentes, com um aumento na AUC de cerca de 60%. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS. Olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida:não foram realizados estudos de carcinogenicidade com olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida. A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na proporção de 20:12,5, foi negativa no teste de mutação reversa de microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichia coliaté a concentração de placa máxima recomendada para os ensaios-padrão. As substâncias também foram testadas individualmente e em proporções de combinação de 40:12,5; 20:12,5 e 10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberração cromossômica em pulmão de hamster chinês in vitro. Foi observada uma resposta positiva para cada componente e proporção de combinação. Entretanto, não foi detectado nenhum sinergismo na atividade clastogênica entre ambos os medicamentos em qualquer proporção. A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida (20:12,5), administrados por via oral, tiveram teste negativo no ensaio de micronúcleo de eritrócito de medula espinhal de camundongo in vivo, em doses administradas de até 3.144 mg/kg. Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com olmesartana medoxomila combinada à hidroclorotiazida. Olmesartana/medoxomila: não apresentou carcinogenicidade quando administrada a ratos por até 2 anos. A maior dose testada (2.000 mg/kg/dia) era, na base de mg/m², aproximadamente 480 vezes maior que a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 40 mg/dia. Dois estudos de carcinogenicidade realizados em camundongos, um estudo de gavagem de 6 meses no camundongo p53 knockoute um estudo de administração na dieta de 6 meses no camundongo transgênico Hras2, a doses de até 1.000 mg/kg/dia (cerca de 120 vezes a DHMR) não apresentaram evidência de um efeito. Tanto a olmesartana medoxomila quanto a olmesartana apresentaram teste negativo no ensaio de transformação celular de embrião de hamster sírio in vitro e não apresentaram evidência de toxicidade genética no teste Ames de mutagenicidade bacteriana. Entretanto, se demonstrou que ambos induzem aberrações cromossômicas em células cultivadas in vitro(pulmão de hamster chinês). Ambas também apresentaram teste positivo para mutações de timidina cinase no ensaio de linfoma de camundongo in vitro. A olmesartana medoxomila apresentou teste negativo in vivopara mutações no intestino e rim de MutaMouse e quanto à clastogenicidade na medula espinhal de camundongo (teste de micronúcleo) em doses orais de até 2.000 mg/kg (a olmesartana não foi testada). A fertilidade dos ratos não foi afetada pela administração de olmesartana medoxomila em doses até 1.000 mg/kg/dia (240 vezes a DHMR), em um estudo no qual a dosagem foi iniciada 2 (fêmeas) ou 9 (machos) semanas antes do acasalamento. Hidroclorotiazida: não houve evidências de potencial carcinogênico em estudos conduzidos em camundongos fêmeas (em doses de até 600 mg/kg/dia) ou em ratos machos e fêmeas (em doses de até 100 mg/kg/dia). Não foi genotóxica in vitrono teste Ames de mutagenicidade das cepas de Salmonella typhimuriumTA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, e no teste de ovário de hamster chinês quanto a aberrações cromossômicas, ou in vivoem ensaios usando cromossomos celulares germinativos de camundongos, cromossomos de medula espinhal de hamster chinês e gene de traço letal recessivo ligado ao sexo da Drosophila. Os resultados foram positivos apenas nos ensaios de troca de cromátide irmã in vitro(clastogenicidade) e nos ensaios de célula de linfoma de camundongo (mutagenicidade), utilizando-se concentrações de hidroclorotiazida de 43 a 1.300 mg/mL e no ensaio de não-disjunção de Aspergillus nidulansa uma concentração não especificada. A hidroclorotiazida não apresentou efeitos adversos sobre a fertilidade de camundongos e ratos de ambos os sexos em estudos nos quais as espécies foram expostas, pela dieta, a doses de até 100 e 4 mg/kg, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda a gestação. RESULTADOS DE EFICÁCIA.Em estudos clínicos realizados com mais de 2.750 pacientes, 1.230 pacientes foram tratados com olmesartana medoxomila (2,5 mg a 40 mg) e hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg). Vinte e quatro horas após as doses únicas diárias das associações em dose fixa de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, respectivamente, 20 mg e 12,5 mg, 40 mg e 12,5 mg ou 40 mg e 25 mg produziram reduções na pressão arterial média (ajustada ao placebo) de: PA diastólica de 8 a 17 mmHg e PA sistólica 14 a 24 mmHg. A olmesartana medoxomila (10 mg ou 20 mg) associada a 25 mg de hidroclorotiazida foi avaliada em um estudo comparativo à hidroclorotiazida (25 mg) no tratamento de portadores de hipertensão primária moderada a grave, que não estavam adequadamente controlados (PA diastólica sentado de 100 a 120 mmHg). A adição de olmesartana medoxomila proporcionou um efeito redutor em 24 horas (PA diastólica/PA sistólica) de 17 a 20 mmHg. Em um estudo de titulação de dose, a adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 40 mg de olmesartana medoxomila resultou em uma redução adicional da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 6 a 13 mmHg e com o aumento da dose para 25 mg resultou em uma redução adicional de 5 a 9 mmHg. Seis outros estudos com duração mínima de seis meses permitiram a adição de hidroclorotiazida para pacientes que não eram adequadamente controlados na monoterapia com olmesartana medoxomila. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida e posterior titulação para 25 mg reduziu ainda mais a pressão arterial sistólica e diastólica. O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em 1 semana e foi máximo após 4 semanas. Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras 2 horas e foi máximo em aproximadamente 4 horas e duração de ação diurética de 6 a 12 horas. Em estudos a longo prazo por até 2 anos, o efeito redutor da pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independente da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi semelhante para pacientes negros e não-negros. Não foram observadas mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em combinação no estudo controlado por placebo.

Farmacocinética

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas. Olmesartana medoxomila:É um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, ocorre a hidrólise do éster, sendo convertido em olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1. A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1no músculo liso vascular. Portanto, sua ação é independente das vias para a síntese de angiotensina II. Receptores AT2também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a associação com a homeostasia cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1, comparada ao receptor AT2. O bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedbacknegativo regulador de angiotensina II sobre a secreção de renina; entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e dos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da olmesartana sobre a pressão arterial. Pelo fato da olmesartana medoxomila não inibir a ECA (cininase II), a resposta à bradicinina não é afetada. Hidroclorotiazida:É um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. A ativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a co-administração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda depotássio associada a estes diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS.Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção: Olmesartana medoxomila: é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas de até 320 mg e doses orais múltiplas de até 80 mg. Os níveis de olmesartana no estado de equilíbrio são atingidos em 3 a 5 dias e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária. Após a administração, a biodisponibilidade absoluta da olmesartana é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmáx) da olmesartana após administração oral é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade. Após a rápida e completa conversão de olmesartana medoxomila para olmesartana durante a absorção, não há, aparentemente, nenhum metabolismo adicional da olmesartana. O clearanceplasmático total de olmesartana é de 1,3 L/h, com um clearancerenal de 0,6 L/h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida são recuperados na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, por intermédio da bile. O volume de distribuição de olmesartana é de aproximadamente 17 litros. A olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nas hemácias. A ligação protéica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas. Em ratos, a olmesartana atravessou a barreira hematoencefálica em quantidade mínima; atravessou a barreira placentária e foi distribuída para o feto, além de ter sido distribuída para o leite materno em níveis baixos. Hidroclorotiazida:quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo 61% da dose oral são eliminados inalterados dentro de 24 horas. Cruza a barreira placentária, mas não a barreira hematoencefálica e é excretada no leite materno. Populações Especiais. Uso em Crianças: A farmacocinética de olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos. Uso em Pacientes Idosos:A farmacocinética de olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas (AUC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente 30% de redução no clearancerenal). Sexo:Foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A AUC e Cmáx foram 10-15% maiores em mulheres do que em homens.Uso em Pacientes com Insuficiência Renal. Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana foram elevadas, quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearancede creatinina < 20 L/min), a AUC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática. Aumentos na AUC e Cmáx foram observados em pacientes com insuficiência hepática moderada, em comparação com os valores nos controles equivalentes, com um aumento na AUC de cerca de 60%. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS. Olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida:não foram realizados estudos de carcinogenicidade com olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida. A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na proporção de 20:12,5, foi negativa no teste de mutação reversa de microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichia coliaté a concentração de placa máxima recomendada para os ensaios-padrão. As substâncias também foram testadas individualmente e em proporções de combinação de 40:12,5; 20:12,5 e 10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberração cromossômica em pulmão de hamster chinês in vitro. Foi observada uma resposta positiva para cada componente e proporção de combinação. Entretanto, não foi detectado nenhum sinergismo na atividade clastogênica entre ambos os medicamentos em qualquer proporção. A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida (20:12,5), administrados por via oral, tiveram teste negativo no ensaio de micronúcleo de eritrócito de medula espinhal de camundongo in vivo, em doses administradas de até 3.144 mg/kg. Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com olmesartana medoxomila combinada à hidroclorotiazida. Olmesartana/medoxomila: não apresentou carcinogenicidade quando administrada a ratos por até 2 anos. A maior dose testada (2.000 mg/kg/dia) era, na base de mg/m², aproximadamente 480 vezes maior que a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 40 mg/dia. Dois estudos de carcinogenicidade realizados em camundongos, um estudo de gavagem de 6 meses no camundongo p53 knockoute um estudo de administração na dieta de 6 meses no camundongo transgênico Hras2, a doses de até 1.000 mg/kg/dia (cerca de 120 vezes a DHMR) não apresentaram evidência de um efeito. Tanto a olmesartana medoxomila quanto a olmesartana apresentaram teste negativo no ensaio de transformação celular de embrião de hamster sírio in vitro e não apresentaram evidência de toxicidade genética no teste Ames de mutagenicidade bacteriana. Entretanto, se demonstrou que ambos induzem aberrações cromossômicas em células cultivadas in vitro(pulmão de hamster chinês). Ambas também apresentaram teste positivo para mutações de timidina cinase no ensaio de linfoma de camundongo in vitro. A olmesartana medoxomila apresentou teste negativo in vivopara mutações no intestino e rim de MutaMouse e quanto à clastogenicidade na medula espinhal de camundongo (teste de micronúcleo) em doses orais de até 2.000 mg/kg (a olmesartana não foi testada). A fertilidade dos ratos não foi afetada pela administração de olmesartana medoxomila em doses até 1.000 mg/kg/dia (240 vezes a DHMR), em um estudo no qual a dosagem foi iniciada 2 (fêmeas) ou 9 (machos) semanas antes do acasalamento. Hidroclorotiazida: não houve evidências de potencial carcinogênico em estudos conduzidos em camundongos fêmeas (em doses de até 600 mg/kg/dia) ou em ratos machos e fêmeas (em doses de até 100 mg/kg/dia). Não foi genotóxica in vitrono teste Ames de mutagenicidade das cepas de Salmonella typhimuriumTA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, e no teste de ovário de hamster chinês quanto a aberrações cromossômicas, ou in vivoem ensaios usando cromossomos celulares germinativos de camundongos, cromossomos de medula espinhal de hamster chinês e gene de traço letal recessivo ligado ao sexo da Drosophila. Os resultados foram positivos apenas nos ensaios de troca de cromátide irmã in vitro(clastogenicidade) e nos ensaios de célula de linfoma de camundongo (mutagenicidade), utilizando-se concentrações de hidroclorotiazida de 43 a 1.300 mg/mL e no ensaio de não-disjunção de Aspergillus nidulansa uma concentração não especificada. A hidroclorotiazida não apresentou efeitos adversos sobre a fertilidade de camundongos e ratos de ambos os sexos em estudos nos quais as espécies foram expostas, pela dieta, a doses de até 100 e 4 mg/kg, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda a gestação. RESULTADOS DE EFICÁCIA.Em estudos clínicos realizados com mais de 2.750 pacientes, 1.230 pacientes foram tratados com olmesartana medoxomila (2,5 mg a 40 mg) e hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg). Vinte e quatro horas após as doses únicas diárias das associações em dose fixa de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, respectivamente, 20 mg e 12,5 mg, 40 mg e 12,5 mg ou 40 mg e 25 mg produziram reduções na pressão arterial média (ajustada ao placebo) de: PA diastólica de 8 a 17 mmHg e PA sistólica 14 a 24 mmHg. A olmesartana medoxomila (10 mg ou 20 mg) associada a 25 mg de hidroclorotiazida foi avaliada em um estudo comparativo à hidroclorotiazida (25 mg) no tratamento de portadores de hipertensão primária moderada a grave, que não estavam adequadamente controlados (PA diastólica sentado de 100 a 120 mmHg). A adição de olmesartana medoxomila proporcionou um efeito redutor em 24 horas (PA diastólica/PA sistólica) de 17 a 20 mmHg. Em um estudo de titulação de dose, a adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 40 mg de olmesartana medoxomila resultou em uma redução adicional da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 6 a 13 mmHg e com o aumento da dose para 25 mg resultou em uma redução adicional de 5 a 9 mmHg. Seis outros estudos com duração mínima de seis meses permitiram a adição de hidroclorotiazida para pacientes que não eram adequadamente controlados na monoterapia com olmesartana medoxomila. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida e posterior titulação para 25 mg reduziu ainda mais a pressão arterial sistólica e diastólica. O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em 1 semana e foi máximo após 4 semanas. Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras 2 horas e foi máximo em aproximadamente 4 horas e duração de ação diurética de 6 a 12 horas. Em estudos a longo prazo por até 2 anos, o efeito redutor da pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independente da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi semelhante para pacientes negros e não-negros. Não foram observadas mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em combinação no estudo controlado por placebo.

Indicado para o tratamento de:

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