GALVUS MET
3180 | Laboratório NOVARTIS
Descrição
Composição
Cada comprimido contém 50 mg de vildagliptina e 500 mg de cloridrato de metformina. Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho. Cada comprimido contém 50 mg de vildagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina. Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico amarelo. Cada comprimido contém 50 mg de vildagliptina e 1.000 mg de cloridrato de metformina. Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico amarelo.
Apresentação
Comprimidos revestidos.
Galvus MetTM 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg - embalagens contendo 14 ou 56 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
Galvus MetTM 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg - embalagens contendo 14 ou 56 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
Indicações
Galvus MetTM é indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), cuja glicemia não está adequadamente controlada com cloridrato de metformina ou vildagliptina em monoterapia ou naqueles já tratados com vildagliptina mais cloridrato de metformina em combinação livre.
Galvus MetTM também é indicado como terapia inicial em pacientes com T2DM quando este não é adequadamente controlado apenas com dieta e exercício físico, desde que os pacientes apresentem hiperglicemia moderada a grave, ou seja, HbA1c acima de 7,6%.
Galvus MetTM também é indicado como terapia inicial em pacientes com T2DM quando este não é adequadamente controlado apenas com dieta e exercício físico, desde que os pacientes apresentem hiperglicemia moderada a grave, ou seja, HbA1c acima de 7,6%.
Dosagem
O manejo da terapia antidiabética no controle do diabetes mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na sua efetividade e tolerabilidade. O uso de Galvus MetTM não deve exceder a dose diária máxima recomendada de vildagliptina (100 mg).
A dose inicial recomendada de Galvus MetTM deve ser baseada na condição e/ou no regime atual do paciente em relação ao uso de vildagliptina e/ou cloridrato de metformina. Galvus MetTM deve ser administrado com as refeições para reduzir os eventos adversos gastrointestinais associados ao cloridrato de metformina.
Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com vildagliptina em monoterapia
Com base nas doses usuais iniciais de cloridrato de metformina (500 mg duas vezes ao dia ou 850 mg uma vez ao dia), Galvus MetTM pode ser iniciado com os comprimidos de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia e gradualmente titulado até atingir uma resposta terapêutica adequada.
Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com cloridrato de metformina em monoterapia
Com base na dose atual de cloridrato de metformina do paciente, Galvus MetTM pode ser iniciado com os comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia.
Dose inicial para pacientes trocando da combinação livre de vildagliptina mais cloridrato de metformina
Galvus MetTM pode ser iniciado com comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg baseado na dose de vildagliptina ou metformina que está sendo tomada.
Dose inicial para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento
Para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento, Galvus MetTM deve ser iniciado com 50 mg/500 mg uma vez ao dia e titulado gradualmente até uma dose máxima de 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia após avaliação adequada da resposta terapêutica.
Pacientes com insuficiência renal
Galvus MetTM não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal ou disfunção renal, p.ex., níveis de creatinina sérica ? 1,5 mg/dL ( >135 micromol/L) em homens e ? 1,4 mg/dL ( >110 micromol/L) em mulheres (veja "Contraindicações" e "Advertências e Precauções").
Pacientes com insuficiência hepática
Galvus MetTM não é recomendado em pacientes com evidências clinicas ou laboratoriais de problemas hepáticos incluindo pacientes com ALT ou AST >2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente ao tratamento (veja "Advertências e Precauções").
Idosos
Como a metformina é excretado via renal e idosos têm tendência a função renal diminuída, pacientes idosos recebendo Galvus MetTM devem ter suas funções renais monitoradas regularmente. Galvus MetTM deve somente ser utilizado em pacientes idosos com função renal normal (veja "Contraindicações" e "Advertências e Precauções").
Pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Galvus MetTM em pacientes pediátricos. Dessa forma, Galvus MetTM não é recomendado a menores de 18 anos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
A dose inicial recomendada de Galvus MetTM deve ser baseada na condição e/ou no regime atual do paciente em relação ao uso de vildagliptina e/ou cloridrato de metformina. Galvus MetTM deve ser administrado com as refeições para reduzir os eventos adversos gastrointestinais associados ao cloridrato de metformina.
Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com vildagliptina em monoterapia
Com base nas doses usuais iniciais de cloridrato de metformina (500 mg duas vezes ao dia ou 850 mg uma vez ao dia), Galvus MetTM pode ser iniciado com os comprimidos de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia e gradualmente titulado até atingir uma resposta terapêutica adequada.
Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com cloridrato de metformina em monoterapia
Com base na dose atual de cloridrato de metformina do paciente, Galvus MetTM pode ser iniciado com os comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia.
Dose inicial para pacientes trocando da combinação livre de vildagliptina mais cloridrato de metformina
Galvus MetTM pode ser iniciado com comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg baseado na dose de vildagliptina ou metformina que está sendo tomada.
Dose inicial para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento
Para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento, Galvus MetTM deve ser iniciado com 50 mg/500 mg uma vez ao dia e titulado gradualmente até uma dose máxima de 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia após avaliação adequada da resposta terapêutica.
Pacientes com insuficiência renal
Galvus MetTM não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal ou disfunção renal, p.ex., níveis de creatinina sérica ? 1,5 mg/dL ( >135 micromol/L) em homens e ? 1,4 mg/dL ( >110 micromol/L) em mulheres (veja "Contraindicações" e "Advertências e Precauções").
Pacientes com insuficiência hepática
Galvus MetTM não é recomendado em pacientes com evidências clinicas ou laboratoriais de problemas hepáticos incluindo pacientes com ALT ou AST >2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente ao tratamento (veja "Advertências e Precauções").
Idosos
Como a metformina é excretado via renal e idosos têm tendência a função renal diminuída, pacientes idosos recebendo Galvus MetTM devem ter suas funções renais monitoradas regularmente. Galvus MetTM deve somente ser utilizado em pacientes idosos com função renal normal (veja "Contraindicações" e "Advertências e Precauções").
Pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Galvus MetTM em pacientes pediátricos. Dessa forma, Galvus MetTM não é recomendado a menores de 18 anos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Contra-indicações
Hipersensibilidade
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à vildagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer um dos excipientes (veja "Composição").
Doença renal
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com doença renal ou disfunção renal [detectado p.ex. pelos níveis de creatinina sérica ? 1,5 mg/dL ( >135 micromol/L) em homens e ? 1,4 mg/dL ( >110 micromol/L) em mulheres ou pela depuração anormal de creatinina], que podem também resultar de condições como choque cardiovascular, infarto agudo do miocárdio ou septicemia (veja "Posologia" e "Advertências e Precauções").
Insuficiência cardíaca congestiva
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva necessitando de tratamento farmacológico (veja "Advertências e Precauções").
Cetoacidose diabética
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
Estudos radiológicos
Galvus MetTM deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de materiais de contraste iodados, uma vez que o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal (veja "Advertências e Precauções").
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à vildagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer um dos excipientes (veja "Composição").
Doença renal
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com doença renal ou disfunção renal [detectado p.ex. pelos níveis de creatinina sérica ? 1,5 mg/dL ( >135 micromol/L) em homens e ? 1,4 mg/dL ( >110 micromol/L) em mulheres ou pela depuração anormal de creatinina], que podem também resultar de condições como choque cardiovascular, infarto agudo do miocárdio ou septicemia (veja "Posologia" e "Advertências e Precauções").
Insuficiência cardíaca congestiva
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva necessitando de tratamento farmacológico (veja "Advertências e Precauções").
Cetoacidose diabética
Galvus MetTM é contraindicado a pacientes com acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
Estudos radiológicos
Galvus MetTM deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de materiais de contraste iodados, uma vez que o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal (veja "Advertências e Precauções").
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Reações Adversas
Galvus MetTM
Os dados apresentados são relacionados à administração da vildagliptina e de metformina como combinação em dose livre ou fixa.
Casos raros de angioedema foram relatados com a vildagliptina em taxas similares aos controles. A maior parte dos casos foi relatada quando vildagliptina foi administrada em combinação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA). A maioria dos eventos foi leve na gravidade e desapareceram durante o tratamento com a vildagliptina. Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina.
Nesses casos, os pacientes foram, no geral, assintomáticos sem sequelas clínicas e os testes de função hepática (TFHs) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. Nos dados dos estudos clínicos controlados de monoterapia e terapia com associação de até 24 semanas de duração, a incidência de elevações da ALT ou AST ? 3 vezes o limite superior de normalidade (classificado como presente em pelo menos 2 medidas consecutivas ou no final do estudo) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg diários, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e todos os comparadores, respectivamente. Estas elevações nas transaminases foram, no geral, assintomáticas, de natureza não progressiva e não associada com colestase ou icterícia.
Nos estudos clínicos com a combinação da vildagliptina + metformina, 0,4% dos pacientes saíram do estudo devido aos eventos adversos no grupo de tratamento com vildagliptina 50 mg uma vez ao dia + metformina e nenhum paciente saiu devido aos eventos adversos relatados nos grupos de tratamento com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + metformina ou placebo + metformina.
Em estudos clínicos, a incidência de hipoglicemia foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia em combinação com metformina (0,9%), pacientes recebendo vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina (0,5%) e em pacientes recebendo placebo e metformina (0,4%). Nenhum evento hipoglicêmico grave foi relatado nos grupos da vildagliptina. A vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administrada em combinação com a metformina.
Reações adversas gastrointestinais incluindo diarreia e náusea ocorrerem muito comumente durante a introdução do cloridrato de metformina. No programa clínico da vildagliptina em monoterapia (N = 2.264), onde vildagliptina foi administrada 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, a taxa de diarreia foi 1,2%, 3,5% e 0,8%, respectivamente, e a taxa de náusea foi 1,7%, 3,7% e 1,7%, respectivamente, quando comparada a 2,9% para ambos, no grupo placebo (N = 347) e 26,2% e 10,3%, respectivamente, no grupo cloridrato de metformina (N = 252).
De maneira geral, os sintomas gastrointestinais foram relatados em 13,2% (50 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia) dos pacientes tratados com a combinação de vildagliptina e cloridrato de metformina comparado a 18,1% dos pacientes com cloridrato de metformina sozinho.
As reações adversas relatadas nos pacientes que receberam vildagliptina nos estudos duplo-cego em combinação com a metformina e como monoterapia estão listadas abaixo, para cada indicação, por classe dos sistemas de órgãos e frequência absoluta.
As frequências são definidas como: muito comum (? 1/10); comum (? 1/100, < 1/10); incomum (? 1/1.000, < 1/100); rara (? 1/10.000, < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Dentro de cada grupo de frequência, os eventos adversos estão apresentados na ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1-Outras reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia (N=233) ou 50 mg duas vezes ao dia (N=183) em associação à metformina comparada ao placebo mais Metformina em estudos duplo-cegos (N = 441)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: tremor, tontura, cefaleia,
Estudos clínicos com até 2 anos de duração não mostraram nenhum dado de segurança adicional ou riscos não esperados quando a vildagliptina foi associada à metformina.
Quando a vildagliptina foi estudada como terapia inicial em combinação com a metformina, nenhum dado de segurança adicional ou risco inesperado foi observado.
vildagliptina
As reações adversas relatadas para a vildagliptina como monoterapia nos estudos duplo-cegos estão listadas na Tabela 2.
Tabela 2-Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia (N=409) ou 50 mg duas vezes ao dia (N=1.373) como monoterapia em estudos duplo-cegos
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: Tontura
Incomum: Cefaleia
Distúrbios gastrointestinais
Incomum: Constipação
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Incomum: Edema periférico
Nenhuma das reações adversas relatadas para a vildagliptina em monoterapia apresentou relevância clínica maior do que quando a vildagliptina foi administrada concomitantemente à metformina.
A incidência geral de desistência dos pacientes dos estudos de monoterapia devido às reações adversas não foi maior nos pacientes tratados com vildagliptina na dose de 50 mg uma vez ao dia (0,2%) ou vildagliptina na dose de 50 mg duas vezes ao dia (0,1%) que nos em uso de placebo (0,6%) ou comparadores (0,5%).
Em estudos de monoterapia, a hipoglicemia foi incomum, relatada em 0,5% (2 de 409) dos pacientes tratados com vildagliptina 50 mg
Os dados apresentados são relacionados à administração da vildagliptina e de metformina como combinação em dose livre ou fixa.
Casos raros de angioedema foram relatados com a vildagliptina em taxas similares aos controles. A maior parte dos casos foi relatada quando vildagliptina foi administrada em combinação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA). A maioria dos eventos foi leve na gravidade e desapareceram durante o tratamento com a vildagliptina. Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina.
Nesses casos, os pacientes foram, no geral, assintomáticos sem sequelas clínicas e os testes de função hepática (TFHs) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. Nos dados dos estudos clínicos controlados de monoterapia e terapia com associação de até 24 semanas de duração, a incidência de elevações da ALT ou AST ? 3 vezes o limite superior de normalidade (classificado como presente em pelo menos 2 medidas consecutivas ou no final do estudo) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg diários, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e todos os comparadores, respectivamente. Estas elevações nas transaminases foram, no geral, assintomáticas, de natureza não progressiva e não associada com colestase ou icterícia.
Nos estudos clínicos com a combinação da vildagliptina + metformina, 0,4% dos pacientes saíram do estudo devido aos eventos adversos no grupo de tratamento com vildagliptina 50 mg uma vez ao dia + metformina e nenhum paciente saiu devido aos eventos adversos relatados nos grupos de tratamento com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + metformina ou placebo + metformina.
Em estudos clínicos, a incidência de hipoglicemia foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia em combinação com metformina (0,9%), pacientes recebendo vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina (0,5%) e em pacientes recebendo placebo e metformina (0,4%). Nenhum evento hipoglicêmico grave foi relatado nos grupos da vildagliptina. A vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administrada em combinação com a metformina.
Reações adversas gastrointestinais incluindo diarreia e náusea ocorrerem muito comumente durante a introdução do cloridrato de metformina. No programa clínico da vildagliptina em monoterapia (N = 2.264), onde vildagliptina foi administrada 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, a taxa de diarreia foi 1,2%, 3,5% e 0,8%, respectivamente, e a taxa de náusea foi 1,7%, 3,7% e 1,7%, respectivamente, quando comparada a 2,9% para ambos, no grupo placebo (N = 347) e 26,2% e 10,3%, respectivamente, no grupo cloridrato de metformina (N = 252).
De maneira geral, os sintomas gastrointestinais foram relatados em 13,2% (50 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia) dos pacientes tratados com a combinação de vildagliptina e cloridrato de metformina comparado a 18,1% dos pacientes com cloridrato de metformina sozinho.
As reações adversas relatadas nos pacientes que receberam vildagliptina nos estudos duplo-cego em combinação com a metformina e como monoterapia estão listadas abaixo, para cada indicação, por classe dos sistemas de órgãos e frequência absoluta.
As frequências são definidas como: muito comum (? 1/10); comum (? 1/100, < 1/10); incomum (? 1/1.000, < 1/100); rara (? 1/10.000, < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Dentro de cada grupo de frequência, os eventos adversos estão apresentados na ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1-Outras reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia (N=233) ou 50 mg duas vezes ao dia (N=183) em associação à metformina comparada ao placebo mais Metformina em estudos duplo-cegos (N = 441)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: tremor, tontura, cefaleia,
Estudos clínicos com até 2 anos de duração não mostraram nenhum dado de segurança adicional ou riscos não esperados quando a vildagliptina foi associada à metformina.
Quando a vildagliptina foi estudada como terapia inicial em combinação com a metformina, nenhum dado de segurança adicional ou risco inesperado foi observado.
vildagliptina
As reações adversas relatadas para a vildagliptina como monoterapia nos estudos duplo-cegos estão listadas na Tabela 2.
Tabela 2-Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia (N=409) ou 50 mg duas vezes ao dia (N=1.373) como monoterapia em estudos duplo-cegos
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: Tontura
Incomum: Cefaleia
Distúrbios gastrointestinais
Incomum: Constipação
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Incomum: Edema periférico
Nenhuma das reações adversas relatadas para a vildagliptina em monoterapia apresentou relevância clínica maior do que quando a vildagliptina foi administrada concomitantemente à metformina.
A incidência geral de desistência dos pacientes dos estudos de monoterapia devido às reações adversas não foi maior nos pacientes tratados com vildagliptina na dose de 50 mg uma vez ao dia (0,2%) ou vildagliptina na dose de 50 mg duas vezes ao dia (0,1%) que nos em uso de placebo (0,6%) ou comparadores (0,5%).
Em estudos de monoterapia, a hipoglicemia foi incomum, relatada em 0,5% (2 de 409) dos pacientes tratados com vildagliptina 50 mg
Precauções
Advertências
Galvus MetTM
Galvus MetTM não é um substituto da insulina em pacientes insulino-dependentes. Galvus MetTM não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
vildagliptina
Insuficiência hepática
A vidalgliptina não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática incluindo pacientes com ALT ou AST >2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente ao tratamento.
Monitoramento de enzimas hepáticas
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram reportados com vildagliptina. Nesses casos, os pacientes foram geralmente assintomáticos sem nenhuma sequela clínica e os testes de função hepática (TFH) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. TFH deveria ser realizado antes do início do tratamento com Galvus MetTM. Galvus MetTM não é recomendado em pacientes com ALT ou AST >2,5 vezes o limite superior de normalidade antes do início do tratamento. TFH deveser monitorado durante o tratamento com Galvus MetTM em intervalos de três meses durante o primeiro ano e depois periodicamente. Pacientes que desenvolverem aumento das transaminases devem ser monitorizados com uma segunda avaliação para confirmar o achado e seguimento até que a(s) anormalidade(s) retorne(m) ao normal. Se um aumento de 3 vezes ou mais o limite superior da normalidade da AST ou ALT persistir, é recomendado que se interrompa o tratamento com Galvus MetTM. Pacientes que desenvolveram icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem descontinuar o tratamento e contatar o médico imediatamente. Após o tratamento com Galvus MetTM e TFH normalizado, Galvus MetTM não deve ser reiniciado.
Galvus MetTM não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência cardíaca
Geralmente, a vildagliptina não é recomendada para pacientes com NYHA Classe III, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais: um estudo clínico de vildagliptina em pacientes com NYHA classe funcional I-III mostrou que o tratamento com vildagliptina não estava associado com uma alteração na função ventricular esquerda ou agravamento de ICC preexistente versus placebo. Taxas de eventos adversos cardíacos relatados foram ligeiramente maiores em pacientes com NYHA classe funcional III tratados com vildagliptina do que com placebo, embora um desequilíbrio inicial no risco CV favorecendo o braço placebo e um pequeno número de pacientes no subgrupo NYHA classe III impossibilite conclusões seguras (veja "Propriedades farmacodinâmicas").
Não há experiência em estudos clínicos sobre o uso de vildagliptina em pacientes com NYHA classe funcional IV e, portanto, seu uso não é recomendado nestes pacientes.
cloridrato de metformina
Acidose lática
A acidose lática é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina. Casos relatados de acidose lática em pacientes em tratamento com metformina ocorreram primariamente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose lática pode e deve ser reduzida também pela avaliação de outros fatores de risco, como diabetes mal controlado, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer outra condição associada a hipóxia (veja "Contraindicações" e "Interações medicamentosas").
Diagnóstico da acidose lática
A acidose lática é caracterizada pela dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma. Achados laboratoriais diagnósticos incluem pH sanguíneo baixo, lactato plasmático acima de 5 mmol/L e intervalo aniônico e taxa lactato/piruvato aumentados. Se houver suspeita de acidose metabólica, deve-se descontinuar o tratamento com o medicamento e o paciente hospitalizado imediatamente (veja "Superdose").
Monitoramento da função renal
O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente excretado pelos rins e o risco de acúmulo do mesmo e de acidose lática aumenta de acordo com a gravidade do comprometimento da função renal. Pacientes com níveis de creatinina sérica acima do limite superior de normalidade para a idade não devem receber Galvus MetTM. Uma vez que o avanço da idade está associado à redução da função renal, Galvus MetTM deve ser cuidadosamente titulado em idosos a fim de estabelecer a dose mínima para um efeito glicêmico adequado e a função renal deve ser monitorada regularmente. Deve-se ter cuidado especial em situações onde função renal possa se tornar insuficiente, por exemplo, ao iniciar terapia anti-hipertensiva ou diurética ou quando iniciar tratamento com fármacos anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINE). A função renal deve ser avaliada e ser normal antes do início do tratamento com Galvus MetTM e, então, avaliada pelo menos uma vez ao ano em pacientes com função renal normal e duas a quatro vezes ao ano em pacientes com os níveis de creatinina sérica no limite superior da normalidade. Pacientes nos quais a disfunção renal é precoce devem ter suas funções renais avaliadas mais frequentemente. Galvus MetTM deve ser descontinuado se houver evidências de insuficiência renal.
Medicação concomitante que pode afetar a função renal ou as características do cloridrato de metformina
Deve-se utilizar com cautela as medicações concomitantes que possam afetar a função renal, que resultem em alterações hemodinâmicas significativas ou em acúmulo do cloridrato de metformina, tais como os fármacos catiônicos que são eliminados pela secreção tubular (veja "Interações medicamentosas").
Administração de materiais de contrastes iodados intravasculares
Galvus MetTM deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de contraste iodados, uma vez que o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal e aumento do risco de acidose lática. Em pacientes que se submeterão a esses estudos, Galvus MetTM deve ser temporariamente descontinuado 48 horas antes do procedimento e pelas 48 horas subsequentes ao procedimento e reinstituído apenas após a função renal ser reavaliada e se apresentar normal.
Estado de hipóxia
Choque cardiovascular, insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas pela hipoxemia têm sido associadas à acidose lática e também podem causar azotemia pré-renal. Se esses eventos ocorrerem em pacientes recebendo Galvus MetTM, a medicação deve ser imediatamente descontinuada.
Procedimentos cirúrgicos
O uso de Galvus MetTM deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados à restrição da ingestão de comida e fluidos) e não deve ser reiniciado até que o paciente volte a ingestão oral e a função renal ter sido avaliada e ser normal.
Ingestão de álcool
O álcool é conhecido por potencializar os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Pacientes devem ter cautela com a ingestão excessiva de álcool enquanto receberem Galvus MetTM.
Insuficiência hepática
Uma vez que a insuficiência hepática tem sido associada a alguns casos de acidose lática, um risco associado ao cloridrato de metformina, Galvus MetTM deve ser evitado em pacientes com evidências clínicas e laboratoriais de doença hepática.
Níveis de vitamina B12
O componente metformina de Galvus MetTM tem sido associado à diminuição dos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição é muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do cloridrato de metformina e/ou suplementação de vitamina B12. É aconselhável medir os parâmetros hematológicos, pelo menos anualmente, nos pacientes recebendo Galvus MetTM e qualquer anormalidade aparente deve ser investigada e tratada. Alguns indivíduos (p.ex. aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12ou cálcio) parecem ser predispostos a desenvolver hipovitaminose B12. Nesses pacientes, pode ser útil medir a vitamina B12sérica rotineiramente, a intervalos no mínimo de dois a três anos.
Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 previamente controlado
Um paciente com diabetes mellitus tipo 2 previamente bem controlado com Galvus MetTM que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga ou pobremente definida) deve ser imediatamente avaliado para cetoacidose e/ou acidose lática. Se qualquer uma das duas formas de acidoses ocorrer, Galvus MetTM deve ser imediatamente interrompido e devem-se iniciar medidas apropriadas.
Hipoglicemia
A hipoglicemia geralmente não ocorre nos pacientes recebendo Galvus MetTM sozinho, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios vigorosos não são compensados pela suplementação calórica ou com o uso de etanol. Idosos, pacientes debilitados ou subnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou com intoxicação por álcool são susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas tomando fármacos betabloqueadores adrenérgicos.
Perda do controle glicêmico
Quando um paciente estável em um regime diabético é exposto ao estresse como febre, trauma, infecção, cirurgia, entre outros, pode ocorrer a perda temporária do controle glicêmico. Nesses casos, pode ser necessário suspender Galvus MetTM e administrar temporariamente a insulina. Galvus MetTM pode ser reinstituído após o episódio agudo ter sido controlado.
Gravidez
Estudos de fertilidade foram conduzidos com a vildagliptina em ratos com doses até 200 vezes a dose máxima recomendada para uso humano e não revelaram evidências de problemas com fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce devido à vildagliptina. Estudos de desenvolvimento embrio-fetal (teratologia) têm sido conduzidos em ratos e coelhos com a combinação vildagliptina e cloridrato de metformina, em uma proporção de 1:10, e não apresentaram evidências de teratogenicidade em ambas as espécies. Não há, entretanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, dessa forma, Galvus MetTM não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios à mãe sejam superiores aos riscos potenciais ao feto. Nem sempre estudos em animais preveem a resposta em humanos.
Uma vez que as informações atuais sugerem fortemente que a hiperglicemia durante a gravidez é associada a uma maior incidência de anormalidades congênitas, assim como o aumento da morbidade e mortalidade neonatal, a maioria dos especialistas recomenda que seja utilizada a monoterapia com insulina durante a gravidez, a fim de manter a glicemia o mais próximo possível da normalidade.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não foram conduzidos estudos com a combinação dos componentes de Galvus MetTM durante a lactação. Como não é sabido se a vildagliptina e/ou o cloridrato de metformina são excretados no leite humano, não se deve administrar Galvus MetTM a mulheres que estejam amamentando.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre o efeito da habilidade de dirigir e/ou operar máquinas foi realizado. Os pacientes que sentirem tontura devem, então, evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Galvus MetTM
Galvus MetTM não é um substituto da insulina em pacientes insulino-dependentes. Galvus MetTM não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
vildagliptina
Insuficiência hepática
A vidalgliptina não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática incluindo pacientes com ALT ou AST >2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente ao tratamento.
Monitoramento de enzimas hepáticas
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram reportados com vildagliptina. Nesses casos, os pacientes foram geralmente assintomáticos sem nenhuma sequela clínica e os testes de função hepática (TFH) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. TFH deveria ser realizado antes do início do tratamento com Galvus MetTM. Galvus MetTM não é recomendado em pacientes com ALT ou AST >2,5 vezes o limite superior de normalidade antes do início do tratamento. TFH deveser monitorado durante o tratamento com Galvus MetTM em intervalos de três meses durante o primeiro ano e depois periodicamente. Pacientes que desenvolverem aumento das transaminases devem ser monitorizados com uma segunda avaliação para confirmar o achado e seguimento até que a(s) anormalidade(s) retorne(m) ao normal. Se um aumento de 3 vezes ou mais o limite superior da normalidade da AST ou ALT persistir, é recomendado que se interrompa o tratamento com Galvus MetTM. Pacientes que desenvolveram icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem descontinuar o tratamento e contatar o médico imediatamente. Após o tratamento com Galvus MetTM e TFH normalizado, Galvus MetTM não deve ser reiniciado.
Galvus MetTM não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência cardíaca
Geralmente, a vildagliptina não é recomendada para pacientes com NYHA Classe III, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais: um estudo clínico de vildagliptina em pacientes com NYHA classe funcional I-III mostrou que o tratamento com vildagliptina não estava associado com uma alteração na função ventricular esquerda ou agravamento de ICC preexistente versus placebo. Taxas de eventos adversos cardíacos relatados foram ligeiramente maiores em pacientes com NYHA classe funcional III tratados com vildagliptina do que com placebo, embora um desequilíbrio inicial no risco CV favorecendo o braço placebo e um pequeno número de pacientes no subgrupo NYHA classe III impossibilite conclusões seguras (veja "Propriedades farmacodinâmicas").
Não há experiência em estudos clínicos sobre o uso de vildagliptina em pacientes com NYHA classe funcional IV e, portanto, seu uso não é recomendado nestes pacientes.
cloridrato de metformina
Acidose lática
A acidose lática é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina. Casos relatados de acidose lática em pacientes em tratamento com metformina ocorreram primariamente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose lática pode e deve ser reduzida também pela avaliação de outros fatores de risco, como diabetes mal controlado, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer outra condição associada a hipóxia (veja "Contraindicações" e "Interações medicamentosas").
Diagnóstico da acidose lática
A acidose lática é caracterizada pela dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma. Achados laboratoriais diagnósticos incluem pH sanguíneo baixo, lactato plasmático acima de 5 mmol/L e intervalo aniônico e taxa lactato/piruvato aumentados. Se houver suspeita de acidose metabólica, deve-se descontinuar o tratamento com o medicamento e o paciente hospitalizado imediatamente (veja "Superdose").
Monitoramento da função renal
O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente excretado pelos rins e o risco de acúmulo do mesmo e de acidose lática aumenta de acordo com a gravidade do comprometimento da função renal. Pacientes com níveis de creatinina sérica acima do limite superior de normalidade para a idade não devem receber Galvus MetTM. Uma vez que o avanço da idade está associado à redução da função renal, Galvus MetTM deve ser cuidadosamente titulado em idosos a fim de estabelecer a dose mínima para um efeito glicêmico adequado e a função renal deve ser monitorada regularmente. Deve-se ter cuidado especial em situações onde função renal possa se tornar insuficiente, por exemplo, ao iniciar terapia anti-hipertensiva ou diurética ou quando iniciar tratamento com fármacos anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINE). A função renal deve ser avaliada e ser normal antes do início do tratamento com Galvus MetTM e, então, avaliada pelo menos uma vez ao ano em pacientes com função renal normal e duas a quatro vezes ao ano em pacientes com os níveis de creatinina sérica no limite superior da normalidade. Pacientes nos quais a disfunção renal é precoce devem ter suas funções renais avaliadas mais frequentemente. Galvus MetTM deve ser descontinuado se houver evidências de insuficiência renal.
Medicação concomitante que pode afetar a função renal ou as características do cloridrato de metformina
Deve-se utilizar com cautela as medicações concomitantes que possam afetar a função renal, que resultem em alterações hemodinâmicas significativas ou em acúmulo do cloridrato de metformina, tais como os fármacos catiônicos que são eliminados pela secreção tubular (veja "Interações medicamentosas").
Administração de materiais de contrastes iodados intravasculares
Galvus MetTM deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de contraste iodados, uma vez que o uso de tais produtos pode resultar em alterações agudas da função renal e aumento do risco de acidose lática. Em pacientes que se submeterão a esses estudos, Galvus MetTM deve ser temporariamente descontinuado 48 horas antes do procedimento e pelas 48 horas subsequentes ao procedimento e reinstituído apenas após a função renal ser reavaliada e se apresentar normal.
Estado de hipóxia
Choque cardiovascular, insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas pela hipoxemia têm sido associadas à acidose lática e também podem causar azotemia pré-renal. Se esses eventos ocorrerem em pacientes recebendo Galvus MetTM, a medicação deve ser imediatamente descontinuada.
Procedimentos cirúrgicos
O uso de Galvus MetTM deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados à restrição da ingestão de comida e fluidos) e não deve ser reiniciado até que o paciente volte a ingestão oral e a função renal ter sido avaliada e ser normal.
Ingestão de álcool
O álcool é conhecido por potencializar os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Pacientes devem ter cautela com a ingestão excessiva de álcool enquanto receberem Galvus MetTM.
Insuficiência hepática
Uma vez que a insuficiência hepática tem sido associada a alguns casos de acidose lática, um risco associado ao cloridrato de metformina, Galvus MetTM deve ser evitado em pacientes com evidências clínicas e laboratoriais de doença hepática.
Níveis de vitamina B12
O componente metformina de Galvus MetTM tem sido associado à diminuição dos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição é muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do cloridrato de metformina e/ou suplementação de vitamina B12. É aconselhável medir os parâmetros hematológicos, pelo menos anualmente, nos pacientes recebendo Galvus MetTM e qualquer anormalidade aparente deve ser investigada e tratada. Alguns indivíduos (p.ex. aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12ou cálcio) parecem ser predispostos a desenvolver hipovitaminose B12. Nesses pacientes, pode ser útil medir a vitamina B12sérica rotineiramente, a intervalos no mínimo de dois a três anos.
Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 previamente controlado
Um paciente com diabetes mellitus tipo 2 previamente bem controlado com Galvus MetTM que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga ou pobremente definida) deve ser imediatamente avaliado para cetoacidose e/ou acidose lática. Se qualquer uma das duas formas de acidoses ocorrer, Galvus MetTM deve ser imediatamente interrompido e devem-se iniciar medidas apropriadas.
Hipoglicemia
A hipoglicemia geralmente não ocorre nos pacientes recebendo Galvus MetTM sozinho, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios vigorosos não são compensados pela suplementação calórica ou com o uso de etanol. Idosos, pacientes debilitados ou subnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou com intoxicação por álcool são susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas tomando fármacos betabloqueadores adrenérgicos.
Perda do controle glicêmico
Quando um paciente estável em um regime diabético é exposto ao estresse como febre, trauma, infecção, cirurgia, entre outros, pode ocorrer a perda temporária do controle glicêmico. Nesses casos, pode ser necessário suspender Galvus MetTM e administrar temporariamente a insulina. Galvus MetTM pode ser reinstituído após o episódio agudo ter sido controlado.
Gravidez
Estudos de fertilidade foram conduzidos com a vildagliptina em ratos com doses até 200 vezes a dose máxima recomendada para uso humano e não revelaram evidências de problemas com fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce devido à vildagliptina. Estudos de desenvolvimento embrio-fetal (teratologia) têm sido conduzidos em ratos e coelhos com a combinação vildagliptina e cloridrato de metformina, em uma proporção de 1:10, e não apresentaram evidências de teratogenicidade em ambas as espécies. Não há, entretanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, dessa forma, Galvus MetTM não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios à mãe sejam superiores aos riscos potenciais ao feto. Nem sempre estudos em animais preveem a resposta em humanos.
Uma vez que as informações atuais sugerem fortemente que a hiperglicemia durante a gravidez é associada a uma maior incidência de anormalidades congênitas, assim como o aumento da morbidade e mortalidade neonatal, a maioria dos especialistas recomenda que seja utilizada a monoterapia com insulina durante a gravidez, a fim de manter a glicemia o mais próximo possível da normalidade.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não foram conduzidos estudos com a combinação dos componentes de Galvus MetTM durante a lactação. Como não é sabido se a vildagliptina e/ou o cloridrato de metformina são excretados no leite humano, não se deve administrar Galvus MetTM a mulheres que estejam amamentando.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre o efeito da habilidade de dirigir e/ou operar máquinas foi realizado. Os pacientes que sentirem tontura devem, então, evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Resultados de eficácia
Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com Galvus MetTM. No entanto, para os componentes em separado, foi estabelecida a eficácia e segurança e sua coadministração foi avaliada para eficácia e segurança em dois estudos clínicos. Nesses estudos clínicos estabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando associada a pacientes com controle inadequado do diabetes mellitus tipo 2 enquanto tratados com o cloridrato de metformina.
Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, cuja hiperglicemia estava inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamente significativa na HbA1Ce aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos 0,7% na HbA1C, quando comparados aos pacientes que continuaram com cloridrato de metformina em monoterapia. O valor inicial de HbA1C(%) médio do grupo era de 8,3% (placebo mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina mais cloridrato de metformina). A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional média estatisticamente significativa na HbA1Ccomparada ao placebo (diferença entre os grupos de 0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina, respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamente significativa e robusta na HbA1C(definida como uma diminuição ? 0,7% da medida inicial) foi estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de metformina mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de vildagliptina mais cloridrato de metformina não apresentaram uma alteração significativa no peso corpóreo quando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida inicial, tanto da pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina. As variações médias foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato de metformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. A incidência de eventos adversos gastrointestinais foi de 10% a 15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina mais placebo1.
O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina foi avaliado em outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado com duração total de 52 semanas (estudo principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mg diários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional estatisticamente significativa da HbA1Cmédia (-0,6%) em relação a medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina (+0,1%) no final do intervalo de 12 semanas (valor inicial médio da HbA1Cde 7,7% e 7,9%, respectivamente). Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de metformina combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-controlado, duplo-cego). Na 52ª semana, a alteração média em relação à medida inicial de HbA1Cfoi maior, estatisticamente significativa e mantida nos pacientes com vildagliptina mais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram com o cloridrato de metformina em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de metformina mais placebo se deteriorou ao longo do estudo1. Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1cinicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1cinicial >9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 Kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 Kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1cforam similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas2.
Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) como terapia de adição em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1cforam -0,4% com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 Kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 Kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1cfoi similar aos valores basais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas3.
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à glicazida (mais que 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1cforam de -0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1cde 8,4%) e de -0,85% com adição da glicazida à metformina (linha de base média de HbA1cde 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 Kg comparado ao ganho de peso de +1,4 com glicazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram dois ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + glicazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)4. Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia) como terapia incial em pacientes que nunca tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA1cforam significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com outra monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1cem -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA1cde 8,6%. A redução na HbA1cobservado em pacientes com linha de base ? 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 Kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)5.
vildagliptina
Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cego, placebo-ou ativocontrolados com até 2 anos de duração de tratamento. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, tinham idade ? 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento antidiabético prévio ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos6,7,8.
No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foi comprovada através da redução clinicamente relevante da HbA1Ce da glicemia de jejum desde o início até o final do estudo. Quando administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa melhora na homeostase da glicose foi durável9,10.
Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo (N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteve associada com a alteração na função ventricular esquerda ou agravamento da ICC preexistente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1ccomparada ao placebo (diferença de 0,6%) de uma média de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos vildagliptina e placebo, respectivamente11.
Risco cardiovascular
Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos CV adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), ataque isquêmico transitório (com evidência por imagem de infarto), acidente vascular encefálico ou morte CV], foi semelhante para vildagliptina versus ativos combinados e placebos comparadores [relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança, 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador12.
cloridrato de metformina
O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle glicêmico intensivo do diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta sozinha mostrou:
• Redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo com cloridrato de metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034.
• Redução significativa no risco absoluto da mortalidade relacionada ao diabetes mellitus tipo 2: cloridrato de metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017.
• Redução significativa no risco absoluto da mortalidade geral: cloridrato de metformina 13,5 eventos/1.000 pacientesano contra dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021).
• Redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: cloridrato de metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01)13.
Referências Bibliográficas
1. Summary of Clinical Overview: Vildagliptin and metformin fixed combination tablets for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. Nov 06. [47] (dados em arquivo).
2. CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination. [57] (dados em arquivo).
3. CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-Term Effect of Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy. [58] (dados em arquivo).
4. CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy.
5. CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2 diabetes.
6. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 January 2006. [1] (dados em arquivo).
7. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. Apr 07. [52] (dados em arquivo).
8. Clinical Overview -Addendum - CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan10. [60] (dados em arquivo).
9. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04. [27] (dados em arquivo).
10. Clinical Expert Statement to support Novartis Core Data Sheet: Section 4.8. 03 Dec 07. [54] (dados em arquivo).
11. CSR study LAF 23118.
12. 2.5 Clinical Overview - Clinical overview addendum - vildagliptin in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012.
13. Glucophage SmPC, Merck Pharmaceuticals, UK, 2004. [51].
Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, cuja hiperglicemia estava inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamente significativa na HbA1Ce aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos 0,7% na HbA1C, quando comparados aos pacientes que continuaram com cloridrato de metformina em monoterapia. O valor inicial de HbA1C(%) médio do grupo era de 8,3% (placebo mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina mais cloridrato de metformina). A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional média estatisticamente significativa na HbA1Ccomparada ao placebo (diferença entre os grupos de 0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina, respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamente significativa e robusta na HbA1C(definida como uma diminuição ? 0,7% da medida inicial) foi estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de metformina mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de vildagliptina mais cloridrato de metformina não apresentaram uma alteração significativa no peso corpóreo quando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida inicial, tanto da pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina. As variações médias foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato de metformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. A incidência de eventos adversos gastrointestinais foi de 10% a 15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina mais placebo1.
O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina foi avaliado em outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado com duração total de 52 semanas (estudo principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mg diários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional estatisticamente significativa da HbA1Cmédia (-0,6%) em relação a medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina (+0,1%) no final do intervalo de 12 semanas (valor inicial médio da HbA1Cde 7,7% e 7,9%, respectivamente). Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de metformina combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-controlado, duplo-cego). Na 52ª semana, a alteração média em relação à medida inicial de HbA1Cfoi maior, estatisticamente significativa e mantida nos pacientes com vildagliptina mais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram com o cloridrato de metformina em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de metformina mais placebo se deteriorou ao longo do estudo1. Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1cinicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1cinicial >9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 Kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 Kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1cforam similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas2.
Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) como terapia de adição em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1cforam -0,4% com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 Kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 Kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1cfoi similar aos valores basais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas3.
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à glicazida (mais que 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1cforam de -0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1cde 8,4%) e de -0,85% com adição da glicazida à metformina (linha de base média de HbA1cde 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 Kg comparado ao ganho de peso de +1,4 com glicazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram dois ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + glicazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)4. Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia) como terapia incial em pacientes que nunca tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA1cforam significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com outra monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1cem -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA1cde 8,6%. A redução na HbA1cobservado em pacientes com linha de base ? 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 Kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)5.
vildagliptina
Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cego, placebo-ou ativocontrolados com até 2 anos de duração de tratamento. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, tinham idade ? 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento antidiabético prévio ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos6,7,8.
No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foi comprovada através da redução clinicamente relevante da HbA1Ce da glicemia de jejum desde o início até o final do estudo. Quando administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa melhora na homeostase da glicose foi durável9,10.
Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo (N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteve associada com a alteração na função ventricular esquerda ou agravamento da ICC preexistente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1ccomparada ao placebo (diferença de 0,6%) de uma média de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos vildagliptina e placebo, respectivamente11.
Risco cardiovascular
Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos CV adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), ataque isquêmico transitório (com evidência por imagem de infarto), acidente vascular encefálico ou morte CV], foi semelhante para vildagliptina versus ativos combinados e placebos comparadores [relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança, 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador12.
cloridrato de metformina
O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle glicêmico intensivo do diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta sozinha mostrou:
• Redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo com cloridrato de metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034.
• Redução significativa no risco absoluto da mortalidade relacionada ao diabetes mellitus tipo 2: cloridrato de metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017.
• Redução significativa no risco absoluto da mortalidade geral: cloridrato de metformina 13,5 eventos/1.000 pacientesano contra dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021).
• Redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: cloridrato de metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01)13.
Referências Bibliográficas
1. Summary of Clinical Overview: Vildagliptin and metformin fixed combination tablets for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. Nov 06. [47] (dados em arquivo).
2. CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination. [57] (dados em arquivo).
3. CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-Term Effect of Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy. [58] (dados em arquivo).
4. CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy.
5. CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2 diabetes.
6. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 January 2006. [1] (dados em arquivo).
7. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. Apr 07. [52] (dados em arquivo).
8. Clinical Overview -Addendum - CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan10. [60] (dados em arquivo).
9. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04. [27] (dados em arquivo).
10. Clinical Expert Statement to support Novartis Core Data Sheet: Section 4.8. 03 Dec 07. [54] (dados em arquivo).
11. CSR study LAF 23118.
12. 2.5 Clinical Overview - Clinical overview addendum - vildagliptin in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012.
13. Glucophage SmPC, Merck Pharmaceuticals, UK, 2004. [51].
Interação com outros medicamentos
Galvus MetTM
Não foi observada nenhuma interação farmacocinética de relevância clinica quando da coadministração de vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) com cloridrato de metformina (1.000 mg uma vez ao dia). As interações entre fármacos foram extensivamente estudadas para cada um dos componentes de Galvus MetTM. Entretanto, o uso concomitante de cada substância ativa nos pacientes dos estudos clínicos e na prática clínica não resultou em nenhuma interação inesperada.
As interações que seguem refletem as informações disponíveis de cada substância ativa individualmente (vildagliptina e metformina).
vildagliptina
A vildagliptina tem um baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato das enzimas do citocromo P (CYP) 450, nem inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é comum a interação com comedicações que são substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.
Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de comedicações metabolizadas pelas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5.
Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumente coprescritas para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou medicações com janela terapêutica estreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação de relevância clínica com a coadministração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais (glibenclamida, pioglitazona, cloridrato de metformina), anlodipino, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartana ou varfarina.
cloridrato de metformina
As interações seguintes são conhecidas para o componente metformina:
furosemida - a furosemida aumentou a Cmáxe a ASC sanguínea de metformina sem alterar sua depuração renal. A metformina diminuiu a Cmáx, a ASC sanguínea da furosemida, sem alterar sua depuração renal.
nifedipino - o nifedipino aumentou a absorção, a Cmáx e a ASC de metformina, e sua quantidade excretada na urina. A metformina apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.
glibenclamida - a glibenclamida não alterou os parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos de metformina. Foram observadas diminuições na Cmáxe na ASC sanguínea da glibenclamida, mas foram altamente variáveis. Então a relevância clínica desse achado não foi clara.
Fármacos catiônicos - fármacos catiônicos (p.ex. amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados pela secreção tubular renal, teoricamente, têm potencial para interagirem com a metformina por competirem por um sistema de transporte renal comum. Dessa forma, foi observado que com a cimetidina há um aumento de 60% e 40% na concentração plasma/sangue e ASC de metformina, respectivamente. A metformina não demonstrou ter efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para a cimetidina), é recomendado o monitoramento dos pacientes e das doses de metformina e dessas medicações.
Outras - alguns fármacos tendem a produzir hipoglicemia e outros podem levar a perda do controle glicêmico. Esses fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos para tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio e isoniazida. É recomendado monitorar o controle glicêmico e ajustar a dose de metformina quando tais fármacos são administrados ou descontinuados para esses pacientes.
Há um risco aumentado de acidose lática quando da intoxicação aguda por álcool (particularmente nos casos de jejum, subnutrição ou insuficiência hepática) devido a sustância ativa metformina de Galvus MetTM. Evitar o consumo de álcool e produtos medicinais contendo álcool (veja "Advertências e Precauções").
Não foi observada nenhuma interação farmacocinética de relevância clinica quando da coadministração de vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) com cloridrato de metformina (1.000 mg uma vez ao dia). As interações entre fármacos foram extensivamente estudadas para cada um dos componentes de Galvus MetTM. Entretanto, o uso concomitante de cada substância ativa nos pacientes dos estudos clínicos e na prática clínica não resultou em nenhuma interação inesperada.
As interações que seguem refletem as informações disponíveis de cada substância ativa individualmente (vildagliptina e metformina).
vildagliptina
A vildagliptina tem um baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato das enzimas do citocromo P (CYP) 450, nem inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é comum a interação com comedicações que são substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.
Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de comedicações metabolizadas pelas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5.
Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumente coprescritas para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou medicações com janela terapêutica estreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação de relevância clínica com a coadministração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais (glibenclamida, pioglitazona, cloridrato de metformina), anlodipino, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartana ou varfarina.
cloridrato de metformina
As interações seguintes são conhecidas para o componente metformina:
furosemida - a furosemida aumentou a Cmáxe a ASC sanguínea de metformina sem alterar sua depuração renal. A metformina diminuiu a Cmáx, a ASC sanguínea da furosemida, sem alterar sua depuração renal.
nifedipino - o nifedipino aumentou a absorção, a Cmáx e a ASC de metformina, e sua quantidade excretada na urina. A metformina apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.
glibenclamida - a glibenclamida não alterou os parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos de metformina. Foram observadas diminuições na Cmáxe na ASC sanguínea da glibenclamida, mas foram altamente variáveis. Então a relevância clínica desse achado não foi clara.
Fármacos catiônicos - fármacos catiônicos (p.ex. amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados pela secreção tubular renal, teoricamente, têm potencial para interagirem com a metformina por competirem por um sistema de transporte renal comum. Dessa forma, foi observado que com a cimetidina há um aumento de 60% e 40% na concentração plasma/sangue e ASC de metformina, respectivamente. A metformina não demonstrou ter efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para a cimetidina), é recomendado o monitoramento dos pacientes e das doses de metformina e dessas medicações.
Outras - alguns fármacos tendem a produzir hipoglicemia e outros podem levar a perda do controle glicêmico. Esses fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos para tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio e isoniazida. É recomendado monitorar o controle glicêmico e ajustar a dose de metformina quando tais fármacos são administrados ou descontinuados para esses pacientes.
Há um risco aumentado de acidose lática quando da intoxicação aguda por álcool (particularmente nos casos de jejum, subnutrição ou insuficiência hepática) devido a sustância ativa metformina de Galvus MetTM. Evitar o consumo de álcool e produtos medicinais contendo álcool (veja "Advertências e Precauções").
Cuidado de armazenamento
Galvus MetTM deve ser mantido em sua embalagem original e a temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da umidade. O prazo de validade é de 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Galvus MetTM de 50 mg/500 mg é amarelo claro e oval.
Galvus MetTM de 50 mg/850 mg é amarelo e oval.
Galvus MetTM de 50 mg/1.000 mg é amarelo escuro e oval.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Galvus MetTM de 50 mg/500 mg é amarelo claro e oval.
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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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