Reteplase

Trombolítico.

Trata-se de um ativador recombinante do plasminogênio que cataliza a dissociação do plasmogênio endógeno para gerar plasmina, produzindo-se esta plasminogenólise principalmente em presença de fibrina. Por sua vez, a plasmina gerada degrada a fibrina, que é o principal componente da matriz no trombo e exerce, deste modo, sua ação trombolítica. Na dependência da dose, a reteplase reduz os níveis plasmáticos de fibrinogênio em cerca de 60% a 80%, normalizando-se em cerca de 2 dias. Assim como ocorre com outros ativadores do plasminogênio, produz um fenômeno de rebote, durante o qual os níveis de fibrinogênio alcançam um máximo em torno do nono dia e permanecem elevados durante um período de até 18 dias. A diminuição dos níveis plasmáticos de plasminogênio e de a2-antiplasmina normalizam-se em um prazo de 1 a 3 dias. Os fatores de coagulação V, VIII, a a2-macroglobulina e o inibidor da C1-esterase são apenas ligeiramente reduzidos, recuperando os níveis normais em cerca de 1 a 2 dias. A atividade do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (Pal-1) pode cair a valores quase indetectáveis, porém normaliza-se rapidamente, em um prazo de 2 horas. Os níveis do fragmento 1 de ativação da protrombina e dos complexos trombina-antitrombina III aumentam durante a trombólise, o que indica uma produção de trombina cuja relevância clínica é, atualmente, desconhecida. Até o presente, desconhecem-se as vias principais de eliminação da reteplase em seres humanos e, portanto, as consequências de sua administração em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Os estudos em ratos indicam que o fígado e os rins são os principais órgãos envolvidos com a eliminação do fármaco. Estudos adicionais, efetuados com amostras de plasma humano in vitro sugerem que a formação de complexos entre a reteplase com C1, a2-antiplasmina e a2-antitripsina contribui para a inativação desse agente no plasma.

Tratamento trombolítico do infarto agudo do miocárdio (IAM), utilizado nas primeiras 12 horas após manifestação dos sintomas de IAM.

A dose recomendada, por via intravenosa em bolo, 10 unidades, seguidas, 30 minutos após, de uma segunda dose de 10U. Cada bolo é injetado lentamente por via intravenosa durante 2 minutos. Devem ser administrados heparina e ácido acetilsalicílico simultaneamente, durante e depois da administração de reteplase, com a finalidade de reduzir o risco de uma nova trombose. A dose recomendada de heparina é de 5.000UI, administrada em forma de injeção em bolo, antes de iniciar a terapia com reteplase, seguida de uma infusão de 1.000UI por hora, com início logo após o segundo bolo de reteplase. A heparina deverá ser administrada durante um período de tempo mínimo de 24 horas, preferivelmente durante 48 a 72 horas, procurando manter um valor de PTT 1,5 a 2 vezes superior ao normal. A dose inicial de ácido acetilsalicílico anterior à trombólise deve ser de 250 mg (250 mg a 350 mg), seguidos de no mínimo 75 mg a 150 mg ao dia até a alta hospitalar.

A principal reação adversa é a hemorragia, principalmente no sítio de injeção e, ocasionalmente, em nível gastrintestinal, gengival ou urogenital. Raramente foram observadas hemorragias retroperitoneais, hemopericárdicas, cerebrais, epistaxe, hemorragia ocular e equimoses. Outros efeitos colaterais adversos são isquemia recorrente, angina, hipotensão, insuficiência cardíaca, edema pulmonar, arritmias, bloqueio átrio ventricular, fibrilação atrial, taquicardia ventricular, fibrilação, parada cardíaca, choque cardiogênico e reinfarto, embolismo pulmonar e/ou cerebral, ataque epiléptico, afasia, distúrbios da fala, delírio, síndrome cerebral aguda, agitação, confusão, depressão, psicose e reações alérgicas.

Dado que o efeito adverso mais frequente durante o tratamento com reteplase é a hemorragia, recomenda-se controlar todos os sítios possíveis de hemorragia, incluindo os locais de inserção de cateteres, punção arterial e venosa, outros sítios de dissecção e punção. Durante a terapia com reteplase deverá evitar-se o uso de catetéres rígidos, injeções intramusculares e qualquer intervenção que seja indispensável. Recomenda-se avaliar a relação risco/benefício associada à terapia com reteplase nos seguintes casos: doença vascular cerebral, pressão arterial sistólica superior a 160 mmHg, hemorragia gastrintestinal ou urogenital recente (nos 10 dias precedentes), alta possibilidade de existência de um trombo no nível de coração esquerdo, tromboflebite séptica ou fístula arteriovenosa ocluída em localização gravemente infectada, qualquer outra patologia em que a hemorragia constitua fator de risco significativo ou seja de difícil acesso em função de sua localização, indivíduos com idade superior a 75 anos. Recomenda-se não utilizar em pacientes com pressão diastólica >100mmHg, nem em forma repetida. Não administrar durante gravidez, no período de amamentação e em crianças. Estudos em animais demonstraram que o fármaco não apresenta efeitos de toxicidade aguda e subaguda; igualmente, ensaios in vivo e in vitro evidenciaram que não desenvolve atividade mutagênica.

A heparina, os antagonistas da vitamina K e os fármacos que alteram a função plaquetária, tais como o ácido acetilsalicílico e o dipiridamol, podem aumentar o risco de hemorragia.

Pacientes com diátese hemorrágica conhecida, neoplasia intracraniana, malformação arteriovenosa ou aneurisma, neoplasia com risco aumentado de hemorragia, antecedentes de acidente vascular cerebral, hipertensão arterial grave não controlada, úlcera péptica ativa, hipertensão portal (varizes esofágicas), disfunção hepática ou renal grave, pancreatite aguda, pericardite aguda, endocardite bacteriana, retinopatia diabética hemorrágica ou outras patologias oculares hemorrágicas, traumatismo ou cirurgia importante (cirurgia de revascularização coronária), cirurgia ou traumatismo craniano ou espinal, parto, biópsia de órgãos, punção prévia de vasos sanguíneos não suscetíveis a compressão, dentro de um prazo de 3 meses após hemorragia grave. Hipersensibilidade ao fármaco e em pacientes que estejam sob tratamento com anticoagulantes orais.

Caso ocorra superdose e aparecimento de hemorragias, a administração simultânea de heparina deverá ser imediatamente suspensa. Se essa hemorragia ocorrer antes da administração do segundo bolo de reteplase, este não deverá ser injetado. Em geral, as hemorragias podem ser controladas através de substituição do volume e por pressão manual aplicada no vaso insuficiente, sem necessidade de substituição dos fatores de coagulação. Deverá ser ponderada a necessidade de tratamento com protamina caso tenha sido feita administração de heparina dentro das 4 horas desde a manifestação de hemorragia. Se os pacientes não respondem a estas manobras, recomenda-se realizar transfusão de crioprecipitados, fibrinogênio, plaquetas e plasma fresco congelado. Um nível diário de 1g/l de fibrinogênio é recomendável com um crioprecipitado ou infusão de fibrogênio.