Nevirapina

Inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1).

É um inibidor não-nucleosídico (ITRNN) da transcriptase reversa do HIV-1. Este fármaco une-se diretamente à transcriptase reversa, bloqueando a atividade das DNA-polimerases, DNA-dependentes e RNA-dependentes por rompimento do sítio enzimático catalítico. A atividade da nevirapina não sofre competição por parte de nucleosídeos trifosfato, bem como não há inibição da transcriptase reversa do HIV-1-2 ou as DNA-polimerases de células eucarióticas (como as DNA-polimerases humanas a, b, c ou d). In vitro, a nevirapina demonstrou ser ativa e sinérgica contra o HIV-1-1 em tratamentos combinados com ZDV, ddl, d4T, 3TC, saquinavir e indinavir. Após a exposição do HIV-1 à nevirapina, observa-se in vitro uma diminuição na suscetibilidade (100 a 250 vezes) nos isolados de HIV-1. O tempo de aparição de resistência in vitro não foi alterado pela inclusão na seleção de nevirapina em combinação com outros inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa. A nevirapina é rapidamente absorvida a partir da luz intestinal em cerca de 90% após a administração por via oral. A absorção não sofre interferência de alimentos, antiácidos ou medicamentos que contenham tampões alcalinos (didanosina). No pH fisiológico a nevirapina é altamente lipofílica e essencialmente não-ionizada. Quando administrada por via intravenosa o fármaco distribui-se amplamente em seres humanos. Atravessa com facilidade a barreira placentária e pode ser encontrada também no leite materno. Na faixa de concentrações de 1 a 10 mg/ml une-se em cerca de 60% com proteínas plasmáticas. A nevirapina é extensamente biotransformada por via metabólica do citocromo P450 (oxidativa) dando origem a vários metabólitos hidroxilados no fígado, eliminando-se em aproximadamente 80% pela urina na forma de conjugado glicuronídeo e tendo, como segunda via de eliminação, a via fecal. A nevirapina demonstrou ser indutor de enzimas metabólicas do citocromo P450 hepático. A farmacocinética de autoindução caracteriza-se por um aumento de aproximadamente 1,5 a 2 vezes na depuração oral aparente de nevirapina, à medida que o tratamento continua desde uma dose única a 2 a 4 semanas com doses de 200 a 400 mg/dia. A farmacocinética não é alterada em função de sexo, idade (19 a 65 anos), presença de insuficiência renal de diferentes graus ou insuficiência hepática leve e moderada. Não obstante, caso se apresente insuficiência hepática grave, os pacientes podem estar sob o risco de acumular nevirapina na circulação sistêmica. Assim, deve-se ter precaução ao administrar o fármaco a tais pacientes.

Tratamento de infecção por HIV-1-1, em combinação com outros agentes antirretrovirais. Prevenção da transmissão materno-fetal de mulheres grávidas infectadas com o HIV-1-1 que não estejam sob o tratamento antirretroviral durante o parto.

Adultos: via oral, 200 mg uma vez ao dia durante os primeiros 14 dias, seguindo com 200 mg duas vezes ao dia em combinação com pelo menos dois outros agentes antirretrovirais. Crianças de 2 meses a 8 anos: via oral, 4 mg/kg uma vez ao dia durante 2 semanas, seguido de 7 mg/kg duas vezes ao dia. Crianças com idade superior a 8 anos: via oral, 4 mg/kg uma vez ao dia durante duas semanas, seguido de 4 mg/kg duas vezes ao dia. Em todos os casos, a dose diária máxima é de 400 mg para qualquer paciente. Mulher grávida em trabalho de parto: via oral, 200 mg seguido de uma dose oral ao recém-nascido de 2 mg/kg dentro das primeiras 72 horas após o nascimento.

As reações adversas compreendem rash cutâneo, náuseas, fadiga, febre, cefaleia, sonolência, vômitos, diarreia, dores abdominais, icterícia, mialgias, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, hepatite grave, alteração hepática grave, reações de hipersensibilidade caracterizadas por rash cutâneo com sintomas como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, além de comprometimento visceral como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. O rash cutâneo é em geral leve a moderado, com erupções cutâneas eritematosas maculopapulares, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades. As reações de hipersensibilidade se caracterizam por rash cutâneo associado a sintomas gerais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, acompanhados por um ou mais dos seguintes efeitos colaterais: hepatite, eosinofilia, granulocitopenia, disfunção renal ou outro sintoma visceral. As alterações de exames de laboratório mais comuns foram elevações nas provas de função hepática (LFT) inclusive ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total e fosfatase alcalina.

Aconselha-se administrar os 200 mg de nevirapina uma vez ao dia durante os primeiros 14 dias antes da instalação da dose de manutenção, com o propósito de diminuir a possibilidade de rash cutâneo. A administração deve ser suspensa se os pacientes apresentam rash cutâneo severo ou rash acompanhado de sintomas gerais. Os pacientes que exibem rash durante os 14 dias de indução com 200 mg diários não devem ter a dose aumentada, até que o rash cutâneo seja resolvido. Recomenda-se realizar exames bioquímicos e clínicos, incluindo-se os de função hepática, antes de iniciar o tratamento, como também realizá-los a intervalos apropriados, durante a terapia. A administração deve ser suspensa caso o paciente demonstre alteração moderada a leve na função hepática (excluindo o GGT), até o retorno aos valores basais. Quando o paciente tenha que interromper o tratamento por mais de 7 dias, deve-se retomar o regime de doses recomendado de 200 mg uma vez ao dia (indução) seguido por 1 comprimido de 200mg duas vezes ao dia. Não foi detectado efeito teratogênico em estudos reprodutivos realizados em ratas e coelhas prenhes. Em ratas, observou-se uma diminuição significativa do peso corporal fetal com doses que apresentavam exposição sistêmica 50% superior àquela observada com as doses recomendas para adultos. Pela inexistência de estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, recomenda-se não administrar nevirapina a pacientes nestas condições, exceto quando o potencial benefício justifique os riscos fetais. A recomendação para que as mães infectadas com o HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão também é aplicável para as mães sob o tratamento com a nevirapina. Em estudos de carcinogenicidade, a nevirapina causou aumento da incidência de tumores hepáticos em camundongos (em doses de até 750 mg/kg por dia) e em ratos (em doses de até 35 mg/kg por dia). Não obstante, estes resultados provavelmente relacionam-se mais com o fato de a nevirapina ser um potente indutor de enzimas hepáticas do que com um mecanismo de ação genotóxico. Em estudos de toxicidade genética, a nevirapina não revela evidências de mutagenicidade ou clastogenicidade em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, inclusive em ensaios de mutação genética (Ames: cepas de Salmonella e E. coli), ensaios de mutação gênica em células de mamífero (CHO/HGPRT), ensaios citogenéticos utilizando células de ovário de hamster chinês e ensaios de micronúcleos de medula óssea de camundongos após administração oral do fármaco. Em estudos toxicológicos reprodutivos, observou-se alteração da fertilidade em ratas com doses que permitiam exposição sistêmica, com base na AUC (área sob a curva em gráfico concentração x tempo), aproximadamente equivalente àquela obtida com a dose clínica recomendada de nevirapina.

A nevirapina induz a formação de enzimas hepáticas, principalmente do sistema P450 (CYP3A, CYP2B) e portanto pode causar aumento das concentrações plasmáticas de outros medicamentos administrados concomitantemente e que são metabolizados por estes sistemas enzimáticos; nestes casos, é necessário realizar ajuste de doses. Não é necessário realizar ajuste posológico quando a utilização de nevirapina em combinação com zidovudina, nelfinavir, rifabutina, ritonavir, didanosina ou zalcitabina. A administração conjunta de nevirapina e saquinavir ou indinavir não afeta sua farmacocinética, porém diminui a concentração plasmática do saquinavir e do indinavir. O cetoconazol e a nevirapina não devem ser administrados conjuntamente, pois a concentração plasmática de cetoconazol diminui, ao passo que a de nevirapina é aumentada. Apesar da inexistência de estudos de interação, os agentes antifúngicos de eliminação real (como o fluconazol) podem ser alternativas para o cetoconazol. Não é necessário reajuste posológico quando se administram conjuntamente nevirapina com inibidores de isoenzimas CYP. Apesar de não haver informação clínica acerca dos efeitos da nevirapina sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais, a nevirapina pode reduzir as concentrações plasmáticas daqueles produtos (inclusive as preparações hormonais); portanto, este não deve ser o método-base para o controle da natalidade em pacientes tratados com nevirapina. Caso sejam utilizados medicamentos hormonais para outras indicações, deve-se monitorar o efeito terapêutico almejado nos pacientes tratados com nevirapina. O uso concomitante de prednisona (40 mg/dia durante os primeiros 14 dias de terapia com nevirapina) não diminui a incidência de rash cutâneo associado à nevirapina, mas antes pode estar relacionado a um aumento de rash durante as primeiras 6 semanas de tratamento.

Hipersensibilidade conhecida ao fármaco, naqueles pacientes em que foi necessário suspender permanentemente o tratamento por rash cutâneo severo (rash acompanhado de sintomas gerais ou hepatite devida à nevirapina), em pacientes que tenham apresentado previamente aumentos de até 5 vezes o limite superior da normalidade das enzimas ALAT ou ASAT durante o tratamento prévio com nevirapina e que voltaram rapidamente a ter função hepática alterada após o reinício do tratamento.

Existen efectos secundarios en fetos de animales de experimentación. No hay hasta el momento estudios adecuados en los seres humanos, por lo que se desconocen los riesgos de su utilización en mujeres embarazadas. La terapia medicamentosa sólo es válida cuando el problema de salud indica sin lugar a dudas, la necesidad de su empleo.

Caso ocorra superdose, os principais sintomas observados são edema, eritema nodoso, fadiga, febre, cefaleia, insônia, náuseas, infiltrado pulmonar, rash cutâneo, vertigens, vômitos e perda de peso. Não existe antídoto conhecido para a superdose com nevirapina.