DAUNOBLASTINA

Princípio ativo: Daunorrubicina,
Ação Terapêutica: Antibióticos oncológicos

Cada frasco-ampola de Daunoblastina® pó liofilizado injetável contém 20 mg de cloridrato de daunorrubicina. Após reconstituição do pó com 10 mL de solução fisiológica apirogênica estéril, cada mL de Daunoblastina® contém o equivalente a 2 mg de daunorrubicina. Excipientes:manitol.
Cada ampola de diluente contém 10 mL de solução fisiológica apirogênica estéril.

Daunoblastina® pó liofilizado injetável 20 mg em embalagem contendo 1 frasco-ampola + 1 ampola de diluente de 10 mL.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
USO INJETÁVEL EXCLUSIVO POR VIA INTRAVENOSA
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

Leucemia aguda (linfocítica, mielocítica e eritrocitária).
Carcinomas: tumores sólidos de crianças, tais como neuroblastoma. Linfomas, linfomas não-Hodgkin.

A Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser administrada apenas por injeção intravenosa (IV).
Devido ao risco de necrose tecidual local grave no caso de extravasamento do fármaco, recomenda-se injetar Daunoblastina® pelo tubo de borracha do equipo de infusão IV de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5%. A duração da infusão pode variar de 2-3 minutos até 30-45 minutos. Não é recomendada a administração por punção direta da veia (push) devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo na presença de retorno sangüíneo adequado com a aspiração da agulha (vide "Advertências e Precauções").
A dose de Daunoblastina® é normalmente baseada na área de superfície corporal do paciente (m2), mas, em crianças abaixo de 2 anos de idade (ou com uma área de superfície corporal menor que 0,5 m2), sugere-se que a dose seja calculada pelo peso corporal (kg) ao invés da área de superfície corporal.
A dose de Daunoblastina® a ser administrada por ciclo pode variar de acordo com diversos parâmetros, incluindo:
- o objetivo terapêutico (por exemplo, indução de remissão ou manutenção);
- o uso como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos ou radioterapia;
- a idade do paciente a ser tratado (crianças, adultos ou idosos);
- a tolerabilidade do paciente.
Uso em Crianças
Daunoblastina® é administrada em tratamentos combinados na faixa de doses de 0,5-1,5 mg/kg/dia (25 a 45 mg/m2/dia), com freqüência de administração dependendo do regime empregado.
Uso em Adultos
A dose diária recomendada de Daunoblastina® como agente único para o primeiro esquema da indução de remissão em pacientes adultos é de 60 mg/m2 a ser repetido em 3 dias sucessivos. Para os esquemas subseqüentes de indução (a ser administrado a cada 3-4 semanas de acordo com a situação da medula óssea e contagem de células sangüíneas), a Daunoblastina® é recomendada na mesma dose diária, mas por somente 2 dias consecutivos. Em tratamentos combinados padrão, a dose diária recomendada de Daunoblastina® é de 45 mg/m2 a ser administrada de acordo com o esquema descrito acima. Em pacientes idosos ( >65 anos de idade), pode ser necessária reduzir a dose de Daunoblastina® para 45 mg/m2 quando administrada como agente único e para 30 mg/m2 em esquemas combinados.
Modificação da dose
Disfunção Hepática
São recomendadas reduções da dose em pacientes com os seguintes valores da bioquímica sérica:
Bilirrubina 1,2 a 3 mg/dL: metade da dose inicial recomendada.
Bilirrubina >3 mg/dL: um quarto da dose inicial recomendada.
Daunoblastina® não deve ser administrada a pacientes com insuficiência hepática grave (vide "Contra-indicações").
Disfunção Renal
Se creatinina sérica estiver acima de 3,0 mg/dL, a dose de Daunoblastina® deve ser reduzida pela metade.
Preparo da solução
Daunoblastina® deve ser reconstituída com o diluente que acompanha a embalagem. A solução obtida após reconstituição contém 2 mg de daunorrubicina por mL. O conteúdo no frasco-ampola está sob pressão negativa a fim de reduzir a formação de aerossol durante a reconstituição. Deve-se exercer especial cautela quando a agulha é inserida: deve-se evitar a inalação de qualquer aerossol produzido durante a reconstituição. O frasco-ampola deve ser agitado suavemente até a dissolução completa do medicamento. A solução reconstituída deve ser protegida da luz e é estável por 24 horas em temperatura ambiente ou por 48 horas entre 4 e 10°C.
Instruções para a utilização do novo sistema de abertura da ampola de diluente.



Administração intravenosa
A dose necessária da solução reconstituída deve ser retirada para uma seringa contendo 10 a 15 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% e lentamente injetada no tubo do equipo onde corre uma solução para infusão IV de cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5%, a fim de minimizar o risco de extravasamento do fármaco e assegurar que a veia seja lavada após a administração do fármaco.
Cuidados na administração
Recomendam-se as seguintes medidas de proteção, devido à natureza tóxica do composto:
- As pessoas devem ser treinadas nas boas práticas para reconstituição e manipulação;
- Mulheres grávidas não devem trabalhar com este medicamento;
- As pessoas que manipulam a Daunoblastina® devem utilizar roupas protetoras (óculos de proteção, avental, máscaras e luvas descartáveis);
- Deve-se delimitar uma área para reconstituição (de preferência sob um sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, recoberto com plástico na parte posterior;
- Todos os materiais utilizados na reconstituição, administração ou limpeza, incluindo luvas, devem ser descartados em sacos para resíduos de alto risco e destinados à incineração em altas temperaturas;
- Respingos ou vazamentos devem ser tratados com solução diluída de hipoclorito de sódio (1% de cloro disponível), de preferência por adsorção, e depois com água;
- Todos os materiais de limpeza devem ser descartados como indicado previamente;
- O contato acidental com pele ou olhos deve ser tratado imediatamente através de lavagens abundantes com água ou água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Deve-se buscar atenção médica.
- Sempre lavar as mãos após remoção das luvas;
- O fármaco deve ser usado dentro de 24 horas após a primeira penetração no batoque de borracha. Qualquer solução restante não utilizada deve ser descartada.
Incompatibilidades
Relatou-se incompatibilidade de Daunoblastina® com heparina sódica, que pode causar precipitação do fármaco na solução e com alumínio. Também se relatou incompatibilidade quando uma solução de cloridrato de daunorrubicina foi misturada com uma solução de fosfato sódico de dexametasona, aztreonam, alopurinol sódico, fludarabina, piperacilina/tazobactam e aminofilina. Daunoblastina® pode ser usada em combinação com outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa.

- hipersensibilidade à daunorrubicina, a outros componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas;
- mielossupressão persistente;
- presença de infecções graves/generalizadas;
- insuficiência hepática ou renal grave;
- história prévia ou atual de arritmia grave e insuficiência miocárdica;
- infarto do miocárdio recente;
- tratamento prévio com doses cumulativas máximas de daunorrubicina, outras antraciclinas e/ou antracenedionas (vide "Advertências e Precauções");
- amamentação.

Ver também o item "Advertências e Precauções".
Foram relatadas as seguintes reações adversas:
Infecções e Infestações:infecção, sepse/septicemia, choque séptico.
Neoplasias Benignas e Malignas:leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásica.
Sangue e Sistema Linfático:anemia, granulocitopenia (neutropenia), leucopenia, trombocitopenia.
Sistema Imune:reações anafiláticas e anafilactóides.
Metabolismo e Nutrição:desidratação. Pode ocorrer hiperuricemia aguda com possibilidade de insuficiência renal, especialmente na presença de contagem elevada dos leucócitos no pré-tratamento.
Cardíaco:cardiomiopatia (clinicamente manifestada por dispnéia, cianose, edema gravitacional (periférico e cardíaco), hepatomegalia, ascite, efusão pleural e insuficiência cardíaca congestiva), fibrose endomiocárdica, isquemia miocárdica (angina) e infarto do miocárdio, pericardite/miocardite, taquiarritmias supraventricular (tais como taquicardia sinusal, contrações ventriculares prematuras, bloqueio cardíaco).
Vascular:rubor, hemorragia, choque.
Respiratório, Torácico e Mediastinal:hipóxia tecidual.
Gastrintestinal:dor abdominal, diarréia, esofagite, mucosite/estomatite (dor ou sensação de queimação, eritema, erosão-ulceração, sangramento, infecções), náusea e vômito.
Pele e Tecido Subcutâneo:alopecia, dermatite de contato, eritema, hipersensibilidade à pele irradiada ("radiation recall reaction"), prurido, rash, hiperpigmentação da pele e unha, urticária.
Renal e Urinário:urina de cor vermelha por 1 ou 2 dias após administração.
Sistema Reprodutivo e Mamas:amenorréia, azoospermia.
Geral e no Local de Administração:calafrios, febre, dor, morte, hiperpirexia fulminante, extravasamento perivenoso (dor local imediata/sensação de queimação, celulite grave, ulceração dolorosa e necrose do tecido), flebite local, tromboflebite, fleboesclerose. Esclerose venosa pode resultar de injeção do fármaco num vaso de pequeno calibre ou de injeções repetidas na mesma veia.
Alterações Laboratoriais/de Exames Complementares:anormalidades no eletrocardiograma (tais como alterações não específicas na onda ST-T, baixa voltagem no complexo QRS, ondas T), elevações transitórias nas concentrações de bilirrubina sérica, aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina.

Geral
Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser administrado somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de terapia citotóxica.
Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos anteriores (tais como estomatites, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) antes de iniciar tratamento com Daunoblastina®.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.
Toxicidade Hematológica
É necessário avaliar a resposta com base no estado da celularidade da medula óssea para orientar o tratamento com Daunoblastina®: mielossupressão ocorrerá em todos os pacientes que receberem doses terapêuticas do fármaco. Deve-se avaliar o perfil hematológico antes e durante cada ciclo da terapia com Daunoblastina®, incluindo contagem diferencial de células brancas: pode-se esperar citopenia grave, que requer controle cuidadoso.
O nadirda contagem de leucócitos e plaquetas geralmente ocorre de 10 a 14 dias após a administração do fármaco, mas geralmente a contagem de células volta aos níveis pré-tratamento durante a terceira semana. Podem ocorrer também trombocitopenia e anemia. As conseqüências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia tecidual ou morte. Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser dispensado aos pacientes com neutropenia grave e febre (neutropenia febril), uma condição que pode ser, possivelmente, seguida por septicemia e morte.
Leucemia Secundária
Foi relatada leucemia secundária com ou sem fase pré-leucêmica em pacientes tratados com antraciclinas incluindo Daunoblastina®. Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos, ou quando doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias podem ter de 1 a 3 anos de períodos de latência.
Função Cardíaca
Cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou seja, agudo) ou tardios.
Eventos precoces (ou seja, agudo):a cardiotoxicidade precoce de Daunoblastina® consiste principalmente de taquicardia sinusal e/ou anormalidades do eletrocardiograma (ECG), tais como alterações não-específicas das ondas ST-T. Foram relatados taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, assim como bloqueio cardíaco. Esses efeitos geralmente não são preditivos de desenvolvimento posterior de cardiotoxicidade tardia e raramente são de importância clínica e, geralmente, não são considerados para descontinuação do tratamento com Daunoblastina®.
Eventos tardios:a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve tardiamente no curso da terapia com Daunoblastina® ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos mais tardios (vários meses a anos após o término do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) tais como dispnéia, edema pulmonar, edema gravitacional, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope. A insuficiência cardíaca congestiva com risco à vida é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa uma toxicidade cumulativa dose-limitante do fármaco.
A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes receberem tratamento com Daunoblastina® e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar os riscos de incorrer em insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser reduzido pelo monitoramento regular da FEVE durante o tratamento com descontinuação imediata da Daunoblastina® ao primeiro sinal de função prejudicada. O método quantitativo apropriado para avaliação repetida da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui angiografia por radionuclídeos multi-gated (MUGA) ou ecocardiografia (ECO). A avaliação cardíaca basal com um ECG e com um MUGA ou um ECO é recomendado, especialmente em pacientes com fatores de risco para aumento de cardiotoxicidade. Determinações de MUGA ou ECO repetidas de FEVE devem ser executadas, particularmente com doses mais altas e cumulativas de antraciclinas. As técnicas usadas para avaliação devem ser consistentes durante o período de acompanhamento.
O risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) aumenta - na ausência de outros fatores de risco cardíaco - quando a dose cumulativa total de Daunoblastina® excede 500-600 mg/m2 em adultos, 300 mg/m2 em crianças com mais de 2 anos de idade, ou 10 mg/kg em crianças com menos de 2 anos de idade; essas doses somente devem ser excedidas com extrema cautela.
Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular latente ou ativa, radioterapia anterior ou concomitante na área mediastínica/pericardíaca, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de fármacos com a habilidade para prejudicar a contratilidade cardíaca ou fármacos cardiotóxicos (exemplo: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a daunorrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos, a menos que a função cardíaca do paciente seja rigorosamente monitorada. Pacientes que recebem antraciclinas após suspensão do tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles que apresentam longas meias-vidas como por exemplo o trastuzumabe, podem também apresentar um risco aumentado de desenvolvimento de toxicidade cardíaca. Sob essas condições, uma dose cumulativa total de 400 mg/m2 em adultos somente pode ser excedida com extrema cautela. A função cardíaca deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. Contudo, cardiotoxicidade com Daunoblastina® pode ocorrer com doses cumulativas mais baixas independente dos fatores de risco cardíacos estarem presentes.
Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à toxicidade cardíaca antraciclina-induzida, e deve-se realizar avaliação periódica, à longo prazo, da função cardíaca.
É provável que a toxicidade da Daunoblastina® e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva.
Gastrintestinal
A Daunoblastina® pode causar náusea e vômito. Vômitos e náuseas graves podem levar à desidratação. Náuseas e vômitos podem ser prevenidos ou controlados pela administração de terapia antiemética apropriada.
Pode ocorrer mucosite (principalmente estomatite, menos freqüentemente esofagite) em pacientes recebendo terapia com Daunoblastina®. A mucosite/estomatite geralmente se manifesta logo após a administração do medicamento e, se grave, pode progredir em poucos dias para ulcerações da mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso por volta da terceira semana de tratamento. Como a estomatite pode estar associada com desconforto considerável, os pacientes sob tratamento deverão ser instruídos no sentido de uma higiene oral adequada.
Funções Hepática
A principal via de eliminação da daunorrubicina é o sistema hepatobiliar. A bilirrubina sérica total deve ser avaliada antes e durante o tratamento com a Daunoblastina®. Pacientes com níveis de bilirrubina elevada podem apresentar clearancemais lento do fármaco com um aumento de toxicidade total. São recomendadas doses mais baixas nesses pacientes (vide "Posologia - Disfunção Hepática"). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Daunoblastina® (vide "Contra-indicações").
Função Renal
A insuficiência renal também pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de Daunoblastina® e a função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com Daunoblastina® (vide "Posologia").
Síndrome da Lise Tumoral
A Daunoblastina® pode induzir a hiperuricemia em conseqüência do extenso catabolismo de purinas que acompanha a lise rápida de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Os níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o início do tratamento. Hidratação, alcalinização da urina e profilaxia com o alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar potenciais complicações decorrentes da síndrome da lise tumoral.
Efeitos no Local da Injeção
Fleboesclerose pode resultar de uma injeção em vasos pequenos ou de injeções repetidas na mesma veia. Seguindo os procedimentos de administração recomendados, pode-se minimizar os riscos de flebite/tromboflebite no local de injeção (vide "Posologia").
Extravasamento
O extravasamento de daunorrubicina durante a injeção intravenosa pode produzir dor local, lesão grave do tecido (vesicação, celulite grave) e necrose. Podem ocorrer sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Daunoblastina®, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Alopecia
Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro cabeludo, pêlos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses plenas de Daunoblastina®. Este efeito colateral pode causar angústia aos pacientes, mas geralmente é reversível, com recrescimento dos pêlos, que geralmente ocorre dentro de 2 ou 3 meses após o término da terapia.
Efeitos imunossupressores / Aumento da suscetibilidade a infecções
A administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo daunorrubicina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que estejam recebendo daunorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Vide "Dados de Segurança Pré-Clínicos".
A Daunoblastina® é classificada na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Fertilidade
A Daunoblastina® pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos. Homens recebendo tratamento com Daunoblastina® devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.
Gravidez
Assim como outros fármacos antineoplásicos, a Daunoblastina® apresentou potencial teratogênico, mutagênico e carcinogênico em animais. De acordo com dados experimentais, o fármaco deve ser considerado como uma causa potencial de malformação fetal quando administrada a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, embora as poucas mulheres que receberam Daunoblastina® durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez tenham gerado crianças aparentemente normais.
Como regra geral, recomenda-se que Daunoblastina® não seja administrada a pacientes grávidas. Se o fármaco é usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento com o fármaco, a mulher deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar e que vão receber Daunoblastina®, devem ser alertadas quanto ao perigo potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento. A Daunoblastina® deve ser administrada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Lactantes
Não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite humano. Como regra geral, recomenda-se que a Daunoblastina® não seja administrada a mães que estejam amamentando.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Não há relatos relacionando, explicitamente, os efeitos do tratamento com Daunoblastina® sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) é administrada principalmente em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode ocorrer toxicidade aditiva especialmente em relação aos efeitos na medula óssea/hematológicos e gastrintestinais (vide "Advertências e Precauções"). O uso de Daunoblastina® em associação com uma quimioterapia com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex.: bloqueadores do canal de cálcio), requerem monitoramento da função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática ou renal induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou toxicidade da Daunoblastina®.
Daunoblastina® apresenta interação com colchicina, probenecida e sulfinpirazona. Daunoblastina® pode aumentar a concentração de ácido úrico sangüíneo, tornando necessário um ajuste dos agentes antigotosos para controlar a hiperuricemia e a gota; pode também aumentar a quantidade de vírus vivos presente em vacinas, porque estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus vacinal, aumento dos efeitos adversos da vacina e diminuição na formação de anticorpos. Tem sido descrita resistência cruzada entre daunorrubicina, dactinomicina e alcalóides da vinca. Para maiores informações, ver item "Incompatibilidades".

Superdosagem aguda com Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) resultará em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas. Espera-se que doses únicas muito elevadas de Daunoblastina® causem degeneração miocárdica aguda (dentro de 24 horas) e mielossupressão grave (dentro de 10-14 dias). Deve-se oferecer tratamento de suporte para o paciente durante esse período. Insuficiência cardíaca tardia foi observada com antraciclinas por até 6 meses após uma superdosagem. Os pacientes devem ser observados cuidadosamente. Se surgirem sinais de insuficiência cardíaca, instituir o tratamento convencional.

USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz. A solução reconstituída pode ser conservada protegida da luz durante 24 horas a temperatura ambiente ou durante 48 horas a temperatura entre 4 e 10°C. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para a saúde.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.
Propriedades Farmacodinâmicas
Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) é um agente antineoplásico que exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA. A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/altamente tóxicos). Supõe-se que também exista uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular, levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S, mas o fármaco não é ciclo- ou fase-específica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à daunorrubicina.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).
Distribuição
A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco penetra nas células e se liga aos componentes celulares, principalmente aos ácidos nucléicos. Não há evidências de que a daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco aparentemente atravessa a placenta.
Metabolismo
A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado e outros tecidos, principalmente por aldo-cetoredutases citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.
Excreção
Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente 40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina principalmente como daunorrubicinol.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20,0 e de 13,0-15,0 em camundongos e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os principais órgãos-alvo após dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutores. Estudos sub-agudos e de cardiotoxicidade indicam que a daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório testados.
A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitroe in vivorealizados, tóxica para os órgãos reprodutores, embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina, assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz. A solução reconstituída pode ser conservada protegida da luz durante 24 horas a temperatura ambiente ou durante 48 horas a temperatura entre 4 e 10°C. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para a saúde.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.
Propriedades Farmacodinâmicas
Daunoblastina® (cloridrato de daunorrubicina) é um agente antineoplásico que exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA. A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/altamente tóxicos). Supõe-se que também exista uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular, levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S, mas o fármaco não é ciclo- ou fase-específica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à daunorrubicina.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).
Distribuição
A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco penetra nas células e se liga aos componentes celulares, principalmente aos ácidos nucléicos. Não há evidências de que a daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco aparentemente atravessa a placenta.
Metabolismo
A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado e outros tecidos, principalmente por aldo-cetoredutases citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.
Excreção
Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente 40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina principalmente como daunorrubicinol.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20,0 e de 13,0-15,0 em camundongos e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os principais órgãos-alvo após dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutores. Estudos sub-agudos e de cardiotoxicidade indicam que a daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório testados.
A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitroe in vivorealizados, tóxica para os órgãos reprodutores, embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina, assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

MS - 1.0216.0214
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.