LEPONEX

Princípio ativo: Clozapina,
Ação Terapêutica: Antipsicóticos

Cada comprimido de Leponex® contém 25 mg ou 100 mg de clozapina. Excipientes: estearato de magnésio, dióxido de silício, povidona, talco, amido e lactose.

Comprimidos de 25 mg - Embalagem com 20 comprimidos.
Comprimidos de 100 mg -Embalagem com 30 comprimidos.
Os comprimidos sulcados pode ser divididos em metades iguais.
USO ADULTO

Esquizofrenia resistente ao tratamento
Leponex® é indicado em pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento, isto é, pacientes com esquizofrenia que não respondem ou são intolerantes aos demais antipsicóticos.
Ausência de resposta define-se como a ausência de melhora clínica satisfatória, apesar do uso de no mínimo dois antipsicóticos, em doses adequadas, por um período de tempo adequado.
Intolerância define-se como a impossibilidade de obtenção de melhora clínica significativa com os antipsicóticos clássicos, em função da ocorrência de reações adversas neurológicas graves e intratáveis (sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia).
Risco de comportamento suicida recorrente
Leponex® é indicado na redução do risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo, os quais são considerados que tenham risco crônico em reviver o comportamento suicida, baseado no histórico e estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se às ações de um paciente que se colocam em risco alto de morte.
Psicose durante a doença de Parkinson
Leponex® é indicado em distúrbios psicóticos ocorridos durante a doença de Parkinson, quando o tratamento padrão não obteve resultado satisfatório.
O resultado insatisfatório do tratamento padrão define-se como a ausência do controle dos sintomas psicóticos e/ou o início da deterioração motora funcionalmente inaceitável ocorrida após tomadas as seguintes medidas:
Retirada da medicação anticolinérgica incluindo antidepressivos tricíclicos;
Tentativa de redução da dose do medicamento antiparkisoniano com efeito dopaminérgico.

Informações de Posologia
A dose deve ser ajustada individualmente, utilizando-se a menor dose eficaz para cada paciente. Divisão cautelosa e um planejamento de dosagem dividida são necessários para minimizar os riscos de hipertensão, convulsão e sedação.
O início do tratamento com Leponex® deve ser restrito àqueles pacientes com uma contagem de glóbulos brancos ? 3500/mm3 (3,5 x 109/L) e de neutrófilos ? 2000/mm3 (2,0 x 109/L), e dentro dos limites normais padronizados.
O ajuste de dose é indicado em pacientes que também estão recebendo medicamentos que tenham interações farmacocinéticas com a clozapina, tais como as benzodiazepinas, ou inibidores seletivos de recaptação de serotonina (veja "Interações medicamentosas").
Método de Administração
Leponex® é administrado oralmente.
Substituição de um antipsicótico anterior por Leponex® - Geralmente, não é aconselhado que Leponex® seja utilizado em combinação com outro antipsicótico. Quando o tratamento com Leponex® estiver para ser iniciado em um paciente que está em tratamento com um antipsicótico por via oral, recomenda-se que a dosagem dos outros antipsicóticos sejam reduzidas ou descontinuadas gradualmente. Baseado nas circunstâncias clínicas, o médico deve julgar se descontinua ou não a outra terapia antipsicótica, antes de iniciar o tratamento com Leponex®.
Esquizofrenia resistente ao tratamento
Dose inicial - 12,5 mg (metade do comprimido de 25 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia. A seguir, um ou dois comprimidos de 25 mg no segundo dia. Se Leponex® for bem tolerado, pode-se aumentar a dose gradativamente, com acréscimos diários de 25 mg a 50 mg, até se atingir o nível de 300 mg/dia, em um período de 2 a 3 semanas. Posteriormente, se necessário, pode-se ainda aumentar a dose diária em acréscimos de 50 mg a 100 mg, com intervalos de 3 a 4 dias ou, preferencialmente, de uma semana.
Variação da faixa terapêutica - Na maioria dos pacientes, pode-se esperar eficácia antipsicótica com 300 a 450 mg/dia, administrados em doses fracionadas. Alguns pacientes podem ser tratados com doses mais baixas e outros pacientes podem requerer doses de até 600 mg/dia. A dose diária total pode ser fracionada de forma desigual, administrando-se a parte maior à noite.
Dose máxima - Em alguns pacientes pode ser necessário o uso de doses mais elevadas para se obter benefício terapêutico integral, sendo, nesses casos, permissíveis aumentos cuidadosos (não superiores a 100 mg por vez), até o limite máximo de 900 mg/dia. Entretanto deve-se considerar a possibilidade do aumento de reações adversas (principalmente convulsões) com doses superiores a 450 mg/dia.
Dose de manutenção - Após atingir-se efeito terapêutico máximo, muitos pacientes podem ser adequadamente mantidos com doses menores. Recomenda-se que as doses sejam então cuidadosamente reduzidas. O tratamento deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses. Quando a dose diária total não ultrapassar 200 mg, pode-se administrá-la em dose única à noite.
Interrupção do tratamento - No caso de se pretender interromper o tratamento com Leponex®, recomenda-se a redução gradativa da dose durante um período de 1 a 2 semanas. Se for necessária a interrupção abrupta (devido à leucopenia, por exemplo), o paciente deve ser cuidadosamente observado quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao efeito colinérgico (veja "Contraindicações" e "Precauções e Advertências").
Reintrodução do medicamento - Os pacientes que ficarem mais de 2 dias sem tomar Leponex® devem reiniciar o tratamento com 12,5 mg (meio comprimido de 25 mg) administrados uma ou duas vezes no primeiro dia. Se essa dose for bem tolerada, é possível efetuar acréscimos mais rápidos que os recomendados para o tratamento inicial, até se alcançar o nível terapêutico. No entanto, em qualquer paciente que tenha anteriormente apresentado parada respiratória ou cardíaca com a dose inicial (veja "Outras precauções"), mas que tenha conseguido chegar com sucesso à dose terapêutica, a reintrodução deve ser feita com extremo cuidado.
Redução do risco do comportamento suicida em esquizofrenia e distúrbios esquizoafetivos
A dose e as recomendações de administração descritas no início desta seção (veja "Posologia") para "Esquizofrenia resistente ao tratamento" devem ser seguidas no tratamento de pacientes com esquizofrenia ou distúrbios esquizoafetivos com risco de comportamento suicida recorrente. Aconselha-se um período de tratamento com Leponex® de pelo menos dois anos, para manter a redução do risco do comportamento suicida. E recomenda-se que o risco de comportamento suicida do paciente seja reavaliado após dois anos de tratamento e, posteriormente, a decisão de continuar o tratamento com Leponex® seja revista a intervalos regulares, baseado na avaliação do risco de comportamento suicida do paciente durante o tratamento.
Distúrbios psicóticos ocorridos durante o curso da doença de Parkinson, quando o tratamento padrão não obteve resultado satisfatório
Início do tratamento
A dose inicial não deve exceder 12,5 mg/dia (metade do comprimido de 25 mg), administrada no período da tarde. Os aumentos de dose subsequentes devem ser de aproximadamente 12,5 mg por vez, devendo ocorrer no máximo dois aumentos de dose em uma semana sem ultrapassar a dose de 50 mg, que também não deve ser alcançada até o final da segunda semana. A dosagem diária total deve ser administrada, preferencialmente, como dose única no período da noite.
Intervalo de doses terapêuticas
A dose média efetiva é geralmente entre 25 e 37,5 mg/dia. No caso em que o tratamento, por pelo menos uma semana, com a dose de 50 mg não obteve resposta terapêutica satisfatória, a posologia pode ser cuidadosamente aumentada por aproximadamente 12,5 mg/semana.
Dose máxima
A dose de 50 mg/dia só deve ser ultrapassada em casos excepcionais. A dose máxima de 100 mg/dia nunca deverá ser ultrapassada.
Os aumentos de dose devem ser limitados ou adiados caso ocorra hipotensão ortostática, sedação excessiva ou confusão. A pressão sanguínea deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento.
Dose de manutenção
Quando ocorre a remissão completa dos sintomas psicóticos por pelo menos duas semanas, um aumento na medicação antiparkisoniana é possível se for indicado com base no status motor. Se esta abordagem resultar na recorrência dos sintomas psicóticos, a dosagem de Leponex® pode ser aumentada por cerca de 12,5 mg/semana até o máximo de 100 mg/dia, administradas em uma ou duas doses divididas (veja acima).
Final do tratamento
No final do tratamento, recomenda-se uma redução gradual da dose de 12,5 mg por vez durante o período de pelo menos uma semana (preferencialmente duas).
O tratamento deve ser descontinuado imediatamente no caso de neutropenia ou agranulocitose, conforme indicado no item Precauções e Advertências. Neste caso, um cuidadoso monitoramento psiquiátrico do paciente é essencial, uma vez que os sintomas podem voltar a ocorrer rapidamente.
Populações Especiais
Doenças cardiovasculares
Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (nota: doenças cardiovasculares graves são contraindicações), a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrado uma vez no primeiro dia, e aumento da dose deve ser lento e em pequenas quantidades.
Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrado uma vez no primeiro dia, o aumento da dose deve ser lenta e em pequenas quantidades.
Insuficiência hepática
Doentes com insuficiência hepática devem receber Leponex / Clozaril com cautela juntamente com a monitorização regular da função hepática (veja "Precauções e Advertências").

• Hipersensibilidade conhecida à clozapina ou a outros excipientes da formulação de Leponex®.
• Pacientes incapazes de sofrerem hemogramas regulares.
• Pacientes com antecedentes de granulocitopenia/agranulocitose tóxica ou idiossincrática (com exceção de granulocitopenia/agranulocitose causadas por quimioterapia prévia).
• Transtornos hematopoiéticos.
pilepsia não controlada.
• Psicoses alcoólicas e tóxicas, intoxicação por drogas, afecções comatosas.
• Colapso circulatório e/ou depressão do SNC de qualquer origem.
• Transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por exemplo).
• Hepatopatia ativa associada à náusea, anorexia ou icterícia; hepatopatia progressiva; insuficiência hepática.
• Íleo paralítico.

Os efeitos adversos de clozapina são quase sempre previsíveis com base em suas propriedades farmacêuticas com exceção de agranulocitose (veja "Precauções e Advertências").
As reações adversas mais graves com clozapina são agranulocitose, convulsões, efeitos cardiovasculares e febre (veja "Precauções e Advertências"). As reações adversas mais comuns são sonolência/sedação, tontura, taquicardia, constipação e hipersalivação. Dados da experiência de ensaios clínicos mostraram que uma proporção variável de pacientes tratados com clozapina (7,1-15,6%) foram interrompidas devido a um evento adverso, incluindo apenas aqueles que poderiam ser razoavelmente atribuídos a clozapina. Os eventos mais comuns considerados como causas de descontinuação foram leucopenia, sonolência, tonturas (excluindo vertigens) e transtorno psicótico.
As reações adversas ao medicamento são listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA (ver Tabela 6).Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas em termos de frequência, usando a seguinte convenção: muito comum (? 1/10), comum (?1/100, < 1/10), incomum (? 1/1.000, < 1/100), rara (?1/10.000, < 1/1.000), muito rara ( < 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Investigações
Reações adversas a medicamentos a partir de relatos espontâneos e literatura (frequência não conhecida)
As seguintes reações adversas medicamentosas (RAMs) foram derivadas de experiência pós-comercialização com Leponex ® via relatos de casos espontâneos e casos da literatura e foram classificados de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA (ver Tabela 7).Estas reações foram notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e estão sujeitas a fatores de incerteza, as RAMs pós-comercialização foram classificadas com uma frequência de "não conhecido" já que não é possível estimar sua freqüência. Reações adversas são listadas de acordo com classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, os RAMs são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Eventos muito raros de taquicardia ventricular, parada cardíaca e prolongamento do intervalo QT que podem ser associados com Torsades de Pointes, foram observados, embora não exista relação causal conclusiva com o uso deste medicamento.

Medidas especiais de precauções
Agranulocitose
Dada a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de Leponex®, as seguintes medidas de precauções são imperiosas:
Os fármacos que tenham reconhecidamente relevante potencial de depressão da medula óssea não devem ser utilizados concomitantemente com Leponex®. Além disso, a associação com antipsicóticos de ação prolongada deve ser evitada, em função da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo esses medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situações em que isso seja necessário, como por exemplo, em caso de granulocitopenia.
Os pacientes com história de transtornos primários na medula óssea podem receber o tratamento apenas se o benefício superar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do início do tratamento com Leponex®.
Pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos causada por neutropenia benigna étnica devem receber consideração especial e podem iniciar o tratamento com Leponex® após o consentimento de um hematologista.
Leponex® deve ser dispensado sob rigorosa supervisão médica conforme prescrito.
Acompanhamento da contagem de leucócitos e contagem absoluta de neutrófilos
Deve-se realizar a contagem total e diferencial de leucócitos dentro de 10 dias antes de se iniciar o tratamento com Leponex®,para assegurar que somente pacientes com número normal de leucócitos e neutrófilos recebam o medicamento (contagem de glóbulos brancos ? 3.500/mm3 (? 3,5 x 109/L) e de neutrófilos ? 2.000/mm3 (? 2,0 x 109/L). Após o início do tratamento regular com Leponex®, as contagens de leucócitos e a de neutrófilos devem ser realizadas e monitoradas semanalmente nos primeiros seis meses de tratamento, e depois, a cada 15 dias durante o tratamento, e por 4 semanas após a completa retirada de Leponex®.
Ao prescrever Leponex ® deve se cumprir integralmente as medidas de segurança necessárias.A cada consulta, deve-se lembrar ao paciente que ele deve procurar o médico imediatamente se tiver algum tipo início de infecção. Deve ser dada atenção especial em caso de gripe ou queixas de febre, inflamação na garganta, ou outros sintomas de infecção que possa ser indicativo de neutropênia. Um exame hematológico diferencial deve ser realizado imediatamente, se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de infecção.
Contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos
Se durante as primeiras 18 semanas de tratamento com Leponex®, houver a redução na contagem de glóbulos brancos entre 3.500/mm3 a 3.000/mm3 e/ou redução na contagem de neutrófilos entre 2.000/mm3 a 1.500/mm3, avaliações hematológicas devem ser realizadas pelo menos duas vezes por semana.
Após 18 semanas de tratamento com Leponex®, avaliações hematológicas devem ser realizadas, pelo menos, duas vezes por semana,se a contagem de glóbulos brancos estiver entre 3.000/mm3 e 2.500/mm3 e/ou a contagem de neutrófilos estiver entre 1.500/mm3 e 1.000/mm3.
Além disso, se a contagem total de leucócitos durante o tratamento com Leponex® apresentar uma redução substancial em relação ao valor inicial, deve-se repetir a contagem total e diferencial de leucócitos. Redução substancial é definida como a diminuição, de uma só vez, em 3.000 ou mais leucócitos por mm3 na contagem total ou a redução acumulada, no período de 3 semanas, de 3.000 ou mais leucócitos por mm3.
A descontinuação imediata de Leponex® é obrigatória se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a 3.000/mm3 ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1.500/mm3 durante as 18 primeiras semanas de tratamento ou se a contagem de leucócitos for inferior a 2.500/mm3 ou a contagem de neutrófilos inferior a 1.000/mm3 após as primeiras 18 semanas de tratamento. Devese realizar, então, diariamente a contagem total e diferencial de leucócitos e os pacientes devem ser observados em relação a sintomas de gripe ou a quaisquer outros sintomas que possam sugerir infecção. Após a descontinuação de Leponex®, é necessária a realização de avaliações hematológicas até que ocorra a recuperação hematológica.
Se após a suspensão do uso de Leponex® e a contagem de leucócitos totais cair além de 2.000/mm3, e/ou a de neutrófilos cair abaixo de 1.000/mm3, o tratamento dessa condição deve ser orientado por um hematologista experiente. Se possível, o paciente deve ser encaminhado a um serviço especializado em hematologia,onde isolamento e administração de GM-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos-macrófagos) ou de G-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos) podem ser indicados. Recomenda-se interromper o uso de fator de crescimento quando a contagem de neutrófilos retornar a um número superior a 1.000/mm3.
Os pacientes cujos tratamentos com Leponex® forem interrompidos em decorrência de deficiências nos glóbulos brancos (conforme descrito acima) não devem voltar a utilizar Leponex®.
Recomenda-se que os valores hematológicos sejam confirmados pela realização de duas contagens sanguíneas, realizadas em dois dias consecutivos; entretanto, Leponex® deve ser descontinuado após a primeira contagem.



No caso de interrupção do tratamento por motivos não-hematológicos
Os pacientes que estiveram em tratamento com Leponex® por mais de 18 semanas e tenham interrompido o tratamento por mais de 3 dias, mas menos de 4 semanas,devem realizar a contagem dos glóbulos brancos e de neutrófilos, semanalmente, por mais 6 semanas, após a reintrodução da clozapina. Se não ocorrer anormalidade hematológica, pode ser retomada a farmacovigilância a intervalos maiores, não superiores a 4 semanas. Se o tratamento com Leponex® tiver sido interrompido por 4 semanas ou mais, é necessário o controle hematológico semanal nas 18 semanas seguintes ao reinício do tratamento (veja em "Posologia").
Outras precauções
Eosinofília
No caso de eosinofilia, a descontinuação de Leponex® é recomendada se a contagem de eosinófilos for superior a 3.000/mm3. O tratamento deve ser reiniciado somente após a contagem de eosinófilos tenha sido reduzida a menos que 1.000/mm3.
Trombocitopenia
No caso de trombocitopenia,a descontinuação de Leponex® é recomendada se a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3.
Desordens Cardiovasculares
Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (doenças cardiovasculares graves são listadas em contraindicações), a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia, e o aumento de dose deve ser lento e com acréscimos pequenos (veja em "Posologia").
Hipotensão ortostática, com ou sem síncope, pode ocorrer durante o tratamento com Leponex®. Raramente (cerca de um caso em 3.000 pacientes tratados com Leponex®) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada respiratória ou cardíaca. Tais eventos têm maior probabilidade de ocorrer no início do tratamento, com o aumento rápido da dose; em ocasiões muito raras, eles ocorreram mesmo após a primeira dose. Portanto, os pacientes que iniciam o tratamento com Leponex® necessitam de rigorosa supervisão médica.Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias, taquipneia e sintomas de falência cardíaca podem raramente ocorrer durante o primeiro mês de tratamento e muito raramente depois disso. A ocorrência destes sinais e sintomas necessita de um diagnóstico de avaliação urgente para miocardite, especialmente durante o período de titulação. Se o diagnóstico de miocardite for confirmado, o uso de Leponex® deve ser descontinuado. Muito raramente, durante o tratamento, os mesmos sinais e sintomas podem reaparecer e estarem ligados à ocorrência de cardiomiopatia. Uma nova investigação deve ser realizada e caso o diagnóstico seja confirmado, o uso de Leponex® deve ser descontinuado a menos que os benefícios superem claramente os potenciais riscos para o paciente.
É necessário o monitoramento da pressão sanguínea nas primeiras semanas de tratamento dos pacientes com doença de Parkinson.
Infarto do Miocardio
Adicionalmente, houve relatos de pós-comercialização de infarto do miocárdio que poderiam ser fatal.A avaliação possíveis alternativas plausíveis da causalidade é difícil na maioria dos casos devido a pré-existência de uma doença cardíaca séria.
Convulsões
Leponex® pode diminuir o limiar de convulsão. Em pacientes com história de convulsão ou, a dose inicial deve ser de 12,5 mg no primeiro dia, e o aumento da dose deve ser lento e com acréscimos pequenos (veja "Posologia").
Efeito Anticolinérgico
A clozapina exerce atividade anticolinérgica que pode produzir efeitos adversos sobre o organismo. Recomenda-se supervisão cuidadosa na presença de hipertrofia prostática e glaucoma de ângulo estreito. Provavelmente devido a estas propriedades anticolinérgicas, Leponex® tem sido associado a diversos graus de redução do peristaltismo intestinal, como constipação por obstrução intestinal, fecaloma e íleo paralítico (veja "Reações adversas").Em raras ocasiões estes casos demonstraram ser fatais.
Febre
Durante o tratamento com Leponex®, os pacientes podem apresentar elevações transitórias de temperatura acima de 38°C, com incidência máxima nas três primeiras semanas de tratamento. Essa febre geralmente é considerada benigna. Ocasionalmente, pode estar associada ao aumento ou à diminuição da contagem total de leucócitos. Os pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para se excluir a possibilidade de infecção ou desenvolvimento de agranulocitose. Na ocorrência de febre alta, deve-se considerar a possibilidade de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Se o diagnóstico de SNM for confirmado, Leponex® deve ser interrompido imediatamente e medidas médicas apropriadas devem ser administradas.
Hiperglicemia
Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose/coma hiperosmolar, tem sido relatada durante o tratamento com Leponex® em pacientes sem história anterior de hiperglicemia.Enquanto uma relação causal para o uso de Leponex® não foi definitivamente estabelecida, os níveis de glicose retornam ao normal na maioria dos pacientes após descontinuação do uso de Leponex®, e em poucos casos uma reintrodução do medicamento produziu uma recorrência da hiperglicemia. O efeito de Leponex® no metabolismo da glicose em pacientes com diabetes mellitus não foi estudado. A reduzida tolerância à glicose, hiperglicemia grave, cetoacidose e coma hiperosmolar foram relatados em pacientes sem história anterior de hiperglicemia. Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente em relação à piora do controle de glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo, obesidade, história familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de glicemia de jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento.A exacerbação deveria ter sido considerada em pacientes tratados com Leponex® que desenvolveram sintomas de hiperglicemia, como a polidipsia, poliúria, polifagia ou fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes necessitam de continuação do tratamento antidiabético apesar da descontinuação da droga suspeita.
Nos pacientes com hiperglicemia emergente significativa com o tratamento, a descontinuação de Leponex® deve ser considerada.
Há risco de alteração no equilíbrio metabólico resultando em leve redução da homeostase da glicose e uma possibilidade de descobrir uma condição de pré-diabetes ou agravamento de diabetes pré-existente.
Dislipidemia
Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos,incluindo Leponex®. A monitorização clínica, incluindo a linha de base e avaliações periódicas de acompanhamento lipídico em pacientes em uso de clozapina é recomendado.
Ganho de Peso
Ganho de peso foi observado com o uso de antipsicóticos atípicos, incluindo Leponex ®. Monitorização clínica de peso é recomendada.
Risco de Tromboembolismo
Como Leponex® pode causar sedação e ganho de peso, aumentando consequentemente o risco de tromboembolismo, deve-se evitar a imobilização de pacientes em uso do medicamento.
Alterações Metábolicas
Antipsicóticos atípicos, incluindo Leponex®, têm sido associados à alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular / cerebrovascular.Essas alterações metabólicas podem incluir hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Enquanto antipsicóticos atípicos podem produzir algumas mudanças metabólicas, cada droga na classe tem o seu próprio perfil de risco específico.
Eventos Adversos Cerebrovasculares
Um aumento do risco de eventos adversos cerebrovasculares foi visto na população com demência com alguns antipsicóticos atípicos. O mecanismo para este aumento do risco não é conhecido.Um aumento do risco não pode ser excluído para outros antipsicóticos e outras populações de pacientes. Leponex® deve ser usado com precaução em pacientes com fatores de risco para acidente cerebrovascular.
Prolongamento do Intervalo QT
Como em outros antipsicóticos, recomenda-se precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida ou história familiar de prolongamento do intervalo QT.
Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando Leponex® é prescrito com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc.
Populações Especiais
Insuficiência Hepática
Os pacientes com transtornoshepáticos estáveis pré-existentes podem receber Leponex®, mas necessitam submeter-se aos testes da função hepática regularmente. Tais testes devem ser realizados imediatamente nos pacientes que apresentarem sintomas de possível disfunção hepática, como náusea,vômito e/ou anorexia durante o tratamento com Leponex®. Se a elevação dos valores for clinicamente relevante ou se ocorrerem sintomas de icterícia, o tratamento com Leponex® deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente quando os testes de função hepática forem normais (veja "Posologia"). Em tais casos, a função hepática deve ser acompanhada cuidadosamente após a reintrodução de Leponex®.
Insuficiência renal
Em pacientes que sofrem de leve a moderada insuficiência renal,uma dose inicial de 12,5 mg / dia (metade de um comprimido de 25 mg) é recomendada (veja "Posologia").
Uso em idosos com 60 anos ou mais
É recomendado que o tratamento seja iniciado com uma dose particularmente baixa (12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia) e aumentos de dose subsequente seja restrito a 25 mg/dia.
Estudos clínicos com Leponex® não incluem número de indivíduos suficiente com idade de 65 anos e acima para determinar se eles respondem ou não diferentemente dos indivíduos mais jovens.
Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com Leponex® e houve raros relatos de taquicardia, que pode ser sustentado, em pacientes em uso de Leponex®. Pacientes idosos, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, possivelmente são mais susceptíveis a estes efeitos.
Pacientes idosos podem também ser particularmente susceptíveis aos efeitos anticolinérgicos de clozapina,tais como retenção urinária e constipação.
Pacientes idosos com 60 anos ou mais com psicose relacionada com demência
Em pacientes idosos com psicose relacionada com demência, a eficácia e segurança de clozapina não foram estudadas.Estudos de observação sugerem que pacientes idosos com psicose relacionada com demência, tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Em literatura publicada, os fatores de risco que podem predispor esta população de pacientes, ao aumento do risco de morte quando tratado com antipsicóticos, inclui a sedação, a presença de condições cardíacas (ex.: arritmia cardíaca) ou condições pulmonares (ex.: pneumônica, com ou sem aspiração). Leponex® deve ser usado com precaução em pacientes idosos com demência.
Interrupção do tratamento
Se a interrupção abrupta do Leponex® for necessária (por exemplo, devido à leucopenia), o paciente deve ser cuidadosamente observado sobre a recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao rebote colinérgico como sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarréia.
Gravidez e lactação
Gravidez
Estudos de reprodução em animais não revelaram evidência de alteração da fertilidade ou dano ao feto causados pela clozapina.No entanto, a segurança de Leponex® durante a gravidez não está estabelecida. Portanto, Leponex® somente deverá ser usado na gravidez se o benefício esperado compensar claramente qualquer risco potencial.
Efeitos não teratogênicos
Os recém-nascidos expostos a drogas antipsicóticas durante o terceiro trimestre da gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou sintomas de abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio de alimentação em tais recém-nascidos.Essas complicações têm variado em termos de gravidade, enquanto em alguns casos os sintomas foram auto-limitados, em outros, os recém-nascidos exigiram apoio da unidade de terapia intensiva e de internação prolongada. Os medicamentos antipsicóticos, incluindo Leponex®, devem ser utilizados durante a gravidez somente se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto.
Lactação
Estudos em animais sugerem que a clozapina é excretada no leite materno e tem um efeito na prole amamentada; assim, mulheres em tratamento com Leponex® não devem amamentar.
Mulheres com potencial de engravidar e medidas contraceptivas
Algumas pacientes tratadas com outros antipsicóticos que não seja o Leponex®, podem tornar-se amenorreicas. O retorno para a menstruação normal pode ocorrer como resultado da troca dos demais antipsicóticos por Leponex®. Portanto,medidas contraceptivas adequadas devem ser asseguradas em mulheres com potencial de engravidar.
Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Como Leponex® pode produzir sedação e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir veículos e/ou operar máquinas devem ser evitadas, especialmente nas primeiras semanas de tratamento.
ATENÇÃO
Leponex® pode causar agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do sangue). Seu uso deve ser limitado a pacientes:
• com esquizofrenia que sejam resistentes ou intolerantes ao tratamento farmacológico com antipsicóticos convencionais, ou pacientes com esquizofrenia ou distúrbios esquizoafetivos que estão em risco de comportamento suicida (veja "Indicações"),
• que apresentem antes do início do tratamento valores normais de leucócitos [contagem dos glóbulos brancos ? 3.500/mm3 (? 3,5 x 109/L) e contagem total de neutrófilos ? 2000/mm3 (? 2,0 x 109/L)],
• e nos quais se possam realizar controles hematológicos periódicos. Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja SEMANAL nos seis primeiros meses de tratamento e QUINZENAL após esses seis primeiros meses (veja "Contraindicações e Precauções e Advertências").
Foram relatados casos isolados de miocardite (com ou sem eosinofilia) especialmente, mas não exclusivamente, no primeiro mês de tratamento com Leponex®.
Miocardite, cardiomiopatias e/ou outras disfunções cardiovasculares foram relatadas em pacientes que desenvolveram taquicardia persistente, acompanhada de outros sinais ou sintomas de falência cardíaca (por exemplo, dor torácica, taquipneia e arritmias). Nesses casos, recomenda-se uma avaliação urgente por um cardiologista para a confirmação do diagnóstico de miocardite, pericardite e/ou disfunções cardiovasculares.
O uso de clozapina é contraindicado em pacientes com doença cardíaca grave e em pacientes com diagnóstico de desordens psicóticas severas que não responderam a outros neurolépticos. Os médicos preceptores devem observar rigorosamente as medidas de segurança necessárias para o uso de Leponex®. Nos casos em que existir suspeita de toxicidade cardíaca causada por Leponex® (por exemplo, miocardite e cardiomiopatia), o tratamento com clozapina deve ser imediatamente descontinuado e pacientes que apresentaram miocardite induzida pelo uso de Leponex® não devem ser novamente expostos ao medicamento.
Em todas as consultas, o paciente que recebe Leponex® deverá ser lembrado de contatar imediatamente o médico se começar a desenvolver qualquer tipo de infecção. Outros sintomas aos quais deve-se prestar especial atenção incluem fadiga, queixas de sintomas de gripe, como febre ou faringite, hipotensão, aumento da pressão jugular venosa e qualquer outro sinal de infecção ou sugestivo de neutropenia e/ou toxicidade cardíaca (veja "Contraindicações e Precauções e Advertências").
Em caso de febre, dor de garganta, feridas em região oral, anal e/ou pele ou qualquer tipo de infecção, procure seu médico IMEDIATAMENTE.
Leponex® deve ser dispensado sob rigorosa supervisão médica em concordância com as recomendações oficiais (veja "Contraindicações e Precauções e Advertências").

Interações relacionadas à farmacodinâmica
Leponex® não deve ser utilizado simultaneamente com fármacos com conhecido potencial indutor de mielossupressão (veja "Precauções e Advertências").
A clozapina pode potencializar os efeitos centrais do álcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC, como hipnóticos, anti-histamínicos e benzodiazepínicos.
Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com Leponex® em pacientes que estejam tomando (ou tenham tomado recentemente) benzodiazepínico ou qualquer outro fármaco psicoativo, pois esses pacientes podem ter maior risco de colapso circulatório que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardíaca ou respiratória.
Dada à possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado ao se administrar simultaneamente fármacos com propriedades anticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias.
O uso concomitante de lítio ou outros fármacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de síndrome neuroléptica maligna (SNM).
Por suas propriedades anti-alfa-adrenérgicas, clozapina pode reduzir o efeito hipertensor da norepinefrina ou de outros agentes predominantemente alfa-adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina.
Raros mas sérios relatos de convulsões, incluindo o início de convulsões em pacientes não-epilépticos, e casos isolados de delírio quando Leponex® foi concomitantemente administrado com ácido valproico foram relatados. Estes efeitos são possivelmente devido a interação farmacodinâmica, cujo mecanismo não foi determinado.
Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando Leponex® é prescrito com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, ou causar desequilíbrio eletrolítico.
Interações relacionadas à farmacocinética
A clozapina é um substrato para várias isoenzimas CYP450, em particular a 1A2 e a 3A4. O risco de interações metabólicas causadas por um efeito sobre uma isoforma individual está, portanto minimizado. Entretanto, é recomendada precaução a pacientes recebendo concomitante tratamento com outras substâncias tais como inibidores ou indutores destas enzimas.
Interações clinicamente relevantes não foram observadas até o momento com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas ou antiarrítimicos tipo lC, que se ligam ao citocromo P450 2D6.
Administração concomitante de substâncias conhecidas por induzir as enzimas citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina, tais como:
• Substâncias que induzem a atividade de 3A4 e com interações relatadas com clozapina incluindo, por exemplo, carbamazepina, fenitoína e rifampicina.
• Conhecidos indutores de 1A2 incluindo, por exemplo, omeprazol e fumaça de tabaco. Em casos de suspensão do fumo do tabaco, a concentração plasmática da clozapina pode ser aumentada, induzindo ao incremento dos efeitos adversos.
Administração concomitante de substâncias conhecidas por inibir a atividade das enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos de clozapina.
• Substâncias conhecidas por inibir a atividade da maioria das isoenzimas envolvidas no metabolismo da clozapina e com interações relatadas incluindo, por exemplo, cimetidina, eritromicina (3A4), fluvoxamina (1A2) e ciprofloxacina (1A2).
• Potentes inibidores e CYP3A, tanto antimicóticos azólicos como inibidores de protease, potencialmente também aumentam as concentrações plasmáticas de clozapina; não foram relatadas interações até o momento.
• A concentração plasmática de clozapina é aumentada pelo consumo de cafeína (1A2) e, reduzida aproximadamente a 50% num período de 5 dias seguidos livres de cafeína.
• Níveis elevados de concentrações plasmáticas de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram associada a inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como a paroxetina, a sertralina, a fluoxetina e o citalopram.

Em casos de superdose aguda intencional ou acidental com Leponex®, nos quais exista informação sobre a evolução, o índice de mortalidade situa-se em torno de 12%. A maioria das fatalidades foi associada à insuficiência cardíaca ou à pneumonia por aspiração e ocorreu com doses superiores a 2.000 mg. Há relatos de pacientes que se recuperaram após ingerir doses superiores a 10.000 mg. Entretanto, em alguns indivíduos adultos, primariamente sem exposição prévia a Leponex®, mesmo a ingestão de doses em torno de 400 mg produziu condições comatosas com risco de morte e, em um caso, morte. Em crianças pequenas, a ingestão de 50 mg a 200 mg resultou em profunda sedação ou coma sem êxito letal.
Sinais e sintomas -Sonolência, letargia, arreflexia, coma, confusão mental, alucinações, agitação, delírio, sintomas extrapiramidais, hiperreflexia, convulsões; sialorreia, midríase, visão turva, labilidade térmica; hipotensão, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; pneumonia por aspiração, dispneia, depressão ou parada respiratória.
Tratamento - Não há antídoto específico para Leponex® A lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado nas primeiras 6 horas após a ingestão de Leponex® (diálise peritoneal e hemodiálise, provavelmente não serão eficazes). Tratamento sintomático com monitorização cardíaca contínua, observação da respiração, controle do equilíbrio hidroeletrolítico e ácidobásico. O uso de epinefrina e seus derivados deve ser evitados no tratamento da hipotensão, devido à possibilidade de um efeito reverso da epinefrina.
É necessária rigorosa supervisão médica durante cinco dias, pelo menos, em virtude da possibilidade de reações retardadas.

Farmacodinâmica
Classe farmacoterapêutica: agente antipsicótico (código ATC N05A H02).
Leponex® (clozapina) tem demonstrado ser diferente dos demais antipsicóticos.
Mecanismo de ação (MAO)
Em estudos farmacológicos experimentais, Leponex® não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito anti-alfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades antiserotoninérgicas.
Farmacodinâmica
Clinicamente, Leponex® produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, Leponex® é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo.
Leponex® é único no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana e acatisia são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia, galactorreia e disfunções sexuais decorrentes do aumento da prolactina.
Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com Leponex® são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente (veja "Precauções e Advertências").
Farmacocinética
Absorção
A absorção da clozapina por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A clozapina sofre eliminação pré-sistêmica moderada, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.
Distribuição
No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 litro/kg. A clozapina liga-se aproximadamente a 95% das proteínas plasmáticas.
Biotransformação/Metabolismo
A clozapina é quase completamente biotransformada antes da excreção. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da clozapina, mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.
Eliminação
Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após doses únicas de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias.
Somente traços da droga inalterada são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada com metabólitos na urina e 30% nas fezes.
Linearidade/Não-linearidade
Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, após atingido o estado de equilíbrio, produziram aumentos linearmente proporcionais às doses na área sob a curva (AUC) de concentração plasmática/tempo, e também nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.
Estudos clínicos
Estudos clínicos em pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento
Clozapina -Estudo 16
A eficácia de Leponex® foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de clozapina versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados com tratamento resistente de esquizofrenia, os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificado de acordo com os critérios do Manual Estatísitico de Doenças (DSM)-II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois " braços " do tratamento (75 no grupo da clozapina e 76 no grupo da clorpromazina). Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de qualquer clozapina (150-900 mg) ou clorpromazina (300 -1800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias. Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração média da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal na Escala (BPRS), Clinical Global Impression (CGI) e pontuações da Escala de Observação dos Enfermeiros de Avaliação Hospitalar ("nosie" -30). Itens BPRS: Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram clozapina tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparando com os doentes que utilizaram clorpromazina. Na 1° semana, a clozapina foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para clozapina versus 0,12 para a clorpromazina; p < 0,05) e diminuição da afeição (com uma variação média de 0,93 para a clozapina versus 0,34 para a clorpromazina; p < 0,01). Na 2° semana, melhoras estatisticamente significativas do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para clozapina versus 0,98 para a clorpromazina;p < 0,01) e conteúdo de pensamento incomum (com uma variação média de 2,06 para a clozapina versus 1,45 para clorpromazina; p < 0,05), foram observados em pacientes que receberam clozapina. Na semana 3, a clozapina foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens avaliados de acordo com os critérios BPRS. No ponto final, a clozapina mostrou melhorias estatisticamente significativas em todos os itens avaliados com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, haviam apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a clozapina não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.
Fatores BRS e CGI: até a 2° semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a clozapina foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a clozapina é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p < 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p < 0,01), a ativação (1,34 vs 0,89; p < 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p < 0,01)). No ponto final, a clozapina mostrou melhorias estatisticamente significativas na alteração média na pontuação total (22,53 para a clozapina vs 14,64 para clorpromazina; p < 0,001) e CGI (1,95 clozapina vs 1,33 para a clorpromazina; p < 0,01). Fatores da Escala de Observação dos Enfermeiros de Avaliação Hospitalar exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram clozapina geralmente se saíram melhor de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala. Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a clozapina na melhora da irritabilidade na 3° semana (alteração média de 6,28 para a clozapina vs 0,67 para clorpromazina; p < 0,01) e na 4° semana (alteração média de 6,84 para a clozapina vs 1,36 para clorpromazina; p < 0,05). Para a maioria dos fatores (e particularmente para o conjunto de ativos dos pacientes), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a clozapina, corroborando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada. Resultados das análises de ponto de extremidade mostram que a clozapina foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores nosie: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a clozapina vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a clozapina vs 2,26 para clorpromazina), Psicose/Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a clozapina vs 0,60 para clorpromazina) e Manifestação (alteração média de 6,32 para a clozapina vs 4,24 para clorpromazina), bem como Ativo Total (alteração média de 20,54 para clozapina vs 16,66 para clorpromazina). Para resumir, a clozapina teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.
Clozapina -estudo de 30
A eficácia de Leponex® foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, estudo comparativo da clozapina versus a benzitropina mais clorpromazina. A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que conheceu os critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento. Pacientes elegíveis foram randomizados para receber clozapina em monoterapia (até 900 mg / dia) ou clorpromazina mais benzitropina (até 1800 mg / dia de clorpromazina, e 6 mg / dia de benzitropina). A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Enfermeiros de Observação para a Avaliação da Escala de Internação (nosie-30). No final de seis semanas, a clozapina foi significativamente superior à clorpromazina em todas as "Positivas", "Negativas" e sintomas gerais da BPRS (p < 0,001), exceto "Grandiosidade" e "pontuação total de BPRS". Clozapina mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1° semana (p < 0,001). A clozapina foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores nosie-30 e totais dos ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p < 0,05 e 0,001). A clozapina foi estatisticamente significativa nos fatores nosie, a competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p < 0,001), bem como retairritabilidade e motor (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente). Em resumo, a superioridade da clozapina não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; clozapina demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os sinais e nos principais sintomas psicóticos.
Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente
(Estudo InterSept)
A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Ensaio Internacional da prevenção do suicídio (InterSePT), que foi um estudo prospectivo, aleatorizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de clozapina versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para re-experimentar o comportamento suicida, com duração de 24 meses. Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:
• Eles tinham tentado o suicídio nos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial.
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial.
• Eles demonstraram ideal suicida com um sintoma depressivo dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.
• Eles demonstraram de moderado a grave ideal suicida acompanhado de alucinações de comando para provocar auto ferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial. Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com clozapina ou olanzapina ou em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de clozapina sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para uma ampla dose de 200-900 mg / dia. Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para uma ampla dose de 50-20 mg / dia. A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativo, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade do ideal suicida, como demonstrado pelo " muito agravamento " ou "muito alto agravamento" da linha de base na escala (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:
• Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com clozapina comparado com pacientes tratados com olanzapina.
• Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com clozapina, em comparação ao dos doentes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, houve tentativas de suicídio significativo, e teve internações hospitalares por risco de suicídio iminente.
• Avaliação do número de intervenções de resgate necessário para evitar suicídios em pacientes tratados com clozapina comparado ao resgate de intervenções necessárias por pacientes tratados com olanzapina.
• Comparação da intensidade do ideal suicida entre pacientes tratados com clozapina e pacientes tratados com olanzapina, medido pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo "psiquiatra".
Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes eram da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de "outras" raças. A clozapina mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global, comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p = 0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da clozapina (p = 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (CI): 0,58 -0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da clozapina (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% CI: 0,61-0,99) (Tabela 1).

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com olanzapina em comparação com pacientes com clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a clozapina versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%), Figura 1.
Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a clozapina versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%), Tabela 6.

Em comparação com a olanzapina, a clozapina reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.
Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson
Um estudo randomizado, grupo duplo-cego paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de clozapina versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por drogas não respondem à administração usual) e comparar o efeito da clozapina versus placebo em a relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson. Este estudo incluiu um período de quatro semanas duplo-cego de tratamento seguido por 12 semanas de tratamento aberto.
Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a clozapina e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais de tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr >2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:
• Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas de tratamento requerido ( >4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
• Escala Mini Mental (MMS) >20;
• Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
• Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) >4;
Pacientes receberam clozapina ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o período 2, receberam clozapina (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg / dia (período 3). Tentativa da retirada da clozapina (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (período 4).
A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positiva da PANSS no final do período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.
Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de clozapina comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1° semana e mantida em todos os momentos do período 2 para o grupo da clozapina (tabela 2).

No final do Período 2, a variação média no subtotal positiva de PANSS foi significativamente maior no grupo com clozapina do que no grupo placebo. Melhoria significativa na subscores positivo de PANSS foi obtido em uma semana e mantidos em todos os momentos subseqüentes. Redução nos escores de itens individuais foram significativos no final do período 2 para todos os itens, tabela 3.

Pacientes tratados com clozapina durante o período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o período 3. A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do período de 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média de -2,5 clozapina vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 clozapina vs -4,8 para o placebo). Estes estudos demonstraram a eficácia da clozapina na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson. A melhoria no critério, CGI primário e subpontuação mundial positivo de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam clozapina em comparação com pacientes que receberam placebo. Foram observadas diferenças significativas, logo no primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a clozapina.
Dados de segurança não-clínicos
Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico (para toxicidade reprodutiva, veja "Precauções e Advertências" "Gravidez" e "Lactação").
Toxicidade aguda
Os estudos de toxicidade aguda em ratos, camundongos e cobaias revelaram valores de DL50 compreendidos entre 190 e 681 mg/kg de peso corpóreo. Em cachorros, o valor de DL50 foi aproximadamente 145 mg/kg; sinais de superdose consistiram em tremores musculares, comportamento agressivo e vômito.
Mutagenicidade
A clozapina e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes de mutagenicidade in vitro, para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA. Da mesma maneira não foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).
Carcinogenicidade Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de clozapina não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses superiores a 64 mg/kg/dia aos machos, e acima de 75 mg/kg/dia às fêmeas. No segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia.
Toxicidade na reprodução
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da clozapina em ratos ou coelhos com doses orais diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam a mesma droga durante um período de 70 dias antes do acasalamento.
Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento antecedente ao acasalamento (até 40mg/kg/dia). Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.

Farmacodinâmica
Classe farmacoterapêutica: agente antipsicótico (código ATC N05A H02).
Leponex® (clozapina) tem demonstrado ser diferente dos demais antipsicóticos.
Mecanismo de ação (MAO)
Em estudos farmacológicos experimentais, Leponex® não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito anti-alfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades antiserotoninérgicas.
Farmacodinâmica
Clinicamente, Leponex® produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, Leponex® é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo.
Leponex® é único no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana e acatisia são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia, galactorreia e disfunções sexuais decorrentes do aumento da prolactina.
Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com Leponex® são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente (veja "Precauções e Advertências").
Farmacocinética
Absorção
A absorção da clozapina por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A clozapina sofre eliminação pré-sistêmica moderada, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.
Distribuição
No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 litro/kg. A clozapina liga-se aproximadamente a 95% das proteínas plasmáticas.
Biotransformação/Metabolismo
A clozapina é quase completamente biotransformada antes da excreção. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da clozapina, mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.
Eliminação
Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após doses únicas de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias.
Somente traços da droga inalterada são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada com metabólitos na urina e 30% nas fezes.
Linearidade/Não-linearidade
Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, após atingido o estado de equilíbrio, produziram aumentos linearmente proporcionais às doses na área sob a curva (AUC) de concentração plasmática/tempo, e também nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.
Estudos clínicos
Estudos clínicos em pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento
Clozapina -Estudo 16
A eficácia de Leponex® foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de clozapina versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados com tratamento resistente de esquizofrenia, os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificado de acordo com os critérios do Manual Estatísitico de Doenças (DSM)-II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois " braços " do tratamento (75 no grupo da clozapina e 76 no grupo da clorpromazina). Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de qualquer clozapina (150-900 mg) ou clorpromazina (300 -1800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias. Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração média da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal na Escala (BPRS), Clinical Global Impression (CGI) e pontuações da Escala de Observação dos Enfermeiros de Avaliação Hospitalar ("nosie" -30). Itens BPRS: Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram clozapina tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparando com os doentes que utilizaram clorpromazina. Na 1° semana, a clozapina foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para clozapina versus 0,12 para a clorpromazina; p < 0,05) e diminuição da afeição (com uma variação média de 0,93 para a clozapina versus 0,34 para a clorpromazina; p < 0,01). Na 2° semana, melhoras estatisticamente significativas do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para clozapina versus 0,98 para a clorpromazina;p < 0,01) e conteúdo de pensamento incomum (com uma variação média de 2,06 para a clozapina versus 1,45 para clorpromazina; p < 0,05), foram observados em pacientes que receberam clozapina. Na semana 3, a clozapina foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens avaliados de acordo com os critérios BPRS. No ponto final, a clozapina mostrou melhorias estatisticamente significativas em todos os itens avaliados com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, haviam apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a clozapina não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.
Fatores BRS e CGI: até a 2° semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a clozapina foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a clozapina é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p < 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p < 0,01), a ativação (1,34 vs 0,89; p < 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p < 0,01)). No ponto final, a clozapina mostrou melhorias estatisticamente significativas na alteração média na pontuação total (22,53 para a clozapina vs 14,64 para clorpromazina; p < 0,001) e CGI (1,95 clozapina vs 1,33 para a clorpromazina; p < 0,01). Fatores da Escala de Observação dos Enfermeiros de Avaliação Hospitalar exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram clozapina geralmente se saíram melhor de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala. Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a clozapina na melhora da irritabilidade na 3° semana (alteração média de 6,28 para a clozapina vs 0,67 para clorpromazina; p < 0,01) e na 4° semana (alteração média de 6,84 para a clozapina vs 1,36 para clorpromazina; p < 0,05). Para a maioria dos fatores (e particularmente para o conjunto de ativos dos pacientes), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a clozapina, corroborando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada. Resultados das análises de ponto de extremidade mostram que a clozapina foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores nosie: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a clozapina vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a clozapina vs 2,26 para clorpromazina), Psicose/Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a clozapina vs 0,60 para clorpromazina) e Manifestação (alteração média de 6,32 para a clozapina vs 4,24 para clorpromazina), bem como Ativo Total (alteração média de 20,54 para clozapina vs 16,66 para clorpromazina). Para resumir, a clozapina teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.
Clozapina -estudo de 30
A eficácia de Leponex® foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, estudo comparativo da clozapina versus a benzitropina mais clorpromazina. A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que conheceu os critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento. Pacientes elegíveis foram randomizados para receber clozapina em monoterapia (até 900 mg / dia) ou clorpromazina mais benzitropina (até 1800 mg / dia de clorpromazina, e 6 mg / dia de benzitropina). A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Enfermeiros de Observação para a Avaliação da Escala de Internação (nosie-30). No final de seis semanas, a clozapina foi significativamente superior à clorpromazina em todas as "Positivas", "Negativas" e sintomas gerais da BPRS (p < 0,001), exceto "Grandiosidade" e "pontuação total de BPRS". Clozapina mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1° semana (p < 0,001). A clozapina foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores nosie-30 e totais dos ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p < 0,05 e 0,001). A clozapina foi estatisticamente significativa nos fatores nosie, a competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p < 0,001), bem como retairritabilidade e motor (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente). Em resumo, a superioridade da clozapina não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; clozapina demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os sinais e nos principais sintomas psicóticos.
Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente
(Estudo InterSept)
A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Ensaio Internacional da prevenção do suicídio (InterSePT), que foi um estudo prospectivo, aleatorizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de clozapina versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para re-experimentar o comportamento suicida, com duração de 24 meses. Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:
• Eles tinham tentado o suicídio nos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial.
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial.
• Eles demonstraram ideal suicida com um sintoma depressivo dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.
• Eles demonstraram de moderado a grave ideal suicida acompanhado de alucinações de comando para provocar auto ferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial. Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com clozapina ou olanzapina ou em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de clozapina sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para uma ampla dose de 200-900 mg / dia. Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para uma ampla dose de 50-20 mg / dia. A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativo, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade do ideal suicida, como demonstrado pelo " muito agravamento " ou "muito alto agravamento" da linha de base na escala (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:
• Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com clozapina comparado com pacientes tratados com olanzapina.
• Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com clozapina, em comparação ao dos doentes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, houve tentativas de suicídio significativo, e teve internações hospitalares por risco de suicídio iminente.
• Avaliação do número de intervenções de resgate necessário para evitar suicídios em pacientes tratados com clozapina comparado ao resgate de intervenções necessárias por pacientes tratados com olanzapina.
• Comparação da intensidade do ideal suicida entre pacientes tratados com clozapina e pacientes tratados com olanzapina, medido pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo "psiquiatra".
Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes eram da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de "outras" raças. A clozapina mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global, comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p = 0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da clozapina (p = 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (CI): 0,58 -0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da clozapina (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% CI: 0,61-0,99) (Tabela 1).

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com olanzapina em comparação com pacientes com clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a clozapina versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%), Figura 1.
Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a clozapina versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%), Tabela 6.

Em comparação com a olanzapina, a clozapina reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.
Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson
Um estudo randomizado, grupo duplo-cego paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de clozapina versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por drogas não respondem à administração usual) e comparar o efeito da clozapina versus placebo em a relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson. Este estudo incluiu um período de quatro semanas duplo-cego de tratamento seguido por 12 semanas de tratamento aberto.
Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a clozapina e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais de tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr >2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:
• Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas de tratamento requerido ( >4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
• Escala Mini Mental (MMS) >20;
• Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
• Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) >4;
Pacientes receberam clozapina ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o período 2, receberam clozapina (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg / dia (período 3). Tentativa da retirada da clozapina (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (período 4).
A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positiva da PANSS no final do período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.
Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de clozapina comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1° semana e mantida em todos os momentos do período 2 para o grupo da clozapina (tabela 2).

No final do Período 2, a variação média no subtotal positiva de PANSS foi significativamente maior no grupo com clozapina do que no grupo placebo. Melhoria significativa na subscores positivo de PANSS foi obtido em uma semana e mantidos em todos os momentos subseqüentes. Redução nos escores de itens individuais foram significativos no final do período 2 para todos os itens, tabela 3.

Pacientes tratados com clozapina durante o período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o período 3. A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do período de 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média de -2,5 clozapina vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 clozapina vs -4,8 para o placebo). Estes estudos demonstraram a eficácia da clozapina na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson. A melhoria no critério, CGI primário e subpontuação mundial positivo de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam clozapina em comparação com pacientes que receberam placebo. Foram observadas diferenças significativas, logo no primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a clozapina.
Dados de segurança não-clínicos
Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico (para toxicidade reprodutiva, veja "Precauções e Advertências" "Gravidez" e "Lactação").
Toxicidade aguda
Os estudos de toxicidade aguda em ratos, camundongos e cobaias revelaram valores de DL50 compreendidos entre 190 e 681 mg/kg de peso corpóreo. Em cachorros, o valor de DL50 foi aproximadamente 145 mg/kg; sinais de superdose consistiram em tremores musculares, comportamento agressivo e vômito.
Mutagenicidade
A clozapina e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes de mutagenicidade in vitro, para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA. Da mesma maneira não foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).
Carcinogenicidade Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de clozapina não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses superiores a 64 mg/kg/dia aos machos, e acima de 75 mg/kg/dia às fêmeas. No segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia.
Toxicidade na reprodução
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da clozapina em ratos ou coelhos com doses orais diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam a mesma droga durante um período de 70 dias antes do acasalamento.
Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento antecedente ao acasalamento (até 40mg/kg/dia). Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.