Sertindol

Antipsicótico.

Propriedades farmacológicas: mecanismo de ação: o sertindol tem um efeito inibidor seletivo sobre os neurônios dopaminérgicos mesolímbicos e exerce efeitos inibidores equilibrados sobre os receptores centrais D2 da dopamina e 5HT2 da serotonina, assim como sobre os receptores a1-adrenérgicos. O sertindol não tem nenhum efeito sobre os receptores muscarínicos e histamínicos H1, o qual se confirma pela ausência de efeitos sedativos e anticolinérgicos relacionados com dichos receptores. Farmacocinética: sertindol se absorve bem com um valor de tmáx de sertindol depois da administração oral de aproximadamente 10 horas. Os alimentos e os antiácidos contendo alumínio-magnésio não têm efeito clinicamente significativo sobre a taxa ou o grau de absorção do sertindol. O volume aparente de distribuição (V b/F) de sertindol após administrações múltiplas é aproximadamente de 20 l/kg. O sertindol liga-se em aproximadamente 99,5% a proteínas plasmáticas, principalmente albumina e a1-glicoproteína ácida. O sertindol atravessa facilmente as barreiras hematoencefálica e placentária. A eliminação de sertindol é efetuada por metabolismo hepático com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 3 dias. Foram identificados dois metabólitos no plasma humano: de-hidrosertindol e norsertindol. A atividade do sertindol é devida principalmente ao fármaco original; os metabólitos não parecem ter efeitos farmacológicos significativos em humanos. O sertindol e seus metabólitos são eliminados muito lentamente. Aproximadamente 4% da dose são eliminados por via urinária na forma de fármaco inalterado e metabólitos. A eliminação fecal é a via principal de eliminação, por onde deve ocorrer a eliminação do restante do fármaco original e metabólitos. Após administrações múltiplas, o acúmulo é superior ao previsto a partir de uma dose única, devido a um aumento na biodisponibilidade sistêmica. Não obstante, no estado de equilíbrio o clearance é independente da dose e as concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Existe uma moderada variabilidade interindividual na farmacocinética do sertindol, devido ao polimorfismo no citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Os pacientes com deficiência desta enzima hepática têm clearances de sertindol que são 1/2 a 1/3 daquelas apresentadas por pacientes que são metabolizadores rápidos da CYP2D6. Portanto, estes metabolizadores lentos (até cerca de 10% da população) apresentarão níveis plasmáticos de 2 a 3 vezes superiores aos normais. A concentração de sertindol não é preditiva do efeito terapêutico para cada paciente individual; assim, a individualização da dose é melhor atingida mediante o cotejo entre o efeito terapêutico e a tolerabilidade.

O sertindol está indicado no tratamento da esquizofrenia e deve utilizar-se em pacientes que tenham apresentado intolerância a outro fármaco antipsicótico.

Este fármaco é administrado por via oral uma vez ao dia, longe ou próximo das refeições. Os pacientes devem iniciar com 4 mg/dia de sertindol. A dose pode ser aumentada com incrementos de 4 mg após 4-5 dias com cada dose até que se alcance a dose diária de manutenção ótima de 12-20 mg. Devido à atividade bloqueador a1 do sertindol, podem manifestar-se sintomas de hipotensão postural durante o período inicial de ajuste da dose. Uma dose inicial de 8 mg ou um aumento rápido da dose associa-se a um risco significativamente maior de hipotensão postural. É necessário proceder a uma monitoração eletrocardiográfica (ECG) antes e durante o tratamento com sertindol, já que o mesmo prolonga o intervalo QT em maior proporção que alguns outros antipsicóticos. A pressão arterial dos pacientes deve ser monitorada durante a fase de ajuste da dose e no início do período de manutenção do tratamento. Quando se reinicia o tratamento com sertindol em pacientes que tenham permanecido durante um intervalo de menos de uma semana sem esta medicação, não é necessário reajustar a dose de sertindol e a dose de manutenção estabelecida pode ser reintroduzida. Caso contrário, deve seguir-se a pauta de ajuste da dose recomendada. Deve-se obter um ECG antes do reajuste da dose de sertindol.

Enjoos, parestesia, síncope, convulsão, alteração do movimento (discinesia tardia), síndrome neuroléptica maligna, edema periférico, torsade de pointes, hipotensão postural, rinite/congestão nasal, dispneia, secura de boca, ejaculação anormal (diminuição do volume ejaculatório), aumento de peso, intervalo QT prolongado, urina com presença de hemácias, urina com presença de leucócitos, hiperglicemia.

Estudos clínicos demonstraram que o sertindol prolonga o intervalo QT em maior medida que alguns outros antipsicóticos. Portanto este fármaco deve ser utilizado somente em pacientes que tenham apresentado intolerância a outro fármaco antipsicótico. Recomenda-se não utilizar sertindol em situações de urgência para alívio rápido em pacientes com sintomatologia aguda. Os médicos assistentes devem respeitar as seguintes medidas de segurança farmacológica: o monitoramento do ECG deve ser realizado como controle basal, quando se alcança o estado de equilíbrio após aproximadamente 3 semanas, ou quando se alcançam os 16 mg, e novamente após 3 meses de tratamento. Durante o tratamento de manutenção, é necessário realizar um ECG a cada 3 meses e antes e após qualquer aumento da dose. Se durante o tratamento com sertindol for observado um intervalo QTc de mais de 500 mseg, o tratamento com sertindol deve ser interrompido. Em pacientes que manifestem sintomas tais como palpitações, convulsões ou síncope que possam indicar a aparição de arritmias, o médico deve iniciar uma avaliação urgente, incluindo um ECG. Para o cálculo do intervalo QTc recomenda-se utilizar a fórmula de Fridericia ou de Bazett. Antes de iniciar o tratamento com sertindol, devem determinar-se as concentrações séricas basais de potássio e magnésio em pacientes com risco de alterações eletrolíticas significativas. Na eventualidade de as concentrações de potássio e magnésio se encontrarem baixas, antes de iniciar o tratamento deverá proceder-se a sua correção. Recomenda-se a monitoração do potássio sérico em pacientes que apresentem vômitos, diarreia, tratamento com diuréticos poupadores de potássio ou outras alterações hidroeletrolíticas. Hipotensão postural: devido à atividade bloqueadora a1 do sertindol, podem manifestar-se sintomas de hipotensão postural durante o período inicial de ajuste da dose. Discinesia tardia: se ocorrerem sinais de discinesia tardia em pacientes em tratamento com sertindol, deve considerar-se a redução da dose ou mesmo a interrupção do tratamento. Síndrome neuroléptica maligna (SNM): o sertindol pode causar síndrome neuroléptica maligna. O tratamento da SNM deve incluir a interrupção imediata do tratamento com fármacos antipsicóticos. Síndrome de supressão: foram descritos sintomas agudos de supressão, incluindo náuseas, vômitos, sudoração e insônia após uma interrupção brusca do tratamento com fármacos antipsicóticos. Pode também haver uma recorrência dos sintomas psicóticos e observou-se a aparição de transtornos involuntários do movimento (como acatisia, distonia e discinesia). Portanto, é aconselhável uma descontinuação gradual da medicação. Convulsões: o sertindol deve ser utilizado com precaução em pacientes com antecedentes de convulsões. Doença de Parkinson: os fármacos antipsicóticos podem inibir os efeitos dos agonistas dopaminérgicos. O sertindol deve ser empregado com precaução em pacientes com doença de Parkinson. Inibidores seletivos da recaptura da serotonina (ISRS): alguns ISRS como a fluoxetina e a paroxetina (inibidores potentes da CYP2D6) podem aumentar de duas a três vezes as concentrações plasmáticas de sertindol. O sertindol, portanto, deve ser usado concomitantemente com estes fármacos com a devida precaução, e somente se o potencial benefício for maior do que o risco envolvido. Podem requerer-se doses de manutenção mais baixas; além disto, deve-se realizar o cuidadoso monitoramento do eletrocardiograma antes e após qualquer reajuste de dose destes fármacos. Função renal reduzida: o sertindol pode ser administrado na dose usual a pacientes com insuficiência renal. A farmacocinética do sertindol não é afetada pela hemodiálise. Função hepática reduzida: os pacientes com insuficiência hepática leve/moderada requerem um ajuste de dose mais lento e uma dose de manutenção mais baixa. Efeitos sobre a capacidade para conduzir e utilizar máquinas: o sertindol não é sedativo, entretanto deve-se recomendar aos pacientes para que não dirijam automóveis nem utilizem máquinas complexas e/ou perigosas até que se conheça sua suscetibilidade individual. Pacientes com idade superior a 65 anos: em pacientes de idade superior a 65 anos o tratamento deve ser iniciado somente após uma avaliação cardiovascular completa. Pode ser necessário realizar um ritmo mais lento de ajuste de dose e uma dose de manutenção mais baixa. Crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos: em crianças e adolescentes não foi confirmada a segurança e a eficácia do sertindol. Gravidez: não foi estabelecida a segurança do sertindol para seu uso durante a gravidez. Portanto, o sertindol não deve ser utilizado durante a gravidez. Amamentação: caso se considere necessário o tratamento com sertindol, pode ser necessário interromper o aleitamento materno.

Os aumentos no intervalo QT relacionados com o tratamento com sertindol podem ser exacerbados pela administração conjunta de outros fármacos que sabidamente aumentam de modo significativo o intervalo QT. Portanto, a administração conjunta deste tipo de fármacos está contraindicada. O sertindol é amplamente metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6 e CYP3A do sistema citocromo P450. A concentração plasmática de sertindol aumenta em cerca de 2-3 vezes em pacientes que recebem concomitantemente fluoxetina ou paroxetina (inibidores potentes da CYP2D6), razão pela qual o sertindol somente deve ser usado concomitantemente com estes fármacos ou outros inibidores potentes da CYP2D6 com a devida precaução. Podem ser necessárias doses de manutenção mais baixas e deve realizar-se a monitoração do eletrocardiograma cuidadosamente, antes e após qualquer ajuste de dose destes fármacos. Foram observados pequenos aumentos ( < 25%) nas concentrações plasmáticas de sertindol com a administração conjunta de antibióticos macrolídios (por ex. , eritromicina, um inibidor da CYP3A) e de antagonistas dos canais do cálcio (diltiazem, verapamil). Não obstante, as consequências podem ser teoricamente maiores em metabolizadores lentos da CYP2D6 (visto que a eliminação de sertindol tanto pela CYP2D6 como pela CYP3A poderia encontrar-se afetada). Portanto, como de rotina não é possível identificar pacientes que são metabolizadores lentos da CYP2D6, a administração concomitante de inibidores da CYP3A e sertindol está contraindicada, já que esta manobra pode acarretar um aumento significativo nos níveis de sertindol. O metabolismo do sertindol pode ser significativamente potencializado por agentes que sabidamente induzem as isoenzimas CYP, particularmente rifampicina, carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, os quais podem diminuir em 2 a 3 vezes as concentrações plasmáticas de sertindol. A eficácia antipsicótica reduzida em pacientes tratados com estes fármacos ou outros agentes indutores pode requerer que a dose do sertindol deva ser reajustada para uma faixa superior.

Hipersensibilidade ao sertindol ou a qualquer dos excipientes da fórmula. Hipopotassemia e hipomagnesemia conhecidas e não corrigidas. Pacientes com histórico de doença cardiovascular clinicamente significativo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, arritmias ou bradicardia (frequência < 50 batimentos por minuto). Pacientes com síndrome congênita de aumento do intervalo QT ou com histórico familiar desta doença, e em pacientes com aumento adquirido do intervalo QT conhecido (QTc superior a 450 mseg em homens e a 470 mseg em mulheres). Pacientes tratados com fármacos dos quais se saiba que prolongam consideravelmente o intervalo QT, entre os quais encontram-se: antiarrítimicos de classes Ia e III (por ex., quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida); alguns antipsicóticos (por ex., tioridazina); alguns macrolídios (por ex., eritromicina); alguns anti-histamínicos (por ex., terfenadina, astemizol); algumas quinolonas (por ex., gatifloxacino, moxifloxacino). Está contraindicada a administração conjunta do sertindol com fármacos que notadamente podem inibir as enzimas do citocromo P450 3A hepático, entre os quais encontram-se: agentes antifúngicos azólicos (por ex., cetoconazol, itraconazol); antibióticos macrolídeos (por ex., eritromicina, claritromicina); inibidores da protease do VIH (por ex., indinavir); alguns bloqueadores dos canais do cálcio (por ex., diltiazem, verapamil). O sertindol está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.