Metotrexato

Antineoplásico, antipsoriásico, antirreumático.

O metotrexato é específico da fase S do ciclo de divisão celular. Sua ação consiste na inibição da síntese do DNA, RNA, timidinato e proteínas como resultado da união relativamente irreversível com a di-hidrofolato redutase, o que evita a redução de di-hidrofolato a tetra-hidrofolato ativo. O crescimento das populações de células que proliferam rapidamente (células malignas, células epiteliais em psoríase) é mais afetado que o crescimento da pele e da maioria dos tecidos normais. Tem uma leve atividade imunossupressora. Sua absorção é muito variável. Em doses normais, absorve-se bem no trato gastrintestinal (menos de 30 mg/m2), porém em doses elevadas pode ser pouco absorvido. Atravessa a barreira hematoencefálica somente em quantidades limitadas (do sangue ao SNC), entretanto passa de forma significativa à circulação sistêmica após a administração intratecal. Sua união às proteínas é moderada (50%) e seu metabolismo é hepático e intracelular (a poliglutamatos, que são retidos nas células). O tempo até a concentração máxima é de 1 a 5 horas por via oral e de 30 a 60 minutos por via IM. Elimina-se por via renal entre 40% e 90% de forma inalterada.

Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, carcinoma de mama, carcinoma de pulmão de células escamosas e de células pequenas, linfomas não-Hodgkin, linfossarcomas, psoríase refratária e grave que não responde de forma adequada a outros tratamentos, artrite reumatoide que não responde a outras terapêuticas, tumores trofoblásticos e carcinoma de cabeça e pescoço (epidermoide). As indicações encontram-se em constante revisão, bem como a dose e os protocolos de tratamento.

Comprimidos, adultos: oral, de 15 a 50 mg/m2, 1 ou 2 vezes por semana, dependendo do estado clínico do paciente e de outros fármacos usados de forma simultânea; psoríase, dose inicial: 10 a 25 mg, 1 vez por semana até um máximo de 50 mg por semana; 2,5 a 5 mg a cada 12 horas em 3 ingestões, ou em 4 ingestões a cada 8 horas 1 vez por semana, até um máximo de 30 mg por semana, ou 2,5 mg 1 vez ao dia durante 5 dias, seguidos de um período de descanso de 2 dias, até um máximo de 6,25 mg/dia; artrite reumatoide: 7,5 mg por semana; dose pediátrica, como antineoplásico: 20 a 30 mg/m2>, 1 vez por semana. Forma farmacêutica parenteral, adultos: IM ou IV, 15 a 50 mg/m2, 1 ou 2 vezes por semana; psoríase: IM ou IV, 10 a 25 mg, uma vez por semana até o máximo de 50 mg por semana; dose pediátrica, como antineoplásico: IM, de 20 a 30 mg/m2, 1 vez por semana.

Muitas reações adversas são inevitáveis e representam sua ação farmacológica; por exemplo, leucopenia e trombocitopenia, que são empregadas como indicadores da eficácia da medicação e facilitam o ajuste da dose individual. Requerem atenção médica somente se persistem ou são incômodos: anorexia, náuseas e vômitos. São de incidência mais frequente e requerem atenção médica: melena, hematemese, diarreia, hematúria, artralgias e edemas. Com a administração intratecal podem aparecer: visão turva, confusão, tonturas, sonolência, cefaleias, crises convulsivas ou cansaço não habitual. A alopecia não requer atenção médica. Indicam possível toxicidade do SNC: visão turva, confusão, tonturas e cefaleias. Em pacientes muito jovens ou idosos, os efeitos colaterais têm maior tendência a produzir-se.

Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas, que podem aumentar a hepatotoxicidade. Podem ser produzidas reações de fotossensibilidade, principalmente em pacientes com psoríase. Evitar os produtos que contenham salicilatos e os AINE, pois podem aumentar a toxicidade. Evitar as imunizações, a não ser que sejam indicadas pelo médico. O uso de ciclos intermitentes de metotrexato é associado com menor risco de toxicidade grave do que a dose diária contínua. É recomendável tomar precauções em pacientes que desenvolvam trombocitopenia e leucopenia como resultado da administração de metotrexato. A administração de doses elevadas de metotrexato não deve ser iniciada, a não ser que exista uma provisão de folinato de cálcio, dado que o resgate dos efeitos hematológicos e gastrintestinais é fundamental. A administração de folinato de cálcio deve ser consecutiva, e não-simultânea à de metotrexato. Este atravessa a placenta e produz efeitos adversos no feto. Como antipsoriásico ou antiartrítico, é contraindicado a mulheres grávidas. Como é excretado no leite materno, sua indicação durante o período de lactação não é recomendável, já que implica riscos ao lactente (mutagenicidade e carcinogenicidade). Deve-se ter precaução em neonatos e lactentes, uma vez que a função hepática e renal é reduzida. É recomendável ter precaução em pacientes geriátricos, devido a uma possível diminuição da função renal. Frequentemente produz estomatite ulcerosa, gengivite e faringite.

A administração simultânea de metotrexato intratecal com aciclovir pode produzir anomalias neurológicas. Aumenta o risco de hepatotoxicidade com o álcool ou medicamentos hepatotóxicos. O metotrexato aumenta a concentração de ácido úrico no sangue, portanto é necessário readequar a dose de alopurinol, colchicina ou probenecida. Aumenta a atividade anticoagulante e o risco de hemorragias por diminuir a síntese hepática dos fatores de coagulação, razão pela qual a dose de anticoagulantes derivados da cumarina deverá ser regulada. O uso de AINE aumenta o risco de agranulocitose (fenilbutazona). A asparaginase pode bloquear os efeitos do metotrexato ao inibir a reprodução celular. A administração de citarabina após iniciada a terapêutica com metotrexato pode produzir um efeito citotóxico sinérgico. O ácido fólico pode interferir no efeito antifolato do metotrexato. A canamicina oral aumenta a absorção do metotrexato oral. A neomicina oral diminui a absorção do metotrexato oral. A probenecida e salicilatos podem inibir a excreção renal do metotrexato. A pirimetamina, triantereno ou trimetoprima podem aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato devido a suas ações similares como antagonistas do ácido fólico.

Gravidez, lactação, varicela existente ou recente, herpes-zóster. A relação risco-benefício deverá ser avaliada na presença de ascite, obstrução gastrintestinal, derrame peritoneal ou pleural, disfunção renal, depressão da medula óssea, antecedentes de gota, cálculos renais, disfunção hepática, infecção, úlcera péptica e colite ulcerosa. Também deve-se ter precaução em pacientes submetidos a tratamento com fármacos citotóxicos ou radioterapia.

Son evidentes las anormalidades en fetos humanos. Deben prevalecer los factores de riesgo, sobre los pretendidos beneficios del fármaco a prescribir. Contraindicado en el embarazo.