SIFROL ER

Princípio ativo: Pramipexol,
Ação Terapêutica: Antiparkinsonianos

SIFROL ER 0,375 mg: cada comprimido contém 0,375 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,26 mg de pramipexol. SIFROL ER 0,75 mg: cada comprimido contém 0,75 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalente a 0,52 mg de pramipexol. SIFROL ER 1,5 mg: cada comprimido contém 1,5 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalentes a 1,05 mg de pramipexol. SIFROL ER 3 mg: cada comprimido contém 3 mg de dicloridrato de pramipexol, equivalentes a 2,1 mg de pramipexol. Cada comprimido contém os Excipientes: hipromelose, amido de milho, carbômer, dióxido de silício e estearato de magnésio

Comprimidos de 0,375 mg e 3 mg: embalagem com 30 comprimidos de liberação prolongada
Comprimidos de 0,75 mg e 1,5 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos de liberação prolongada
USO ORAL.
USO ADULTO.

SIFROL ER é indicado no tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson idiopática, podendo se usado como monoterapia (sem levodopa) ou associado à levodopa.

Os comprimidos de liberação prolongada devem ser ingeridos inteiros por via oral com água, e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados; podem ser tomados com ou sem alimentos. Devem ser tomados uma vez ao dia aproximadamente no mesmo horário.
Em caso de esquecimento de dose, o paciente deve ser orientado a repor a dose perdida, preferencialmente, até 12h em relação ao horário correto de tomada, para que se evitem prejuízos terapêuticos em função da diminuição dos níveis séricos do pramipexol.
Tratamento inicial: a posologia deve ser aumentada gradualmente a partir de uma dose inicial de 0,375 mg/dia, subdividida em três doses diárias, e deve ser aumentada a cada 5 a 7 dias. Desde que o paciente não apresente reações adversas, a dose deve ser aumentada até que se atinja o máximo efeito terapêutico.

Se houver necessidade de aumento da dose, acrescentar semanalmente 0,75 mg à dose diária até atingir a dose máxima de 4,5 mg/dia.
Pacientes que já tomam SIFROL comprimidos podem ter sua terapia alterada para SIFROL ER comprimidos de liberação prolongada durante a noite, com a mesma dose diária.
Tratamento de manutenção: a dose individual deve situar-se entre 0,375 mg/dia e a dose máxima de 4,5 mg/dia. Nos estudos clínicos, tanto no estágio inicial como no estágio avançado da doença, observou-se durante o aumento da dose que a eficácia terapêutica se iniciou a partir de doses diárias de 1,5 mg. Este fato não exclui que doses maiores que 1,5 mg/dia possam propiciar um benefício terapêutico adicional em alguns pacientes. Isto se aplica principalmente a pacientes no estágio avançado da doença, nos quais se pretenda reduzir a dose da levodopa.
Descontinuação do tratamento: deve-se diminuir gradativamente a dose de SIFROL ER durante vários dias.
Pacientes em tratamento com levodopa: recomenda-se redução da dose de levodopa tanto durante o aumento da dose de SIFROL como no tratamento de manutenção subsequente, a fim de evitar hiperestimulação dopaminérgica.
Pacientes com disfunção renal: a eliminação do pramipexol depende da função renal. Recomenda-se a seguinte posologia durante o tratamento inicial:
Pacientes com depuração de creatinina acima de 50 ml/min: não há necessidade de redução da dose diária ou frequência da dose.
Pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 ml/min: o tratamento deve ser iniciado com 0,375 mg SIFROL ER em dias alternados. Antes de aumentar para dose diária após uma semana, deve-se ter cautela e uma cuidadosa avaliação da resposta terapêutica e tolerabilidade. Se for necessário um aumento adicional na dose, a dose diária deve ser aumentada em 0,375 mg de pramipexol em intervalos semanais até uma dose máxima de 2,25 mg de pramipexol por dia.
Pacientes com depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min em insuficiência renal aguda ou crônica, em estágio final: não existem dados disponíveis para o tratamento destes pacientes com SIFROL ER comprimidos de liberação prolongada. Deve-se considerar o uso de SIFROL comprimidos.
Se a função renal diminuir durante o tratamento de manutenção, as recomendações acima devem ser seguidas.
Pacientes com disfunção hepática: não se considera necessário reduzir a dose.
A segurança e eficácia de SIFROL ER não foram estabelecidas em crianças e adolescentes até 18 anos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Pacientes com hipersensibilidade ao pramipexol ou aos excipientes da fórmula.

Os seguintes eventos adversos foram listados durante o uso de SIFROL:
- Reações muito comuns ( >1/10): tontura, discinesia, sonolência, náusea.
- Reações comuns ( >1/100 e < 1/10): comportamentos anormais (refletindo sintomas de transtornos do controle dos impulsos e comportamento compulsivo), sonhos anormais, confusão, alucinações, insônia, cefaleia, distúrbios visuais incluindo diplopia, visão embaçada e acuidade visual reduzida, hipotensão, constipação, vômito, fadiga, edema periférico, perda de peso com perda de apetite.
- Reações incomuns ( >1/1.000 e < 1/100): pneumonia, compulsão alimentar, compulsão por compras, delírio, hiperfagia, hipersexualidade, aumento ou diminuição da libido, paranóia, jogo patológico, inquietação, amnésia, hipercinesia, início repentino do sono, síncope, dispneia, soluços, hipersensibilidade à droga, prurido, erupção cutânea (rash), aumento de peso.
A incidência de hipotensão em comparação com placebo em pacientes sob tratamento com pramipexol não aumentou. Contudo, em alguns pacientes, pode ocorrer hipotensão no início do tratamento, principalmente quando o aumento da dose de pramipexol é muito rápido. O pramipexol pode estar associado com distúrbios da libido (aumento ou diminuição).
Os pacientes tratados com pramipexol relataram a ocorrência de sono súbito durante a realização das atividades diárias, incluindo operação de veículos automotores, algumas vezes ocasionando acidentes. Principalmente em pacientes tomando doses acima de 1,5 mg/dia de dicloridrato de pramipexol, há alguns relatos de episódios de sono sem sinais de alerta, como sonolência, a qual de acordo com o conhecimento atual sobre a fisiologia do sono, sempre o precede. Não se evidenciou uma relação com a duração do tratamento. Alguns pacientes estavam recebendo outros medicamentos com propriedades potencialmente sedativas. Na maioria dos casos dos quais se obtiveram informações, os episódios não se repetiram após a redução da dose ou a interrupção do tratamento.
Pacientes com doença de Parkinson tratados com drogas dopaminérgicas, incluindo pramipexol, especialmente em altas doses, têm relatado sinais de jogo patológico, libido aumentada e hipersexualidade, geralmente reversível com a redução da dose ou descontinuação do tratamento.
Atenção, esse produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Ao se prescrever SIFROL ER para pacientes com disfunção renal, sugere-se redução da dose de acordo com o item Posologia.
Deve-se ter cautela nos casos de doença cardiovascular grave. Recomenda-se monitorar a pressão sanguínea, especialmente no início do tratamento, devido ao risco geral de hipotensão postural associada ao tratamento dopaminérgico.
Os pacientes e seus médicos devem estar cientes e atentos à possibilidade de aparecimento de comportamentos anormais (refletindo sintomas de transtornos do controle de impulsos e compulsões), como, por exemplo, compulsão alimentar, por compras, hipersexualidade e jogo patológico ou compulsivo. Tais efeitos têm sido relatados em pacientes tratados com medicamentos com ação dopaminérgica. Nestes casos, deve-se considerar a redução gradativa da dose ou mesmo a descontinuação.
Observaram-se alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) na retina de ratos albinos num estudo de carcinogenicidade de 2 anos. A avaliação das retinas de camundongos albinos, ratos não-albinos, macacos e cobaias não revelou alterações similares. Ainda não se estabeleceu a relevância deste efeito potencial em humanos, porém não se pode negligenciá-lo, porque pode envolver o bloqueio de um mecanismo que ocorre em todos os vertebrados (descamação do disco).
Estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com doença de Parkinson têm maior risco (aproximadamente 2 a 6 vezes maior) de desenvolver melanoma do que a população em geral. No entanto, ainda não foi esclarecido se este aumento no risco é devido à doença de Parkinson ou outros fatores, como os medicamentos utilizados no seu tratamento. Por estas razões, aconselha-se que pacientes e médicos monitorem a ocorrência de melanoma ao utilizarem pramipexol ou outras drogas dopaminérgicas.
Relataram-se sintomas sugestivos de uma síndrome neuroléptica maligna após a interrupção abrupta do tratamento dopaminérgico.
Alucinações e confusão são reações adversas conhecidas do tratamento com agonistas da dopamina e com levodopa em pacientes com a doença de Parkinson. As alucinações são mais frequentes nos pacientes com doença de Parkinson em estágio avançado da doença que recebem tratamento com pramipexol em associação com levodopa, do que nos pacientes com doença de Parkinson que estiverem recebendo a droga isolada no estágio inicial da doença.
Os pacientes devem ser advertidos sobre os potenciais efeitos sedativos associados ao pramipexol, incluindo sonolência e a possibilidade de manifestação súbita de sono (hipersonia não orgânica) durante a realização das atividades diárias. Considerando que sonolência é um evento adverso frequente com consequências potencialmente sérias, os pacientes não devem dirigir carros ou operar qualquer outra máquina complexa até que tenham experiência suficiente com pramipexol para estimar se ocorre prejuízo no desempenho mental e/ou motor. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou participar de atividades potencialmente perigosas se ocorrer aumento de sonolência ou de episódios de sono súbito durante as atividades diárias (por exemplo durante conversas, refeições, etc.), em qualquer momento do tratamento, e que devem consultar o médico.
Estudos de toxicidade de doses repetidas demonstraram que o pramipexol exerce efeitos funcionais, principalmente envolvendo o SNC e, em ratos, o sistema reprodutor das fêmeas, provavelmente devido à exacerbação dos seus efeitos farmacodinâmicos.
Investigaram-se os efeitos potenciais do pramipexol na função reprodutiva de ratos e coelhos. O pramipexol não foi teratogênico em ratos e coelhos, mas em ratos, doses tóxicas à mãe foram embriotóxicas.
Devido ao efeito indutor de hipoprolactinemia e ao fato da prolactina exercer um papel importante na função reprodutiva de ratas, os efeitos do pramipexol na gravidez e na fertilidade da fêmea não foram totalmente elucidados.
O pramipexol não foi genotóxico. Em estudo de carcinogenicidade, ratos machos desenvolveram hiperplasia das células de Leydig e adenomas que podem ser explicados pela ação inibitória do pramipexol sobre a prolactina. Este fato não é clinicamente relevante em humanos. O mesmo estudo também demonstrou que doses de 2 mg/kg ou mais (sob a forma salina) associam-se com degeneração da retina de ratos albinos. O mesmo efeito não ocorreu em ratos não-albinos, nem em camundongos albinos de um estudo da carcinogenicidade de 2 anos, nem em outras espécies estudadas.
Fertilidade, gravidez e lactação
Ainda não se investigaram os efeitos na gravidez e lactação em humanos. SIFROL ER somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
A excreção do pramipexol no leite de mulheres lactantes ainda não foi estudada. Em ratas, a concentração da droga foi maior no leite materno do que no plasma. O tratamento com SIFROL ER inibe a secreção da prolactina em humanos, portanto espera-se que ocorra inibição da lactação. Consequentemente, SIFROL ER não deve ser utilizado durante a amamentação.
Os efeitos na fertilidade humana ainda não foram estudados. Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos na fertilidade masculina.
SIFROLERestá classificado na categoria de risco C na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em 3 estudos duplos-cegos, randomizados, multicêntricos e controlados por placebo, na avaliação da eficácia e segurança do pramipexol em comprimidos de liberação prolongada (ER) uma vez ao dia e de liberação imediata (IR) 3 vezes ao dia, em doses tituladas e depois em doses fixas, Shapira e cols1 concluíram que dos 507 pacientes elegíveis ao tratamento, a eficácia do comprimido de liberação prolongada foi comparável e descritivamente demonstrada já na semana 33 do estudo, em doses diárias equivalentes ao comprimido de liberação imediata, e em relação à segurança, a apresentou menores índices de efeitos colaterais (54,9%) comparado ao placebo (55,6%) e ao pramipexol de liberação imediata (64%).
Poewe e cols2 demonstraram também resultados semelhantes em termos de eficácia e segurança em relação a ambos os comprimidos de pramipexol (IR e ER), com resultados discretamente inferiores ao placebo em relação à incidência de eventos adversos. A conclusão desses autores foi de não inferioridade em relação às apresentações, tanto em termos de eficácia quanto à tolerabilidade.
Dansirikul e cols3 analisaram o comportamento sob a ótica da farmacocinética entre os comprimidos ER e IR de pramipexol. Baseando-se em 699 pacientes, predominantemente caucasianos e em dois modelos compartimentais de absorção de pramipexol, concluíram após 2 anos e 9 meses de estudo que os parâmetros farmacocinéticos de pramipexol de liberação imediata tomado 3 vezes ao dia é comparável ao de liberação prolongada em dose única diária, com melhor tolerabilidade e semelhante eficácia.
Doença de Parkinson
Lilienthal e cols4 constataram que a eficácia de pramipexol manteve-se por todo o período de duração dos estudos clínicos controlados, que foi de aproximadamente 6 meses. Em estudos abertos, em andamento, iniciados há mais de 3 anos, não se verificaram sinais de diminuição da eficácia.
A eficácia e a tolerabilidade da troca noturna do comprimido de liberação imediata para o comprimido de liberação prolongada na mesma dose diária foi avaliada em um estudo clínico duplo-cego por Debove-Debieuvre e cols5 em pacientes com doença de Parkinson precoce. A troca de terapia foi considerada bem sucedida quando os pacientes não apresentaram piora da pontuação UPDRS partes II + III em mais de 15% da linha de base e quando não houve relato de eventos adversos levando à descontinuação. Dos 103 pacientes randomizados para pramipexol ER comprimidos de liberação prolongada, 87 foram bem sucedidos na troca após uma possível dose de adaptação; 72 de 87 não alteraram a dose.
Principais referências bibliográficas:
1. Schapira A, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Poewe W, Rascol O, Busse M, Juhel N, Pramipexole ER Studies Group. Efficacy and safety of pramipexole extended-release for advanced Parkinson's disease.13th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Paris, 7 - 11 Jun 2009. Mov Disord 24 (Suppl 1), S277 - S278, Abstr We-199 (2009)
2. Poewe W, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Schapira A, Haaksma M, Juhel N, Pramipexole ER Studies Group. Pramipexole extended-release is effective in early Parkinson's disease. 13th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Paris, 7 - 11 Jun 2009. Mov Disord 24 (Suppl 1), S273, Abstr We-185 (2009)
3. Dansirikul C, Staab A, Salin L, Haertter S, Lehr T. Population pharmacokinetic analysis of pramipexole extended-release formulation in Parkinson's disease (PD) patients. PAGE 2009, 18th Mtg of the Population Approach Group, St. Petersburg, 23 - 26 Jun 2009 (Poster)
4. Lilienthal J, Seiler KU. An open, uncontrolled, multicentre study to assess the effects, safety and tolerability of SND 919 in advanced Parkinsons's disease (follow-up study of study no. 838.003 in Switzerland, Austria, Germany; study no. 838.008 in Denmark; study no. 838.005 in New Zealand)
5. Debove-Debieuvre C, Rascol O, Sohr M. A double-blind, double-dummy, randomized, parallel groups study to assess the Efficacy, Safety and Tolerability of switching patients with early Parkinson's disease (PD) from Pramipexole IR to Pramipexole ER or Pramipexole IR.

Verifica-se no homem que o pramipexol apresenta baixos índices de ligação a proteínas plasmáticas ( < 20%) e de biotransformação. Portanto, é improvável que ocorram interações com outros medicamentos que afetem a ligação com proteínas plasmáticas ou sejam eliminados por biotransformação.
Medicamentos que inibem a secreção ativa dos túbulos renais de drogas de pH básico (catiônicas), tais como cimetidina, ou drogas que sejam eliminadas por meio da secreção ativa dos túbulos renais podem interagir com SIFROL, resultando na redução da depuração de um dos medicamentos ou de ambos. No caso de tratamento concomitante com essa classe de medicamentos (inclusive amantadina), deve-se ter cautela com os sinais de hiperestimulação dopaminérgica, tais como discinesia, agitação ou alucinações. Em tais casos, é necessária a redução da dose.
A selegilina e a levodopa não influenciam a farmacocinética do pramipexol. A extensão total da absorção ou eliminação da levodopa não é alterada pelo pramipexol. Ainda não se avaliou a interação com anticolinérgicos e amantadina. Como os anticolinérgicos são eliminados principalmente através do metabolismo hepático, as interações farmacocinéticas com pramipexol são, praticamente, improváveis. É possível haver interação com amantadina por terem a mesma via de excreção renal.
Durante o aumento da dose de SIFROL ER em pacientes com doença de Parkinson, recomenda-se diminuir a dose de levodopa e manter a dose de outros medicamentos antiparkinsonianos.
Devido aos possíveis efeitos aditivos, recomenda-se cautela quando os pacientes estiverem tomando, juntamente com o SIFROL ER, qualquer outro medicamento sedativo ou álcool e medicamentos que aumentem os níveis plasmáticos de pramipexol (por exemplo, cimetidina).

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) e conservar na embalagem original para proteger da umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O comprimido redondo, biconvexo, branco ou esbranquiçado e com bordas chanfradas tem o símbolo P1(0,375 mg) ou P2(0,75 mg) em uma face. O comprimido oval, biconvexo e branco ou esbranquiçado tem o símbolo P3(1,5 mg) ou P4(3 mg) em uma face. A outra face dos comprimidos tem o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não há experiência clínica de casos de superdose.
Sintomas:espera-se que ocorram os eventos adversos relacionados ao perfil farmacodinâmico dos agonistas dopaminérgicos, tais como náuseas, vômitos, hipercinesia, alucinações, agitação e hipotensão.
Tratamento:não se conhece nenhum antídoto para a superdose de um agonista da dopamina. Se houver sinais de estimulação do sistema nervoso central, pode ser indicada a administração de um agente neuroléptico. O tratamento da superdose pode requerer medidas de suporte geral, incluindo lavagem gástrica, reposição intravenosa e monitorização eletrocardiográfica. Não se demonstrou que a hemodiálise seja útil nesses casos.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0367.0107
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 30/07/2010.