Gefitinibe

Antineoplásico.

O mecanismo de ação do gefitinibe é ainda desconhecido. Até o momento, sabe-se que inibe a fosforilação de numerosas tirosina-quinases intracelulares associadas a receptores da superfície das células. Uma das quinases envolvidas é a que se encontra acoplada ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TK), o qual está presente tanto em células normais como tumorais. Após sua administração por via oral, é absorvido lentamente no trato gastrintestinal. Sua biodisponibilidade é cerca de 60%, e não se modifica significativamente pelos alimentos. O gefitinibe sofre extenso metabolismo hepático, principalmente pela enzima CYP3A4. No plasma, foram identificados cinco metabólitos, entre os quais apenas o gefitinibe O-desmetilado tem atividade farmacológica. A eliminação é realizada por via fecal (aproximadamente 86%), com uma discreta eliminação da substância intacta e seus metabólitos por via renal (4%). Estudos em microssomas de fígado humano demonstraram que o gefitinibe não inibe a atividade das enzimas CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4; com doses muito elevadas pode inibir as enzimas CYP2C19 e CYP2D6.

Câncer de pulmão de células pequenas sem resposta à quimioterapia com docetaxel ou cisplatina.

Dose usual: via oral, 250 mg por dia.

As principais reações adversas incluem diarreia, rash, acne, secura de boca, náuseas e vômitos. Menos frequentemente são observados prurido, anorexia, astenia e perda de peso. Raramente, edema periférico, ambliopia, rash vesico-bolhoso e ulcerações bucais.

Durante o tratamento comunicaram-se casos de pneumonia intersticial, pneumonite e alveolite aguda com tosse e febre. Caso estes sintomas apareçam ou piorem, recomenda-se suspender a administração. É aconselhável realizar monitorações frequentes da função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina), dada a observação de aumento assintomático das transaminases durante o tratamento. Caso ocorram alterações importantes destes parâmetros, recomenda-se suspender a medicação. Durante o tratamento relataram-se casos de dor ocular, erosão ou úlceras de córnea, algumas vezes associadas a crescimento aberrante de cílios, pancreatite, adelgaçamento da membrana da córnea, hemorragia e isquemia ocular, necrose epidérmica tóxica, eritema multiforme e reações alérgicas. Os pacientes com baixa tolerância a diarreia ou aqueles que desenvolvem reações adversas cutâneas pelo uso de fármacos podem ser tratados com gefitinibe com períodos de 14 dias de interrupção e reinstalação da terapia com doses de 250 mg diários. Não administrar a mulheres em período de amamentação, grávidas ou pacientes pediátricos. Estudos in vitro (ensaios em bactérias, linfoma de camundongo e linfócitos humanos) e in vivo (ensaio de micronúcleos de rato) demonstraram que o gefitinibe não possui efeito genotóxico.

As substâncias indutoras de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína) aumentam o metabolismo do gefitinibe e diminuem sua concentração plasmática, razão pela qual recomenda-se incrementar a dose para 500 mg, a menos que haja manifestação de efeitos adversos. Vistos os relatos de casos de hemorragia durante o tratamento com gefitinibe e varfarina, recomenda-se realizar controles periódicos da coagulação. As substâncias que inibem a atividade da CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) diminuem o metabolismo e aumentam a concentração sanguínea do gefitinibe. Em caso de administração conjunta, recomenda-se administrar com precaução e vigiar o paciente quanto à possível manifestação de efeitos adversos devidos ao gefitinibe. Os fármacos que aumentam significativamente o pH gástrico (ranitidina, cimetidina) diminuem a concentração plasmática de gefitinibe. O gefitinibe aumenta a concentração plasmática de metoprolol, substrato da enzima CYP2D6.

Hipersensibilidade ao fármaco.

Pacientes tratados com doses superiores à recomendada manifestaram reações adversas sérias, incluindo diarreia e rash cutâneo. O tratamento a ser instituído é sintomático.