HUMIRA

Princípio ativo: Adalimumabe,
Ação Terapêutica: Terapêutica da artrose e reumatismos

Cada seringa contém: adalimumabe 40 mg, Excipientes* qsp 0,8 mL, * cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico diidratado, fosfato de sódio dibásico diidratado, citrato de sódio, ácido cítrico monoidratado, manitol, polissorbato e água para injeção.

HUMIRA® (adalimumabe) solução injetável de:
- 40 mg em seringa com 0,8 mL de dose única pronta para uso: embalagens com 2 blisters contendo, cada um, 1 seringa pronta para uso e 1 envelope com lenço umedecido em álcool.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 13 ANOS

Este medicamento é destinado ao tratamento de:
Artrite Reumatóide
HUMIRA®(adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatóide (AR) ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMCD).
HUMIRA®(adalimumabe) é destinado ao tratamento da artrite reumatóide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.
HUMIRA®(adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMCD.
Artrite Psoriásica
HUMIRA®(adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física. HUMIRA®(adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a fármacos antirreumáticos modificadores do curso da doença (DMCD).
Espondilite Anquilosante
HUMIRA® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da espondilite anquilosante (EA) ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.
Doença de Crohn
HUMIRA® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional. HUMIRA®(adalimumabe) também é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.
Psoríase em placas
HUMIRA®(adalimumabe) é destinado ao tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica ou fototerapia e quando outras terapias sistêmicas forem menos apropriadas.
Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular
HUMIRA® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas de moderados a graves da artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa em pacientes acima de 13 anos de idade. HUMIRA®(adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato. HUMIRA®(adalimumabe) é uma das opções terapêuticas para o tratamento da AIJ após a utilização de pelo menos um DMARD.

HUMIRA®(adalimumabe) é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto.

Infecções:foram relatadas infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), virais, parasitária ou outras infecções oportunistas que foram relatadas por pacientes que receberam agentes inibidores de TNF. Sepsis, raros casos de tuberculose, candidíase, listeriose e pneumocistose, também foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com HUMIRA® (adalimumabe). Outras infecções graves como pneumonia, pielonefrite, artrite séptica e septicemia foram relatadas em estudos clínicos. Hospitalização ou resultados fatais foram reportados associados com as infecções. Muitas das infecções graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com imunossupressores, que, além da própria doença subjacente, podem predispor a infecções.
O tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas, até que as infecções estejam controladas. Em pacientes que foram expostos a tuberculose e pacientes que viajaram para áreas de alto risco de tuberculose ou de micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benefícios do tratamento com HUMIRA® devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infecções Oportunistas).
Assim como com outros antagonistas do TNF, antes, durante e após o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe), os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de infecções, incluindo tuberculose.
Pacientes que desenvolverem nova infecção durante o tratamento com HUMIRA®(adalimumabe) devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avaliação diagnóstica completa. A administração de HUMIRA® (adalimumabe) deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave ou sépsis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou antifúngico até que a infecção esteja controlada.
Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar HUMIRA®(adalimumabe) em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.
Tuberculose: assim como observado com outros antagonistas de TNF, foram relatados casos de tuberculose (frequentemente disseminada ou extrapulmonar) associados ao HUMIRA®(adalimumabe) durante os estudos clínicos. Embora os casos tenham ocorrido com todos os níveis de doses, a incidência de reativação de tuberculose foi particularmente aumentada com doses de HUMIRA®(adalimumabe) maiores do que as doses recomendadas. Antes de iniciar o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de tuberculose ativa ou inativa (latente). Esta avaliação deve incluir anamnese detalhada, com identificação de exposição prévia a pacientes com tuberculose ativa e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico - PPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com HUMIRA® (adalimumabe). Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose, a enduração do tamanho de 5 mm ou maior deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin (BCG).
A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.
Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) não deve ser iniciado.
Se for diagnosticada tuberculose latente, antes que o tratamento com HUMIRA®(adalimumabe) seja iniciado, deve-se iniciar a profilaxia antituberculose apropriada. Terapia antituberculose prévia ao tratamento com HUMIRA®(adalimumabe) também deve ser considerada em pacientes que apresentaram resultado negativo no teste para tuberculose latente, mas possuem fatores de risco para infecção por TB. A decisão de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada após avaliação do risco de infecção por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necessário, deve-se consultar um médico especialista em tratamento da tuberculose.
O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo HUMIRA®(adalimumabe). No entanto, alguns pacientes, cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, e que receberam HUMIRA®(adalimumabe), desenvolveram tuberculose ativa durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF. Pacientes que utilizam HUMIRA®(adalimumabe) devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose ativa podem dar resultados falso-negativos. O risco de resultado falso-negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.
Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos de tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa).
Outras Infecções Oportunistas: infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam HUMIRA® (adalimumabe). Estas infecções não são consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no início do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.
Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas sérias, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispnéia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas sérias, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o médico para uma avaliação diagnóstica.
Para pacientes que residem ou viajam para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas se eles desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Histoplasmose e outras infecções fúngicas invasivas são um risco para os pacientes e por esta razão o médico deve considerar o tratamento antifúngico empírico até que o patógeno seja identificado. O teste antígeno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infecção ativa. Quando possível, a decisão de administrar uma terapia antifúngica empírica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um médico especialista no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração tanto o risco de uma infecção fúngica grave, como o risco da terapia antifúngica. Pacientes que desenvolvem uma infecção fúngica grave são também advertidos a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.
Reativação da Hepatite B:o uso de inibidores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus. Em alguns casos, a ocorrência da reativação do HBV concomitantemente à terapia com inibidores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados antes do início da terapia com inibidores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar inibidores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com inibidores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por alguns meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com inibidores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso de HUMIRA®(adalimumabe) deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.
Eventos neurológicos: os antagonistas de TNF, incluindo HUMIRA® (adalimumabe), foram associados, em raros casos, com exacerbação de sintomas e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain Barré. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de HUMIRA®(adalimumabe) em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou pré-existentes.
Malignidades: em partes controladas de estudos clínicos com antagonistas de TNF, foi observado maior número de casos de linfoma entre os pacientes que receberam antagonistas de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo de controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatóide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com HUMIRA®(adalimumabe), a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com o conhecimento atual, um risco possível para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um antagonista de TNF não pode ser excluído.
Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas à imunossupressão. As malignidades ocorreram em média em 30 meses de terapia. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores.Os casos foram relatados após a comercialização e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espontâneos de pós-comercialização. Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, ou recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.
Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe). Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) nestes pacientes.
Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com HUMIRA®(adalimumabe).
Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação ao uso de agentes bloqueadores de TNF na pós-comercialização em atrite reumatóide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatóide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia de bloqueador de TNF.
Alergia: durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de HUMIRA®(adalimumabe) foram raramente observadas. Em estudos de pós-comercialização, reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram raramente relatadas após o uso de HUMIRA® (adalimumabe). Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração de HUMIRA®(adalimumabe) deve ser interrompida imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado.
A tampa da agulha da seringa contém borracha natural (látex). Pacientes sensíveis ao látex podem ter reações alérgicas graves.
Eventos hematológicos: raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF. Eventos adversos do sistema hematológico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo, trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com HUMIRA®(adalimumabe). A relação causal destes relatos com HUMIRA®(adalimumabe) é incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atenção médica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por exemplo, febre persistente, contusões, sangramento, palidez) durante o uso de HUMIRA®(adalimumabe).
A descontinuação da terapia com HUMIRA®(adalimumabe) deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.
Uso com anacinra: infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro antagonista de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros antagonistas de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada.
Uso com abatacepte: a administração concomitante de antagonistas de TNF e abatacepte tem sido associada a aumento do risco de infecções, incluindo infecções sérias, quando comparada a antagonistas de TNF isolados. Esta combinação não tem demonstrado aumento do benefício clínico. Logo, a combinação de antagonistas de TNF e abatacepte não é recomendada.
Imunossupressão: em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatóide, tratados com HUMIRA®(adalimumabe), não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos.
Imunizações:em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatóide, tratados com HUMIRA® (adalimumabe), foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo de HUMIRA® (adalimumabe) comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo de HUMIRA® (adalimumabe) e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos do influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos do influenza.
Se possível, recomenda-se que os pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe).Os pacientes em tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Não há dados disponíveis quanto à transmissão secundária de infecções por vacinas vivas em pacientes recebendo HUMIRA® (adalimumabe).
Insuficiência cardíaca congestiva: HUMIRA®(adalimumabe) não foi formalmente estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo HUMIRA® (adalimumabe). Médicos devem ter cautela quando escolherem a terapia com HUMIRA® (adalimumabe) para pacientes que têm insuficiência cardíaca, e monitorá-los cuidadosamente.
Processos autoimunes:o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) pode resultar na formação de anticorpos autoimunes.
O impacto de um longo tratamento com HUMIRA®(adalimumabe) no desenvolvimento de doenças auto-imunes é desconhecido.
Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram síndrome Lúpus símile durante o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe), o tratamento deve ser descontinuado (ver Reações Adversas).
- Cuidados e advertências para populações especiais:
Uso em idosos: a frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com HUMIRA® (adalimumabe) foi maior do que para os sujeitos com menos de 65 anos de idade. Do número total de sujeitos no estudo clínico de HUMIRA® (adalimumabe),10,8% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,3% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.
Uso pediátrico: HUMIRA® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com menos de 4 anos de idade e existem dados limitados referentes ao tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) em crianças com peso menor que 15 kg. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foi estabelecida para outras indicações além da artrite idiopática juvenil poliarticular.
Uso na gravidez: foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 266 vezes maior que a produzida em humanos pela dose semanal de 40 mg SC com metotrexato, ou 373 vezes com dose de 40 mg SC sem metotrexato). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do adalimumabe. Não existem, porém, ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Considerando que os estudos de reprodução e desenvolvimento em animais nem sempre podem prever a resposta humana, este medicamento só deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto. Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe)

- Artrite reumatóide
HUMIRA® (adalimumabe) foi avaliado em mais de 3000 pacientes com artrite reumatóide em ensaios clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 60 meses. A eficácia e a segurança de HUMIRA®(adalimumabe) foram avaliados em cinco ensaios clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.1-5
O estudo I (ARMADA)1 avaliou 271 pacientes com artrite reumatóide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMCD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25mg/semana (ou 10mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articulações edemaciadas ? 6 e articulações doloridas ? 9 e com RA diagnosticada de acordo com o critério ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80mg de HUMIRA® (adalimumabe) a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcutânea (SC).
O estudo II (DE011)2 avaliou 544 pacientes com artrite reumatóide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma DMCD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injetável, d-penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articulações edemaciadas ? 10 e articulações doloridas ? 12 e também diagnosticados de acordo com o critério ACR.Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, HUMIRA® (adalimumabe) 20mg + placebo semanal, HUMIRA®(adalimumabe) 40mg + placebo semanal, HUMIRA®(adalimumabe) 20mg + placebo a cada 2 semanas, HUMIRA®(adalimumabe) 40mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC.
A duração do estudo foi de 26 semanas.
O estudo III (DE019)3 avaliou 619 pacientes com artrite reumatóide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25mg/semana (ou 10mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com RA do estudo III não apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMCD). Os pacientes foram divididos em grupos: placebo a cada 2 semanas, HUMIRA®(adalimumabe) 20mg + placebo a cada 2 semanas e HUMIRA®(adalimumabe) 40mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A duração do estudo foi de 52 semanas. Após este período, os pacientes puderam entrar em um período de extensão aberto no qual avaliou-se o uso de HUMIRA®(adalimumabe) 40mg a cada 2 semanas, por via SC, por até 60 meses.6
O estudo IV (STAR)4 avaliou 636 pacientes com artrite reumatóide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMCDs ou que estavam em tratamento com DMCDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem HUMIRA® (adalimumabe) 40mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.
O estudo V (PREMIER)5 avaliou 799 pacientes com artrite reumatóide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular de HUMIRA®(adalimumabe) 40mg + metotrexato a cada 2 semanas, HUMIRA® (adalimumabe) 40mg + placebo a cada 2 semanas e monoterapia com metroxato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC.
As medidas de desfecho primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American Collegge of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios doAmerican College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos 3 e 5 também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho co-primária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.
Os principais resultados de eficácia destes estudos são apresentados a seguir.
Respostas ACR

No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p < 0,001).4
Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, avaliação da atividade da doença e da dor pelo médico, avaliação da atividade da doença e da dor pelo paciente, escores do índice de incapacidade [HAQ - Health Assessment Questionnaire] e valores de PCR [proteína C reativa] em mg/dl) melhoraram em 241,3,4 ou 26 semanas2, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.3
Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III.114/207 pacientes continuaram com HUMIRA®(adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.6
Nos estudos I-V, os pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.1-5
No estudo V, o tratamento combinado de HUMIRA®(adalimumabe) com metotrexato, em pacientes com artrite reumatóide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais rápidas do que as monoterapias com HUMIRA® (adalimumabe) ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela B).

Na semana 52, 42,9% dos pacientes que receberam o tratamento combinado de HUMIRA® (adalimumabe) com metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 < 2,6), comparados a 20,9% dos pacientes que receberam monoterapia com metotrexato e 23,4% dos que receberam monoterapia com HUMIRA®(adalimumabe). O tratamento combinado de HUMIRA®(adalimumabe) com metotrexato foi superior às monoterapias com metotrexato e HUMIRA®(adalimumabe) (ambos p < 0,001) em atingir baixa atividade da doença em pacientes com artrite reumatóide recentemente diagnosticada de moderada a grave. A resposta entre ambas monoterapias foi semelhante (p=0,447).5
Progressão radiográfica
No estudo III, no qual os pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) apresentaram uma duração média da artrite reumatóide de aproximadamente 11 anos, o dano articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso por meio da mudança no escore total de Sharp modificado e seus componentes (escores de erosão e de alargamento dos espaços articulares). Os pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) e metotrexato apresentaram significativamente menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados apenas com metotrexato, após 6 e 12 meses (Tabela C).3

Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantido por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com HUMIRA® (adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.6
No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela D.

Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado de HUMIRA® (adalimumabe) mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com HUMIRA® (adalimumabe) (50,7%, p < 0,002, e 44,5%, p < 0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p < 0,001).5
Qualidade de vida e função física
Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos de HUMIRA® (adalimumabe), com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho co-primária no estudo III. Todos os grupos tratados com HUMIRA®(adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com HUMIRA® (adalimumabe) e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com HUMIRA®(adalimumabe) e metotrexato (p < 0,001).1-4
Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.1,3,5 No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.3
- Artrite Psoriásica
HUMIRA® (adalimumabe) 40mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES), por 24 semanas.7 No estudo 2, 100 pacientes com resposta inadequada a DMCDs foram observados por 12 semanas.8 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam HUMIRA®(adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.9,10 As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela E).

As respostas ACR foram mantidas na fase de extensão aberta por até 104
semanas.9
As mudanças radiográficas também foram avaliadas nos estudos de artrite psoriásica. Radiografias de mãos, punhos e pés foram obtidas no início do estudo e nas semanas 24 (fase duplo-cega do estudo I)7 e semana 48 (fase aberta).10 Um escore de Sharp modificado (mTSS), que incluiu as articulações interfalangianas distais, foi usado para medir a progressão radiográfica. HUMIRA® (adalimumabe) reduziu a taxa de progressão dodano articular periférico, quando comparado com o placebo (mudança média do mTSS = 0,8 ±2,42 no grupo placebo na semana 24 comparado a 0,1±1,95 no grupo tratado com HUMIRA® (adalimumabe) na semana 48, p < 0,001).9,10. Nos pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) sem progressão radiográfica do início do estudo até a semana 48 (n=102), 84% continuaram a demonstrar ausência de progressão por até 144 semanas de tratamento.9,10
Os pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) demonstraram melhora significativa na função física, avaliada pelo HAQ e pelo SF-36 comparados aos pacientes que receberam placebo, na semana 24.7 A melhora da função física continuou durante a fase de extensão aberta até a semana 136.9
- Espondilite Anquilosante
HUMIRA®(adalimumabe) 40mg SC a cada duas semanas foi avaliado 2 estudos duplo-cegos, placebo-controlados, de 24 semanas, em pacientes com espondilite anquilosante ativa, sem resposta adequada ao tratamento convencional.11-13 O período cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, na qual os pacientes receberam apenas HUMIRA®(adalimumabe) 40mg SC a cada 2 semanas.14
No estudo I, com 315 pacientes, os resultados apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante nos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe), quando comparados aos tratados com placebo. Uma resposta significativa foi observada na semana 2, e mantida ao longo de 24 semanas (Tabela F).11

A melhora nas respostas ASAS e nos escores BASDAI foi mantida por até 2 anos.14
Pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior nos escores de dor, fadiga e rigidez,15 e nos escores de qualidade de vida (SF-36 e ASQoL - Questionário de Qualidade de Vida para Espondilite Anquilosante), quando comparados aos que receberam placebo, na semana 24.16
Tendências semelhantes (nem todas estatisticamente significantes) foram observadas no estudo II, realizado com 82 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa.12,13
- Doença de Crohn
A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doença de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ? 220 e ? 450) em estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteróides e/ou agentes imunomoduladores. A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I18 de DC (M02-403) e Estudo II19 de DC (M04-691). No Estudo I18 de DC, 299 pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de HUMIRA®(adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II19 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg HUMIRA®(adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.
Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg de HUMIRA®(adalimumabe) alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente de os pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo 18 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II19 de DC) - Tabela G.

A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo III20 de DC (M02404). No Estudo III20 de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg de HUMIRA®(adalimumabe) na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clinica (CR-70 = diminuição do CDAI ? 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta clínica na semana 4.
No Estudo III20 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela H. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.

Nos Estudos I18 e II19 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para HUMIRA®(adalimumabe) 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significante de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 5621.
No Estudo I18, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II19 e III20 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com HUMIRA® (adalimumabe). Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica. A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente. Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas tanto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização da fístula, os dados de ambas as doses de adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização da fístula na semana 26 foi estatística e significativamente maior em pacientes tratados com adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa da fístula foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.
Um estudo endoscópico (M05-769) que envolveu 135 pacientes, indicou um efeito de HUMIRA®(adalimumabe) na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com HUMIRA®(adalimumabe) na semana 52 contra 0% dos pacientes-placebo (p < 0,001) 22.
- Psoríase
A segurança e eficácia de HUMIRA®(adalimumabe) foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizados em pacientes adultos com psoríase crônica em placas (envolvimento ? 10% BSA e Psoriasis Area and Severity Index(PASI) ? 12 ou ? 10) que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia.
O Estudo I23 de Psoríase (M03-656) avaliou 1212 pacientes durante três períodos de tratamento. No período A, os pacientes receberam placebo ou HUMIRA ® (adalimumabe) na dose inicial de 80 mg seguida por 40 mg em semanas alternadas começando na semana 1, após a dose inicial. Após 16 semanas de terapia, os pacientes que alcançaram pelo menos uma resposta PASI 75 (melhora da pontuação PASI de pelo menos 75% em relação à avaliação inicial), entraram no período B e receberam de forma aberta 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) em semanas alternadas. Os pacientes que mantiveram resposta PASI ? 75 na semana 33 e que haviam sido originariamente randomizados para terapia ativa no Período A, foram novamente randomizados no Período C para receber 40 mg HUMIRA® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo por mais 19 semanas. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 18.9 e a Avaliação Médica Global (Physician's Global Assessment-PGA) inicial variou de "moderada" (53% dos indivíduos incluídos), a "grave" (41%) e a "muito grave" (6%).
O Estudo II24 de Psoríase (M04-716) comparou a eficácia e segurança de HUMIRA® (adalimumabe) com metotrexato (MTX) e placebo em 271 pacientes. Os pacientes receberam placebo, uma dose inicial de MTX de 7.5 mg e, posteriormente, a dose era aumentada até a semana 12, com a dose máxima de 25 mg ou uma dose inicial de 80 mg de HUMIRA® (adalimumabe) seguida por 40 mg em semanas alternadas (iniciando uma semana após a dose inicial) durante 16 semanas. Não havia dados disponíveis comparando HUMIRA®(adalimumabe) e MTX durante 16 semanas de terapia. Os pacientes recebendo MTX que atingissem uma resposta PASI ³ 50 na semana 8 e/ou 12 não recebiam futuros aumentos de dose. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 19.7 e a Avaliação Médica Global (Physician's Global Assessment - PGA) inicial variou de "moderada" (48% dos indivíduos incluídos), a "grave" (46%) e a "muito grave" (6%).
Pacientes dos Estudos de Psoríase de Fase II e III foram eleitos a participar de um estudo clínico de extensão aberto (M03-658), onde HUMIRA®(adalimumabe) foi administrado por pelo menos mais 108 semanas.
Nos Estudo I23 e II24 de Psoríase, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 na semana 16, em relação à avaliação inicial (ver Tabelas I e J).



Um total de 233 de pacientes que atingiram a resposta PASI 75 na semana 16 e na semana 33 receberam continuamente HUMIRA® (adalimumabe) por 52 semanas no Estudo I de Psoríase e continuaram com a terapia em um estudo de extensão aberto. Após administração adicional por mais 108 semanas (no total de 160 semanas), 74,7% dos pacientes atingiram a resposta PASI 75 e 59,0% dos pacientes atingiram a Avaliação Médica Global (Physician's Global Assessment-PGA) com resposta mínima ou nenhuma. Já no Estudo II de Psoríase, dos 94 pacientes, 58,1% atingiram a resposta PASI 75 e 46,2% atingiram a Avaliação Médica Global (Physician's Global Assessment-PGA) com resposta mínima ou sem psoríase.
Um total de 347 estáveis e que responderam ao tratamento participaram de uma avaliação de retirada e retratamento em um estudo de extensão aberto. O tempo médio de recidiva (para PGA "moderado" ou pior) foi de aproximadamente 5 meses. Nenhum destes paciente relatou efeito rebote durante o período de retirada. Um total de 76,5% (218/285) dos pacientes que iniciaram o período de retratamento obtiveram uma resposta da PGA "sem psoríase" ou "mínima", após 16 semanas de retratamento, independentemente de recaída durante a retirada (69,1% [123/178] e 88,8% [95/107] para pacientes que recaíram e que não recaíram durante o período de suspensão, respectivamente).
Na semana 16 foram observadas melhoras estatisticamente significantes no Dermatology Life Quality Index(DLQI), em relação aos valores basais quando comparadas com placebo (Estudos I25 e II26) e MTX (Estudo II26). No Estudo I25 também foram evidenciadas melhoras no componente físico e mental da pontuação do SF-36 de forma estatisticamente significante, quando comparado ao placebo.
- Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular
A segurança e eficácia de Humira foram avaliados em um estudo17 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em 171 crianças (de 4 a 17 anos de idade) com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ). No fase aberta introdutória (OL LI), os pacientes foram divididos em 2 grupos, os tratados com MTX (metotrexato) e os não tratados com MTX. Os pacientes que estavam no grupo dos não tratados com MTX, eram pacientes que nunca tinham recebido MTX ou que haviam suspendido o seu uso por pelo menos 2 semanas antes da administração da droga do estudo. Os pacientes mantiveram as doses regulares de AINEs e/ou prednisona ( < 0,2 mg/Kg/ dia ou 10 mg/dia no máximo). Na fase OL LI, todos os pacientes receberam 24 mg/m2 até no máximo 40 mg de Humira, a cada 14 dias por 16 semanas. A distribuição dos pacientes por idade e dose mínima, média e máxima recebida durante a fase OL LI está descrita na tabela K.

Pacientes que demonstraram uma resposta pediátrica ACR 30 na 16° semana foram elegíveis para serem randomizados para a fase duplo-cego e receberam Humira 24 mg/ m2 até o máximo de 40 mg ou placebo, a cada 14 dias por um período adicional de 32 semanas ou até o agravamento da doença. O critério para o agravamento da doença foi definido como uma piora >30% em relação à avaliação inicial em >3 de 6 critérios principais do ACR pediátrico, >2 articulações activas, e melhora >30% em não mais que 1 dos 6 critérios. Após 32 semanas ou até o agravamento da doença, os pacientes foram eleitos para se inscreverem na fase de extensão aberta.

Entre aqueles que responderam até a 16° semana (n = 144), a resposta pediátrica ACR 30/50/90 foi mantida por até seis anos na fase OLE em pacientes que receberam Humira ao longo do estudo. No geral, 19 pacientes foram tratados por seis anos ou mais, sendo 11 dos 19 pacientes estando no grupo de faixa etária de 04 a 12 anos e os oito restantes, no grupo de faixa etária entre 13 e 17 anos.
As respostas gerais foram geralmente melhores e menos pacientes desenvolveram anticorpos quando tratados com a combinação de Humira e MTX comparados com Humira isoladamente. Considerando estes resultados, Humira é recomendado para o uso em combinação com MTX e para o uso como monoterapia em pacientes cujo o uso de MTX não é apropriado.
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