METALYSE

Princípio ativo: Tenecteplase,
Ação Terapêutica: Antitrombóticos

METALYSE 40 mg: cada frasco ampola contém 8000U (40 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 8 ml de água para injeção
METALYSE 50 mg: cada frasco ampola contém 10000U (50 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 10 ml de água para injeção
Cada ml de solução reconstituída contém 5 mg de tenecteplase e os excipientes: arginina, ácido fosfórico, polissorbato 20 e água para injeção
A potência do tenecteplase é expressa em unidades (U), baseando-se num padrão de referência específico para tenecteplase, e não pode ser comparada com as unidades utilizadas para outros agentes trombolíticos.

Pó liofilizado injetável de 40 mg ou 50 mg + seringa pré-carregada com diluente.
USO ENDOVENOSO.
USO ADULTO.

METALYSE é indicado para o tratamento trombolítico do infarto agudo do miocárdio. O tratamento deve ser iniciado o mais rápido possível após o início dos sintomas.

METALYSE deve ser reconstituído adicionando-se o conteúdo completo da seringa pré-carregada ao frasco contendo o pó para injeção.
1. Assegurar-se de que a dose foi escolhida corretamente, de acordo com o peso corpóreo do paciente.
2. Conferir se a tampa do frasco está intacta.
3. Remover a tampa flip-off do frasco-ampola.
4. Remover a tampa da ponta da seringa. Imediatamente rosquear a seringa pré-carregada no adaptador do frasco e introduzir a agulha do adaptador no meio da tampa do frasco-ampola.
5. Introduzir a água para injeção no frasco, empurrando para baixo o pistão da seringa, lentamente para evitar a formação de espuma.
6. Reconstituir agitando suavemente.
7. O preparado reconstituído é uma solução límpida, incolor a amarela clara. Utilizar somente soluções límpidas, sem partículas.
8. Imediatamente antes de administrar a solução, inverter o frasco com a seringa ainda conectada, de modo que ela fique situada por baixo do frasco.
9. Transferir o volume apropriado de solução reconstituída de METALYSE para a seringa, conforme o peso do paciente.
10. Desconectar a seringa do adaptador do frasco.
11. METALYSE deve ser administrado intravenosamente durante aproximadamente 5 a 10 segundos. Não deve ser administrado por acesso venoso contendo glicose.
12. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada.
13. Alternativamente, a reconstituição pode ser realizada com a agulha incluída na embalagem.
A solução reconstituída contém 5 mg de tenecteplase por ml.
METALYSE é incompatível com solução glicosada. Não deve ser administrado concomitantemente com outras drogas, nem no mesmo frasco de infusão, nem no mesmo acesso venoso (nem mesmo com heparina).
METALYSE deve ser administrado levando-se em conta o peso corpóreo, sendo a dose máxima de 10000 unidades (50 mg de tenecteplase). O volume necessário para a administração da dose correta pode ser calculado conforme o seguinte esquema:

A dose necessária deve ser administrada como um único bolus intravenoso, durante aproximadamente 5 a 10 segundos.
Pode-se usar um acesso venoso preexistente para a administração de METALYSE, desde que tenha sido utilizado somente para a administração de solução de cloreto de sódio 0,9%. Se for utilizado um acesso venoso, lavá-lo após a injeção de METALYSE para suprimento adequado da droga.
Tratamento concomitante
A terapia antitrombótica adjunta está recomendada de acordo com os consensos internacionais* de manuseio de pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.
* European Society of Cardiology (2003); American College of Cardiology / American Heart Association (2004)

O tratamento trombolítico está associado ao risco de hemorragia. METALYSEé contraindicado nas seguintes situações:
- distúrbios hemorrágicos significativos no presente ou nos últimos 6 meses, diátese hemorrágica conhecida
- pacientes recebendo tratamento concomitante com anticoagulantes orais (INR >1,3)
- qualquer ocorrência anterior de lesão no sistema nervoso central (como neoplasia, aneurisma, cirurgia intracraniana ou espinhal)
- hipertensão arterial grave não-controlada
- cirurgia de grande porte, biópsia de um órgão parenquimatoso ou traumatismo grave nos últimos 2 meses (inclui qualquer trauma associado ao infarto agudo do miocárdio presente), trauma recente da cabeça ou crânio
- ressuscitação cardiopulmonar traumática ou prolongada ( >2 minutos) nas últimas 2 semanas
- hepatopatias graves, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes esofagianas) e hepatite ativa
- úlcera péptica ativa
- aneurisma arterial e malformações arteriais/venosas conhecidas
- neoplasia com aumento do risco de sangramento
- pericardite aguda e/ou endocardite infecciosa subaguda
- pancreatite aguda
- hipersensibilidade à substância ativa tenecteplase, à gentamicina (resíduo do processo de fabricação) ou a qualquer componente da fórmula
- acidente vascular cerebral hemorrágico ou acidente vascular cerebral de origem desconhecida a qualquer hora
- acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório/AIT (isquemia cerebral transitória) nos 6 meses anteriores
Este medicamento é contra-indicado para menores de 12 anos.

Assim como outros agentes trombolíticos, a hemorragia é o efeito indesejável mais comum associado ao uso de METALYSE. Hemorragia de qualquer local ou cavidade corpórea pode ocorrer e resultar em situações de risco de vida, incapacidade permanente ou morte.
O tipo de hemorragia associada à terapia trombolítica pode ser dividido em duas categorias:
- sangramento superficial, normalmente no local da injeção
- sangramentos internos em qualquer local ou cavidade corpórea
Podem estar associados sintomas neurológicos hemorrágicos intracranianos como sonolência, afasia, hemiparesia, convulsão.
- Reação muito comum: hemorragias.
- Reações comuns: hemorragia gastrintestinal (hemorragia gástrica, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia retal, hematêmese, melena, hemorragia bucal), epistaxis, equimose, hemorragia urogenital (hematúria, hemorragia do trato urinário), hemorragia no local de injeção, hemorragia no local de punção.
- Reações incomuns: hemorragia intracraniana (hemorragia cerebral, hematoma cerebral, AVC hemorrágico, transformação hemorrágica de AVC, hematoma intracranial, hemorragia subcaracnóide), hemorragia ocular, arritmias de reperfusão (assistolia, arritmia idioventricular acelerada, arritmia, extrassístoles, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bloqueio atrioventricular total, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular) que ocorrem em relação temporal próxima ao tratamento com METALYSE, hemorragia retroperitonial (hematoma retroperitonial).
- Reações raras: hemorragia pericárdica, hemorragia pulmonar, reação anafilactóide (incluindo rash, urticária, broncoespasmo, edema de laringe), embolismo, hipotensão.
- Reações com frequência desconhecida: transfusão, parada cardíaca, náuseas e vômito, aumento da temperatura corpórea (febre), embolia gordurosa que pode levar às correspondentes consequências nos órgãos envolvidos.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

METALYSE deve ser prescrito por médicos com experiência em tratamento trombolítico e com disponibilidade de monitorar o seu uso. Isto não exclui o uso pré-hospitalar de METALYSE. Assim como com outros trombolíticos, recomenda-se que quando METALYSE for administrado, se tenha à disposição medicamentos e equipamentos de ressuscitação em todas as circunstâncias.
Intervenção coronária percutânea primária (ICP):se a ICP primária está programada de acordo com os guias de tratamento atuais, METALYSE como utilizado no estudo ASSENT-4 PCI não deve ser administrado (vide "Resultados de Eficácia").
Sangramentos: a complicação mais comum durante o tratamento com METALYSE é o sangramento. O uso concomitante do anticoagulante heparina pode contribuir para a ocorrência de sangramentos. Como a fibrina é lisada durante o tratamento com METALYSE, podem ocorrer sangramentos em locais de punção. Portanto, o tratamento trombolítico requer cuidadosa atenção a todos os possíveis locais de sangramento (incluindo aqueles após inserção de cateter, punção arterial e venosa, dissecção e punções com agulhas). Deve-se evitar o uso de cateteres rígidos, injeções intramusculares e manipulações desnecessárias em pacientes durante o tratamento com METALYSE.
Se ocorrerem sangramentos graves, principalmente hemorragia cerebral, a administração concomitante de heparina deve ser interrompida imediatamente. Deve-se considerar a administração de protamina se a heparina tiver sido administrada dentro de 4 horas antes do sangramento. Nos poucos pacientes que não respondem a essas medidas conservadoras, pode-se indicar o uso criterioso de produtos de transfusão. A transfusão de crioprecipitados, plasma fresco congelado e plaquetas deve ser considerada com reavaliação clínica e laboratorial após cada administração. Com a infusão de crioprecipitados, pretende-se atingir um nível de 1 g/l de fibrinogênio. Agentes antifibrinolíticos também devem ser considerados.
O uso de METALYSE deve ser avaliado cuidadosamente quanto aos riscos potenciais de hemorragia em relação aos benefícios esperados nas seguintes condições:
- pressão arterial sistólica >160 mmHg
- sangramento gastrintestinal ou geniturinário recente (nos últimos 10 dias)
- qualquer injeção intramuscular recente (nos últimos 2 dias)
- idade avançada (acima de 75 anos)
- baixo peso corpóreo ( < 60 kg)
- doença vascular cerebral
Arritmias: a trombólise coronariana pode resultar em arritmia de reperfusão, podendo levar à parada cardíaca, ser fatal e pode requerer tratamento antirrítmico convencional.
Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa:o uso concomitante de antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa aumenta o risco de sangramento.
Tromboembolismo: o uso de METALYSE pode aumentar o risco de eventos tromboembólicos em pacientes com trombo no lado esquerdo do coração, por exemplo de estenose mitral ou fibrilação atrial.
Hipersensibilidade:não foi observada formação de anticorpos para a molécula de tenecteplase após o tratamento. No entanto, não há experiência com a readministração de METALYSE. Reações anafilactóides associadas à administração de METALYSE são raras e podem ser causadas por hipersensibilidade ao tenecteplase, à gentamicina (resíduos do processo de fabricação) ou a qualquer um dos excipientes. Se ocorrer reação anafilactóide, a injeção deve ser interrompida e deve ser iniciado tratamento apropriado.
Gravidez e lactação
Não há experiência com o uso de METALYSE em mulheres grávidas. Os benefícios do tratamento devem ser avaliados em relação aos riscos potenciais no caso de infarto do miocárdio durante a gravidez.
Não se sabe se o tenecteplase é excretado no leite materno.
METALYSE está classificado na categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Um amplo estudo de mortalidade (ASSENT 2) realizado em aproximadamente 17.000 pacientes demonstrou que o tenecteplase é terapeuticamente equivalente ao alteplase na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos, após 30 dias) e que o uso do tenecteplase está associado com incidência significativamente menor de hemorragias não-intracranianas (26,4% versus 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco de hemorragia está provavelmente relacionada à alta especificidade de tenecteplase pela fibrina e ao seu regime adaptado ao peso. Isto proporciona uma necessidade de transfusões significativamente menor (4,3% vs 5,5%, p = 0,0002). Houve ocorrência de hemorragia intracraniana em 0,93% vs0,94% para tenecteplase e alteplase, respectivamente. Em 475 pacientes tratados mais de 6 horas após a manifestação dos sintomas de infarto agudo do miocárdio observaram-se muitas diferenças estatísticas a favor do tenecteplase em relação à mortalidade após 30 dias (4,3% vs 9,6%), acidente vascular cerebral (0,4% vs 3,3%) e hemorragia intracraniana (0% vs 1,7%).
A facilidade de administração do tenecteplase, no entanto, representa uma vantagem adicional, principalmente ao se considerar o tratamento pré-hospitalar. 1
O estudo ASSENT 3 objetivou otimizar a terapia antitrombótica com tenecteplase concomitante visando aumentar as taxas de patência precoce e manutenção da perfusão, principalmente para superar o efeito pró-coagulante paradoxal decorrente da liberação da trombina pela lise do coágulo. Três diferentes regimes antitrombóticos concomitantes foram comparados em 6.095 pacientes: dose total de tenecteplase + heparina não fracionada (HNF) versus a dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina) versus metade da dose de tenecteplase + heparina não fracionada + dose total de abciximabe.
A HNF foi usada como recomendado pela orientação da AHA/ACC em um regime de dose baixa adaptado ao peso corpóreo total como se segue: um único bolus i.v. de 60 UI/kg (máximo de 4000 UI) imediatamente seguido por uma infusão intravenosa de 12 UI/kg/hora (máximo de 1000 UI/h) para as primeiras 3 horas, depois disto, de acordo com a monitoração da TTPa por até 48 horas para manter a TTPa em 50-70 segundos.
As taxas de mortalidade em 30 dias são, respectivamente, 6,0%, 5,4% e 6,6%, as hemorragias intra-hospitalares maiores (exceto HIC), 2,16%, 3,04% e 4,32%, e hemorragia intracraniana 0,93%, 0,88% e 0,94%.
O regime de dose baixa de heparina não fracionada ajustado ao peso corpóreo, recomendado pelo ACC/AHA, adotado no ASSENT 3, concomitantemente com o tenecteplase, resulta em menos sangramento sistêmico, mas taxas similares de HIC comparado ao regime posológico mais agressivo de heparina não fracionada utilizado no ASSENT 2 sem perda de eficácia.2
O ASSENT 3 PLUS, um estudo satélite do ASSENT 3, foi desenhado para investigar a fase pré-hospitalar. A eficácia e segurança da dose total de tenecteplase + heparina não fracionada versus dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) enoxaparina, foi avaliada em 1.639 pacientes.
O desenho do estudo e as dosagens dos tratamentos utilizados são idênticos aos do estudo ASSENT 3. A terapia de reperfusão pré-hospitalar com tenecteplase e HNF ou enoxaparina permitiu o tratamento dentro de 2 horas do início dos sintomas em >50% dos pacientes com STEMI.
Nos estudos ASSENT 3 e 3 PLUS, a terapia adjuvante pré-hospitalar ou intra-hospitalar com enoxaparina reduziu a incidência de complicações isquêmicas, quando comparada com a terapia adjuvante com HNF: A incidência de eficácia em 30 dias - endpoint composto (morte, re-infarto, isquemia refratária) foi respectivamente 11,4% vs 15,4% no ASSENT 3 e 14,2% vs 17,4% no ASSENT 3 PLUS. No entanto, na fase pré-hospitalar, o uso de tenecteplase com enoxaparina na dose utilizada foi associado ao aumento no risco de sangramento maior e HIC em pacientes com mais de 75 anos de idade. 2
A patência coronária e os limitados dados dos desfechos clínicos mostraram que pacientes com IAM foram tratados com sucesso até 6 horas após o início dos sintomas.
O estudo ASSENT-4 PCI foi desenhado para mostrar se em 4.000 pacientes com infarto do miocárdio extenso, o pré-tratamento com dose total de tenecteplase e bolus único de até 4000 UI de heparina não fracionada concomitantemente administrada antes da Intervenção Coronária Percutânea (ICP) primária, a ser realizada dentro de 60 a 180 minutos, leva a melhores resultados que a ICP primária sozinha. O estudo foi finalizado prematuramente com 1.667 pacientes randomizados devido a uma mortalidade maior no grupo com ICP facilitada recebendo tenecteplase. A ocorrência do endpoint primário, uma composição de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva dentro de 90 dias, foi significativamente maior no grupo que recebeu o regime em avaliação de tenecteplase seguido pela rotina imediata de ICP: 18,6% (151/810) comparados a 13,4 % (110/819) no grupo de ICP isolada, p = 0,0045. Esta diferença significativa entre os grupos para o endpoint primário em 90 dias já estava presente no intra-hospitalar e em 30 dias. Numericamente, todos os componentes do endpoint clínico composto foram a favor do regime único de ICP: morte: 6,7% vs 4,9%, p = 0,14; choque cardiogênico: 6,3% vs 4,8%, p = 0,19; insuficiência cardíaca congestiva: 12,0% vs 9,2% p = 0,06, respectivamente. Os endpoints secundários re-infarto e revascularização repetida do vaso-alvo foram significativamente maiores no grupo pré-tratado com tenecteplase: re-infarto: 6,1% vs 3,7%, p = 0,0279; revascularização repetida do vaso-alvo: 6,6% vs 3,4%, p = 0,0041. Os seguintes eventos adversos ocorreram mais frequentemente com tenecteplase antes da ICP: hemorragia intracraniana: 1% vs 0%, p = 0,0037; acidente vascular cerebral: 1,8% vs 0%, p < 0,0001; grandes hemorragias: 5,6% vs 4,4%, p = 0,3118; pequenas hemorragias: 25,3% vs 19,0% p = 0,0021; transfusões sanguíneas: 6,2% vs 4,2%, p = 0,0873; fechamento abrupto do vaso: 1,9% vs 0,1%, p = 0,0001.3
Principais referências bibliográficas:
1. Werf F van de. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354 (9180):716-722.
2. Werf FJ van de. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358 (9282):605-613
3. Sarelin H, Van de Werf F, Bluhmki E. ASSENT 4 PCI A phase IIIb-IV, randomised, open label trial evaluating the efficacy and safety of tenecteplase together with unfractionated heparin prior to early PCI as compared to standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction.

Não se realizaram estudos específicos de interações entre METALYSE e medicamentos normalmente administrados em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Entretanto, a análise de dados de mais de 12.000 pacientes tratados durante as fases I, II e III não revelou nenhuma interação relevante no uso concomitante de METALYSE e medicamentos normalmente administrados a pacientes com infarto agudo do miocárdio.
Medicamentos que afetem a coagulação ou alterem a função plaquetária podem aumentar o risco de sangramento antes, durante ou após o tratamento com METALYSE.

Manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Protegido da luz. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
METALYSE deve ser usado imediatamente após diluição.
A estabilidade química e física da solução reconstituída foi demonstrada por 24 horas, sob temperaturas entre 2°C e 8°C, e por 8 horas a 30°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após reconstituição. Caso contrário, o período e as condições de armazenamento da solução reconstituída antes do uso são de responsabilidade do dispensador e normalmente não se deve prolongar por mais de 24 horas, sob temperaturas entre 2°C e 8°C, ou 8 horas a 30°C.
O frasco ampola de METALYSE apresenta um pó liofilizado injetável de cor branca a amarelo claro, quase sem cheiro. A seringa pré-carregada com água para injeção se apresenta como um líquido transparente, límpido e praticamente livre de partículas em suspensão. Após a diluição do pó liofilizado com a água para injeção a solução resultante é límpida, de incolor a amarela clara.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

No caso de superdose, pode aumentar o risco de sangramentos. Em casos de sangramentos graves e prolongados, recomenda-se a infusão de plasma fresco congelado ou de sangue fresco. Se necessário, podem ser administrados antifibrinolíticos sintéticos.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS-1.0367.0133
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica.
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 09/12/2010.