IRESSA

Princípio ativo: Gefitinibe,
Ação Terapêutica: Inibidores da tirosina-quinase

Cada comprimido revestido de IRESSA contém 250 mg de gefitinibe. Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo e dióxido de titânio.

Comprimidos revestidos de 250 mg, em embalagem com 30 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

IRESSA é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, que têm mutações de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR).
IRESSA é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que receberam previamente quimioterapia ou que não são elegíveis para quimioterapia.

A dose recomendada de IRESSA é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral, podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias.
Se uma dose de IRESSA for esquecida, o paciente deve tomá-la assim que se lembrar. Se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, o paciente não deve tomar a dose esquecida. O paciente não deve tomar doses dobradas (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.
Se a administração de comprimidos inteiros não for possível, como pacientes que só conseguem engolir líquidos, os comprimidos podem ser administrados como uma dispersão em água. O comprimido deve ser colocado em meio copo de água potável (sem gás), sem quebrar ou esmagar, e o copo agitado até que o comprimido seja disperso (aproximadamente 15 minutos) e deve-se tomar o liquido imediatamente. Adicionar mais meio copo de água, mexer e tomar a água adicionada. O líquido também pode ser administrado por sonda nasoenteral.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Não é recomendado o uso de IRESSA em crianças ou adolescentes, pois segurança e eficácia não foram estudadas neste grupo de pacientes.
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente, peso corpóreo, sexo, raça ou função renal ou em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave devido à metástase no fígado.
Ajuste de dose: pacientes com diarréia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg.

IRESSA é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula.

As reações adversas mais frequentemente relatadas, ocorrendo em mais de 20% dos pacientes, são diarréia e alterações na pele (incluindo rash, acne, pele seca e prurido). As reações adversas normalmente ocorrem nos primeiros meses do tratamento e são, geralmente, reversíveis. Aproximadamente 10% dos pacientes tiveram reações adversas graves (critérios comuns de toxicidade (CTC) graus 3 ou 4). Aproximadamente 3% dos pacientes tiveram que interromper o tratamento devido à reação adversa.
As reações adversas foram associadas a categorias de frequência descritas na Tabela 1, quando possível, de acordo com a incidência de eventos adversos relatados comparáveis em um grupo de dados dos estudos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados com IRESSA). Na atribuição destas freqüências, não se considerou a frequência de relatos dentro dos grupos de tratamento comparativo, ou se foi considerada pelo investigador como relacionada à medicação de estudo.
A frequência de reações adversas relativa a valores laboratoriais anormais é baseada em pacientes com alterações CTC grau 2 ou maior, em relação aos parâmetros laboratoriais de referência.

De um estudo clínico duplo-cego fase III (1692 pacientes) comparando IRESSA mais Melhor Terapia de Suporte (BSC) ao placebo mais BSC em pacientes com CPNPC avançado que receberam 1 ou 2 regimes de quimioterapia anteriormente e não responderam ou foram intolerantes ao tratamento mais recente, a incidência de eventos do tipo DIP na população total foi semelhante, e aproximadamente 1% em ambos os braços de tratamento. A maioria dos eventos do tipo DIP relatados foram de pacientes orientais e a incidência de DIP em pacientes orientais foi similar em pacientes tratados com IRESSA e placebo, aproximadamente 3% e 4%, respectivamente. Um evento do tipo DIP foi fatal e ocorreu com um paciente recebendo placebo.
Em um estudo de vigilância pós-comercialização no Japão (3350 pacientes) a incidência de eventos do tipo DIP relatados em pacientes recebendo IRESSA foi 5,8%.
Em um estudo de controle fármaco-epidemiológico japonês em pacientes com CPNPC, a incidência bruta acumulada de DIP (não corrigida para diferenças entre as características dos pacientes) após 12 semanas de acompanhamento foi 4,0% em pacientes recebendo IRESSA e 2,1% em pacientes recebendo quimioterapia e a OR ajustada de desenvolver DIP foi 3,2 (IC 95%: 1,9 a 5,4) para IRESSA versus quimioterapia. Foi observado um risco de DIP aumentado de IRESSA sobre quimioterapia, principalmente durante as 4 primeiras semanas de tratamento (OR ajustada 3,8; IC 95%: 1,9 a 7,7); assim o risco relativo foi menor (OR ajustada 2,5; IC 95%: 1,1 a 5,8).
Em um estudo clínico fase III aberto (1217 pacientes) comparando IRESSA a quimioterapia combinada carboplatina/paclitaxel como tratamento de primeira linha em pacientes selecionados com CPNPC avançado na Ásia, a incidência de eventos tipo DIP foi de 2,6% no braço de tratamento com IRESSA versus 1,4% no braço de tratamento com carboplatina/paclitaxel.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível emhttp://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Ao considerar o uso de IRESSA como tratamento de primeira linha para CPNPC avançado ou metastático, é recomendado que a avaliação da mutação de EGFR do tecido tumoral seja feita para todos os pacientes. Ao avaliar o status da mutação de um paciente, é importante que uma metodologia robusta e bem validada seja escolhida para minimizar a possibilidade de determinações falso-positiva ou falso-negativa. Na indicação de primeira linha, IRESSA não deve ser usado em preferência a quimioterapia combinada em pacientes com mutação negativa.
Doença intersticial pulmonar (DIP) que pode iniciar-se de forma aguda, foi observada em pacientes em uso de IRESSA e alguns casos foram fatais. Se o paciente apresentar piora dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, IRESSA deve ser interrompido e a investigação deve ser iniciada. Se a doença intersticial pulmonar for confirmada, IRESSA deve ser descontinuado e o paciente deve ser tratado adequadamente.
Em um estudo controle fármaco-epidemiológico japonês (ver item "Reações adversas a medicamentos") com 3159 pacientes com CPNPC que foram acompanhados durante 12 semanas recebendo IRESSA ou quimioterapia, os seguintes fatores de risco para o desenvolvimento de DIP (independentemente se o paciente recebeu IRESSA ou quimioterapia) foram identificados: tabagismo, performance status pobre (PS ? 2), redução de áreas pulmonares normais (? 50%) evidenciada por tomografia computadorizada, diagnóstico recente para CPNPC ( < 6 meses), DIP pré-existente, idade avançada (? 55 anos) e doença cardíaca concomitante. O risco de mortalidade entre os pacientes que desenvolveram DIP em ambos os tratamentos foi maior em pacientes com os seguintes fatores de risco: tabagismo, redução de áreas pulmonares normais (? 50%) evidenciada por tomografia computadorizada, DIP pré-existente, idade avançada (? 65 anos), e extensas áreas de aderência pleural (? 50%).
Foram observadas anormalidades de testes da função hepática (incluindo aumento de alanina aminotrasferase, aspartato aminotrasferase e bilirrubina), raramente apresentadas como hepatite. Houve relatos isolados de falência hepática, que em alguns casos, levou a óbito. Portanto, é recomendado teste periódico da função hepática. IRESSA deve ser usado com cautela na presença de alterações da função hepática leves a moderadas. Deve ser considerada a descontinuação em casos de alterações graves.
Eventos cerebrovasculares foram relatados nos estudos clínicos de IRESSA. Não foi estabelecida uma relação com IRESSA.
Substâncias indutoras da atividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas do gefitinibe. Portanto, o uso concomitante com indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou erva de São João) pode reduzir a eficácia do gefitinibe.
Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina. Esses pacientes devem ser regularmente monitorados para detecção de alterações do tempo de protrombina (TP) ou INR.
Substâncias que causam elevações prolongadas significativas do pH gástrico podem reduzir as concentrações plasmáticas do gefitinibe, podendo, conseqüentemente, reduzir sua eficácia.
Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente orientação médica caso ocorra:
-diarréia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia.
Tais sintomas devem ser tratados conforme indicação clínica.
Os pacientes que apresentam sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou grave, tais como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ocular devem ser encaminhados imediatamente para um oftalmologista. Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com IRESSA deve ser interrompido, Se os sintomas não desaparecerem ou se reaparecerem com a reintrodução de IRESSA a interrupção permanente deve ser considerada.
Em um estudo fase I/II de IRESSA e radiação em pacientes pediátricos, recentemente diagnosticados com glioma de tronco cerebral ou glioma maligno supratentorial parcialmente ressecado, foram relatados 4 casos (1 fatal) de hemorragia do Sistema Nervoso Central (SNC) em 45 pacientes estudados. Foi relatado, em um estudo com IRESSA em monoterapia, um caso de hemorragia do SNC em uma criança com ependimoma. Um risco aumentado de hemorragia cerebral em pacientes adultos com CPNPC em uso de IRESSA não foi estabelecido.
Dados de estudo clínico de fase II, onde IRESSA e vinorelbina foram usados concomitantemente, indicaram que IRESSA pode exacerbar o efeito neutropênico da vinorelbina.
Perfuração gastrointestinal foi relatada em pacientes tomando IRESSA. Na maioria dos casos está associada a outros fatores de risco conhecidos, incluindo o aumento da idade, medicações concomitantes, tais como esteróides ou AINEs, histórico subjacente de ulceração GI, fumar, ou metástases intestinais em locais de perfuração.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Foi relatada astenia durante o tratamento com IRESSA e os pacientes que apresentam esses sintomas devem ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.
Este medicamento contém lactose (163,50 mg/comprimidos).
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não existem dados sobre o uso de IRESSA em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Estudos em animais também indicam que o gefitinibe e alguns dos seus metabólitos passam através do leite de ratas. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e mães que estejam amamentando devem ser orientadas a interromper a amamentação durante o uso de IRESSA.

Estudo IPASS (Mok TS et al. N Eng J Med 2009; 361:947)
Em um estudo clínico fase III conduzido na Ásia com 1217 pacientes com histologia de adenocarcinoma CPNPC avançado (estágio IIIB ou IV), ex-fumantes leves (pararam de fumar há mais de 15 anos e fumaram menos que 10 anos) ou que nunca fumaram e que não receberam quimioterapia anteriormente, IRESSA comprovou ser superior a carboplatina (area sob a curva [AUC] 5,0 ou 6,0)/paclitaxel (200 mg/m2) em termos de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (Razão de Risco [HR] 0,741; intervalo de confiança [IC] 95%: 0,651 a 0,845; p < 0,0001), que foi o desfecho primário do estudo. O efeito não foi constante ao longo do tempo, favorecendo inicialmente carboplatina/paclitaxel e em seguida favorecendo IRESSA, direcionado pelas diferenças nos resultados SLP pelo status da mutação EGFR. O status da mutação EGFR foi um forte biomarcador preditivo para o efeito de IRESSA comparado com carboplatina/paclitaxel.
As Taxas de Resposta Objetiva (ORR) foram superiores com IRESSA (43,0%) versus carboplatina/paclitaxel (32,2%) (Odds Ratio [OR] 1,59; IC 95%: 1,25 a 2,01; p=0,0001). Um número significativamente maior de pacientes tratados com IRESSA apresentou uma melhora clínica importante na qualidade de vida (QOL) versus carboplatina/paclitaxel (score total para Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Pulmão [FACT-L]; 48% versus 41%, OR 1,34, IC 95% 1,06 a 1,69, p=0,0148; Índice dos Resultados do Estudo [TOI] 46% versus 33%, OR 1,78, IC 95% 1,40 a 2,26, p < 0,0001). Proporções similares de pacientes em ambos os tratamentos apresentaram uma melhora nos sintomas de câncer de pulmão (FACT-L Subescala de Câncer de Pulmão [LCS]) de 52% para IRESSA versus 49% para carboplatina/paclitaxel (OR 1,13; IC 95% 0,90 a 1,42; p=0,3037).
Análises exploratórias pré-planejadas foram conduzidas nos dados de biomarcadores durante a analise primaria. Um total de 437 pacientes tiveram os dados avaliados para análise de mutação do EGFR. A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi significativamente maior para IRESSA do que para carboplatina/paclitaxel em pacientes com mutação positiva EGFR (n=261, HR 0,48, IC 95% 0,36 a 0,64, p < 0,0001), e significativamente maior para carboplatina/paclitaxel do que para IRESSA em pacientes com mutação negativa do EGFR (n=176, HR 2,85, IC 95% 2,05 a 3,98, p < 0,0001). Os pacientes foram considerados com mutação positiva do EGFR se uma das 29 mutações do EGFR fossem detectadas pelo Sistema de Amplificação Refratária de Mutação (ARMS) usando kit de detecção de mutação EGFR 29 DxS. Os pacientes foram considerados com mutação negativa do EGFR se as amostras fossem analisadas com sucesso e nenhuma das mutações do EGFR 29 fossem detectadas. Resultados de SLP no subgrupo com status de mutação do EGFR desconhecido (HR com gefitinibe, 0,68, IC 95% 0,58 a 0,81, p < 0,0001) foram similares aos da população geral.
Em pacientes com mutação positiva do EGFR, ORR foi superior para IRESSA (71,2%) versus carboplatina/paclitaxel (47,3%) (OR 2,751, IC 95% 1,646 a 4,596, p=0,0001). Em pacientes com mutação negativa do EGFR, ORR foi superior para carboplatina/paclitaxel (23,5%) versus IRESSA (1,1%) (OR 0,036, IC 95% 0,005 a 0,273, p=0,0013).
Em pacientes com mutação positiva do EGFR, um número significativamente maior de pacientes tratados com IRESSA apresentou uma melhora na qualidade de vida e nos sintomas de câncer de pulmão versus carboplatina/paclitaxel (score total FACT-L; 70,2% versus 44,5%, p < 0,0001) (TOI 70,2% versus 38,3%, p < 0,0001) (LCS 75,6% versus 53,9%, p=0,0003). Em pacientes com mutação negativa do EGFR, um número significativamente maior de pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel apresentou uma melhora na qualidade de vida e nos sintomas de câncer de pulmão versus IRESSA (score total FACTL; 36,3% versus 14,6%, p=0,0021) (TOI 28,8% versus 12,4%, p=0,0111), (LCS 47,5% versus 20,2%, p=0,0002).
Uma análise da sobrevida global (SG) foi realizada após 954 mortes (maturidade de 78%), que demonstrou não haver diferença estatisticamente significativa em SG para IRESSA versus carboplatina/paclitaxel na população total do estudo (HR 0,901, IC 95% 0,793 a 1,023, p=0,1087). SG mediana: IRESSA, 18,8 meses, carboplatina/paclitaxel, 17,4 meses.
As análises de subgrupo da SG por status de mutação do EGFR não mostraram diferença significativa na SG para IRESSA versus carboplatina/paclitaxel no subgrupo de pacientes sabidamente com tumores com mutação positiva (HR 1,002, IC 95% 0,756 a 1,328; SG mediana 21,6 meses vs.21.9 meses) ou negativa (HR 1,181, IC 95% 0,857 a 1,628; SG mediana 11,2 meses versus 12,7 meses). Os resultados SG no subgrupo de pacientes com status de mutação desconhecido (HR 0,818, IC 95% 0,696 a 0,962; SG mediana 18,9 meses versus 17,2 meses) foi consistente com a população geral.
No estudo IPASS, IRESSA demonstrou SLP, ORR, qualidade de vida e alívio dos sintomas superiores, sem diferença significativa na sobrevida global em comparação com carboplatina/paclitaxel em pacientes não tratados previamente, com CPNPC localmente avançado ou metastático, cujos tumores abrigaram mutações ativadoras da tirosina quinase EGFR.
Estudo INTEREST (Kim E et al. Lancet 2008; 372 1809-18)
Em um estudo clínico fase III com 1466 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que tinham recebido previamente quimioterapia à base de platina e eram elegíveis para quimioterapia, IRESSA provou ser não-inferior ao docetaxel (75 mg/m2) em termos de sobrevida global (Razão de risco [HR]=1,020, intervalo de confiança [IC] 96%: 0,905 a 1,150 [IC completamente abaixo do limite de não-inferioridade de 1.154], mediana de 7,6 versus 8,0 meses).
IRESSA também comprovou proporcionar taxas de sobrevida livre de progressão semelhantes (HR=1,04, IC 95%: 0,93 a 1,18, p = 0,466, mediana de 2,2 versus 2,7 meses) e taxas de resposta objetiva (9,1% versus 7,6%, odds ratio [OR]=1,22, IC 95%: 0,82 a 1.84, p=0,3257), comparado ao docetaxel. Um número significativamente maior de pacientes tratados com IRESSA apresentou melhora clínica importante na qualidade de vida, em comparação com o docetaxel (Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Pulmão [FACT-L] Índice dos Resultados do Estudo [TOI]: 17% versus 10%, p= 0,0026; pontuação total FACT-L: 25% versus 15%, p < 0,0001). Proporções semelhantes de pacientes em ambos os tratamentos apresentaram uma melhora nos sintomas do câncer de pulmão (Subescala de Câncer de Pulmão [LCS] FACT-L 20% versus 17%, p= 0,1329).
A análise coprimária, avaliando a sobrevida global em 174 pacientes, com elevado número de cópias do gene EGFR, não demonstrou superioridade do IRESSA ao docetaxel. Resultados de sobrevida em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR foram semelhantes para ambos os tratamentos (HR=1,087; IC 95%: 0,782 a 1,510, p=0,6199, mediana de 8,4 versus 7,5 meses).
Estudo ISEL (Thatcher N et al. Lancet 2005; 366:1527-37)
Em um estudo clínico fase III, duplo-cego, com 1692 pacientes, comparando IRESSA mais terapia de suporte com placebo mais terapia de suporte em pacientes com CPNPC em estágio avançado, que receberam previamente 1 ou 2 regimes de quimioterapia e não responderam ou foram intolerantes para o regime mais recente, IRESSA não prolongou significativamente a sobrevida na população total (HR=0,89, IC: 0,77 a 1,02, p= 0,09, mediana 5,6 versus 5,1 meses para IRESSA e placebo, respectivamente), ou em pacientes com adenocarcinoma (HR=0,84, IC: 0,68 a 1,03, p= 0.09, mediana 6,3 versus 5,4 meses para IRESSA e placebo, respectivamente). Análises pré-programadas de subgrupo mostraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida de pacientes com etnia oriental tratados com IRESSA, em comparação com placebo (HR=0,66, IC: 0,48 a 0,91, p= 0,01, mediana 9,5 versus 5,5 meses) e para os pacientes que nunca tinham fumado, tratados com IRESSA, em comparação com placebo (HR=0,67, IC: 0,49 a 0,92, p= 0,01, mediana 8,9 versus 6,1 meses).
A análise exploratória de dados do número de cópias do gene EGFR mostrou que o efeito do tratamento com IRESSA comparado com placebo na sobrevida, foi maior em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR comparado com pacientes com baixo número de cópias do gene EGFR (interação valor p=0,0448). A razão de risco IRESSA para placebo, em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR, foi 0.61 (N=114; IC 95%: 0,36 a 1,04, p= 0,067) e a razão de risco para pacientes com baixo número de cópias do gene EGFR foi 1.16 (N=256; IC 95%: 0,81 a 1,64, p= 0,42). Para pacientes em que o número de cópias do gene EGFR não foi testado (N=1322, HR=0,85, IC: 0,73 a 0,99, p= 0,032), o HR foi similar àquele visto para a população global do estudo, como deveria ser esperado.

Estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do gefitinibe ocorre predominantemente pela via CYP3A4.
A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a ASC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina.
A coadministração de itraconazol (inibidor do CYP3A4) resultou em aumento de 80% na ASC média de gefitinibe em voluntários sadios. Este aumento pode ser clinicamente relevante, uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e à exposição.
A administração concomitante de ranitidina em doses que causam elevações prolongadas do pH gástrico (? 5) resultou na redução da ASC média de gefitinibe em 47% em voluntários sadios.
Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina.

IRESSA deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C).
IRESSA tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Depois de aberto o envelope de IRESSA, o medicamento deve ser utilizado em até 30 dias.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Os comprimidos revestidos de IRESSA são marrons, redondos, biconvexos, com a impressão "IRESSA" e "250" de um lado e liso do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não existe tratamento específico para o caso de superdose com IRESSA. As reações adversas associadas a superdose devem ser tratados sintomaticamente, em particular diarréia grave deve ser tratada como clinicamente indicado. Nos estudos clínicos de fase I, um número limitado de pacientes foi tratado com doses diárias de até 1000 mg. Foi observado aumento da frequência e gravidade de algumas reações adversas, principalmente diarréia e rash cutâneo. Em um estudo, um número limitado de pacientes foi tratado com doses semanais de 1500 mg a 3500 mg. Neste estudo, a exposição de IRESSA não aumentou com o aumento da dose, os eventos adversos foram geralmente leves a moderados em gravidade, e foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de IRESSA.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

MS -1.1618.0236
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (06/12/2011).