Tacrina

Inibidor reversível da acetilcolinesterase.

Trata-se de um agente inibidor reversível da colinesterase, que no nível central aumenta as concentrações de acetilcolina no córtex cerebral; ao mesmo tempo, bloqueia a degradação da acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos ainda não lesados pelo processo neurodegenerativo, que assim permanecem funcionantes. Não existe evidência de que a tacrina altere o curso evolutivo da demência. Administrada por via oral, é absorvida de forma rápida e alcança as concentrações plasmáticas máximas em 1 a 2 horas. Os alimentos reduzem sua biodisponibilidade em cerca de 30% a 40%, razão pela qual recomenda-se sua administração distante das refeições. Este colinomimético central sofre um intenso processo de biotransformação hepática por parte do sistema do citocromo P450 e se transforma em múltiplos metabólitos que ainda não foram identificados. Sua meia-vida de eliminação é de 2 a 4 horas, liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 55%, e suas concentrações séricas médias são mais elevadas em mulheres do que em homens.

Demência tipo Alzheimer leve ou moderada.

As recomendações para a titulação das doses estão baseadas na experiência dos estudos clínicos. A frequência da graduação da dose pode diminuir caso o paciente se mostre intolerante ao esquema de titulação recomendado mais adiante. Não obstante, não é recomendável acelerar o esquema de aumento da dose. Os aumentos não supervisionados das doses de tacrina podem acarretar consequências graves. Portanto, as alterações nas doses não devem ser efetuadas em ausência de instrução direta do médico assistente. Após o início do tratamento, ou diante de qualquer aumento da dose, os pacientes devem ser estritamente vigiados quanto à manifestação de efeitos adversos. Sempre que possível, a tacrina deve ser administrada entre as refeições; não obstante, caso ocorra algum pequeno distúrbio gastrintestinal, deve ser ingerida juntamente com as refeições para melhorar a tolerância. Caso o fármaco seja administrado juntamente com as refeições, pode-se esperar uma redução aproximada dos níveis plasmáticos de droga de 30% a 40%. Início do tratamento: a dose inicial de tacrina (cloridrato de tacrina) é de 40 mg ao dia (10 mg, 4 vezes ao dia). Esta dose deve ser mantida por um mínimo de seis semanas com monitoramento semanal dos níveis de transaminases. É importante que a dose não seja aumentada durante este período, porque o nível das transaminases pode elevar-se de forma tardia. Titulação da dose: após seis semanas de tratamento com 40 mg ao dia, a dose de tacrina deve ser elevada para 80 mg ao dia (20 mg, quatro vezes ao dia) desde que não haja elevações significativas das transaminases e o paciente tolere o tratamento. Os pacientes devem ser titulados em dose altas (120 e 160 mg ao dia, em doses divididas em um esquema de 4 vezes ao dia) com intervalos de 6 semanas na dependência da tolerância. Ajuste da dose: os níveis de transaminases séricas (especialmente ALT/SGPT) devem ser monitorados semanalmente pelo menos durante as primeiras 18 semanas após o início do tratamento com tacrina, após o que a frequência do monitoramento pode ser reduzido para uma vez a cada três meses. O monitoramento semanal deve ser retomado em cada ocasião em que a dose de tacrina tiver sido aumentada, com um intervalo adicional de 6 semanas. O monitoramento semanal continuo (além das 18 semanas) pode estar indicado em pacientes com elevações modestas (acima do dobro do limite superior ao normal). O ciclo de monitoramentos completo e a sequência de titulação da dose deve ser repetido caso um paciente suspenda o tratamento com tacrina por mais de 4 semanas.

Registraram-se náuseas, vômitos, agitação, anorexia, bradicardia, confusão mental, rash cutâneo, mialgias, diarreia, ataxia, dispepsia, vertigens e tremores, alguns dos quais parecem ser dependentes da dose. Podem detectar-se elevações das enzimas hepáticas (transaminases, gama-glutaril transpeptidase) e da bilirrubina, razão pela qual recomenda-se seu controle periódico, em especial nas primeiras 18 semanas do tratamento.

Não se recomenda seu emprego em pacientes com antecedentes de insuficiência hepática, doença ulcerosa gastroduodenal, asma brônquica. Anestesia geral: pode acentuar o relaxamento muscular induzido pela succinilcolina. Não se podem descartar efeitos sobre a fertilidade, mutagênese, teratogênese e carcinogênese. Não existem estudos pediátricos adequados e controlados que assegurem a eficácia e tolerância do fármaco em crianças. Recomenda-se uma estrita farmacovigilância durante os primeiros dois anos a partir de sua aprovação. Recomenda-se vigiar periodicamente (a cada 8, 15, 30 e 90 dias) a função hepática.

Pode haver aumento da teofilinemia quando a tacrina é associada à administração de teofilina. A cimetidina pode aumentar a Cmáx e a AUC da tacrina em 54% a 64% dos pacientes. Pode haver interferência sobre a atividade dos fármacos anticolinérgicos e potencialização do efeito da succinilcolina, do betanecol ou dos inibidores da colinesterase. Não se registraram interações significativas com digoxina, diazepam, varfarina ou antiácidos contendo alumínio ou magnésio.

Hipersensibilidade à droga. Antecedentes de hepatopatia aguda ou crônica. Pacientes que tenham desenvolvido elevação das transaminases ou icterícia em exposições prévias à tacrina. Síndrome do nó sinusal. Insuficiência renal. Antecedentes de úlcera gastroduodenal. Gravidez e lactação.

Como em qualquer caso de superdosagem, devem utilizar-se medidas gerais de suporte. A superdosagem com inibidores da colinesterase pode causar uma crise colinérgica caracterizada por náuseas e vômitos intensos, salivação, sudoração, bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O aumento da fraqueza muscular é uma possibilidade e pode causar a morte caso haja comprometimento dos músculos respiratórios. Os anticolinérgicos terciários, como a atropina, podem ser utilizados como antídoto para a superdosagem de tacrina. Recomenda-se o sulfato de atropina intravenoso titulado: dose inicial de 1 a 2 mg IV, com doses seguintes administradas conforme a resposta clínica. Relataram-se aumentos atípicos na pressão sanguínea e na frequência cardíaca com outros colinomiméticos quando administrados conjuntamente com anticolinérgicos quaternários, como o glicopirrolato. Não se sabe se a tacrina ou seus metabólitos podem ser eliminados mediante diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração). A dose letal média de tacrina, estimada após uma dose oral única em ratos, é de 40 mg/kg, ou aproximadamente doze vezes a dose humana máxima recomendada, que é de 160 mg ao dia. Os sinais de estimulação colinérgica que se observaram em animais, relacionados com a dose, compreenderam vômitos, diarreia, sudoração, lacrimejamento, ataxia, convulsões, tremores e movimentos estereotipados de cabeça e corpo.