MEROMAX

Princípio ativo: Meropeném,
Ação Terapêutica: Antibióticos e quimioterápicos antibacter.

Cada frasco-ampola contém: meropeném triidratado* 2280 mg. Excipiente q.s.p. 1 frasco-ampola. Excipiente: carbonato de sódio. * Cada 2,28 g de meropeném triidratado equivale a 2,00 g de meropeném anidro.

Embalagem contendo 5 frascos-ampola.

O MEROMAX® (meropeném triidratado) por infusão prolongada está indicado para o tratamento de patologias graves ocasionadas por bactérias multiresistentes sendo intrinsicamente mais potente contra Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, como: pneumonia associada ao uso de ventiladores mecânicos, meningite, sepse, fibrose cística.

O MEROMAX® (meropeném triidratado) deve ser administrado de 8 em 8 horas por infusão prolongada por via intravenosa (IV) para o tratamento de patologias graves contra bactérias multiresistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e/ou patógenos com CIM elevadas. Observações: 1. O prolongamento da meia-vida de eliminação do meropeném e do metabólito de anel aberto e um aumento no seu clearance renal são observados em pacientes com insuficiência renal sendo necessário o ajuste de dose nestes pacientes. Para tal, em pacientes com o clearance de creatinina menor que 51 mL/min, a dosagem de meropeném deve ser reduzida. Em pacientes com clearance de creatinina na faixa de 26-50 mL/min, as doses de 2 g devem ser administradas a cada 12 horas. Não se deve administrar MEROMAX® (meropeném triidratado) em pacientes com clearance de creatinina entre 10-25 mL/min e menor que 10 mL/min. 2. Dosagem em pacientes geriátricos: Um prolongamento da meia-vida de eliminação foi relatado em pacientes idosos (1,3 h versus 0,8 hora em indivíduos jovens), o qual está relacionado à diminuição da função renal. A redução no clearance não renal também pode ocorrer nos idosos devido ao baixo metabolismo. Estes dados sugerem a necessidade da redução de dose em pacientes idosos. Entretanto, os ajustes de dose não são necessários em pacientes idosos com clearance de creatinina maiores que 50 mL/min. O meropeném é eliminado da circulação por hemodiálise. Caso seja necessária a continuidade do tratamento com meropeném, a unidade de dose, baseada no tipo e na gravidade da infecção, é recomendada no final do procedimento de hemodiálise, para reinstituir tratamento efetivo. Não existe experiência com diálise peritoneal. O meropeném deve ser administrado por infusão contínua por via intravenosa por um período de três horas (vide item "Reconstituição, Compatibilidade e Estabilidade"). O MEROMAX® (meropeném triidratado) não deve ser administrado em indivíduos com peso menor que 50 kg.

O uso deste medicamento está contraindicado a pacientes com histórico de hipersensibilidade conhecida ao meropeném e/ou qualquer componente da formulação. Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis ao meropeném. Como ocorre com todos os antibióticos betalactâmicos, raras reações de hipersensibilidade foram relatadas.

O meropeném é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos graves são raros e dificilmente requerem interrupção da terapia. A maioria dos eventos adversos apresentados a seguir foi relatada em menos de 1% dos pacientes tratados com meropeném e consistem em: reações locais após injeção intravenosa: incluem inflamação e tromboflebite. Dor é raramente notada. Reações alérgicas sistêmicas: raramente podem ocorrer reações alérgicas sistêmicas (hipersensibilidade) após administração de meropeném. Essas reações podem incluir angioedema e manifestações de anafilaxia. Pele: exantema, prurido e urticária. Raramente foram observadas reações graves da pele, tais como eritema multiforme, síndrome de stevens-johnson e necrólise epidérmica tóxica. Trato gastrintestinal: náusea, vômito e diarréia. Sangue: eosinofilia, leucopenia, neutropenia (incluindo casos muito raros de agranulocitose), trombocitemia e trombocitopenia. Teste de coombs positivo, direto ou indireto, pode se desenvolver. Função hepática: aumentos nas transaminases séricas, na bilirrubina, na fosfatase alcalina e na desidrogenase láctica, sozinha ou em combinação, têm sido reportados. Sistema nervoso central: cefaléia, parestesia. Convulsões foram reportadas com pouca freqüência, apesar de uma relação causal não ter sido estabelecida. Outras: candidíase oral e vaginal. Atenção:este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

A probenecida compete com o meropeném pela secreção tubular ativa e, por isso inibe a sua excreção renal, provocando aumento da meia-vida de eliminação e da sua concentração plasmática. Uma vez que a potência e a duração da ação de meropeném administrado sem a probenecida são adequadas, não se recomenda a co-administração de meropeném com esta substância. O efeito potencial de meropeném sobre a ligação de outros fármacos às proteínas plasmáticas ou sobre o metabolismo não foi estudado. O meropeném foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. O meropeném pode reduzir os nivéis séricos de ácido valpróico. Podem-se atingir níveis subterapêuticos em alguns pacientes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida. Antibióticos que possuem atividade bacteriana contra salmonella typhi podem interferir com a resposta imunológica à vacina contra a febre tifóide. Conceda um período de 24 horas ou mais de decorrência entre a administração da última dose de meropeném e a dose de vacina contra a febre tifóide.

As propriedades farmacológicas e o modo de usar tornam improvável que a superdose intencional ocorra. A superdose acidental pode ocorrer durante o tratamento, principalmente em pacientes com função renal alterada. O tratamento deve ser sintomático. Em indivíduos normais, ocorrerá rápida eliminação renal. Em pacientes com função renal alterada, a hemodiálise removerá o meropeném e seu metabólito.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Reg. M.S.: 1.0043.1008.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? O MEROMAX® (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral que possui um amplo espectro de atividade antimicrobiana, pertencente à classe dos carbapenêmicos. Está indicado no tratamento de infecções graves causadas por bactérias sensíveis a esta substância. Combate infecções lesando a bactéria. Após 1 hora da administração, MEROMAX® (meropeném triidratado) atinge sua máxima concentração para combater infecções. Passado este período, sua concentração começa a diminuir e, 1,5 h depois de administrado, 50% do medicamento já terá sido eliminado pelos rins. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? O MEROMAX® (meropeném triidratado) por infusão prolongada está indicado para o tratamento de patologias graves ocasionadas por bactérias multiresistentes sendo intrinsicamente mais potente contra Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, como: pneumonia associada ao uso de ventiladores mecânicos. Meningite. Sepse. Fibrose cística. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? CONTRAINDICAÇÕES. O MEROMAX® (meropeném triidratado) não deve ser administrado em pacientes alérgicos ao produto ou qualquer componente da formulação. O MEROMAX® (meropeném triidratado) não é recomendado para indivíduos com peso inferior a 50 kg. Antes de iniciar o tratamento com MEROMAX® (meropeném triidratado), informe seu médico se você teve reação alérgica a qualquer outro antibiótico, incluindo as penicilinas, outros carbapenêmicos ou cefalosporinas. Informe também se você tem problemas nos rins e se teve diarréia grave decorrente do uso de outros antibióticos. Este medicamento é contraindicado na faixa etária abaixo de 18 anos. ADVERTÊNCIAS.Este medicamento é exclusivamente de uso intravenoso. Uso durante a gravidez e lactação:a segurança de meropeném na gravidez humana não foi estabelecida, apesar de os estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. O meropeném não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que, a critério médico, os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto. O meropeném édetectável em concentrações muito baixas no leite deanimais. No entanto, não deve ser administrado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê. Não deve ser usado em indivíduos com peso inferior a 50 kg. Uso em portadores de insuficiência hepática e/ou renal; pacientes com disfunção hepática; pacientes portadores de doença hepática preexistente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com meropeném. Pacientes com insuficiência renal:vide item "Como devo usar este medicamento?". A dose de MEROMAX® (meropeném triidratado) pode precisar ser reduzida se os rins não estiverem funcionando adequadamente. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas:não há evidências de que meropeném diminua a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. PRECAUÇÕES. Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de microrganismos não-sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente. Raramente, foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarréia em associaçãoao uso de meropeném. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. Informe seu médico se você estiver tomando probenecida (para gota) ou valproato de sódio (para epilepsia). Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Antibióticos como MEROMAX® (meropeném triidratado) possuem atividade bacteriana contra Salmonella typhi e podem interferir com a resposta imunológica à vacina contra a febre tifóide. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Aspecto físico e características organolépticas. Pó para solução injetável. Antes da reconstituição o produto apresenta-se como um pó branco, isento de partículas. Após reconstituição torna-se uma solução límpida, incolor a levemente amarelada isenta de partículas. Dosagem. O MEROMAX® (meropeném triidratado) deve ser administrado de 8 em 8 horas por infusão prolongada por via intravenosa (IV) para o tratamento de patologias graves contra bactérias multiresistentes, como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia entre outras. Observações: 1. O prolongamento do tempo de eliminação do meropeném e de seu componente ativo é observado em pacientes com insuficiência renal, sendo necessário um ajuste de dose nestes pacientes. 2. Dosagem em pacientes geriátricos: um prolongamento do tempo de eliminação foi observado em pacientes idosos, que está relacionado à diminuição da função renal. A redução na eliminação não renal também pode ocorrer em pacientes idosos. Como usar. O meropeném deve ser administrado por infusão contínua por via intravenosa por um período de três horas. Antes da reconstituição, o frasco contendo o pó fracionado deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Deve-se reconstituir o produto em 20 mL de solução diluente e infundir em 100 mL de solução fisiológica. Recomenda-se que as soluções de meropeném sejam preparadas imediatamente antes do uso. Entretanto, as soluções reconstituídas de meropeném mantêm estabilidade satisfatória à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) ou sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), como apresentado na tabela a seguir:

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso. O MEROMAX® (meropeném triidratado) não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. As soluções de meropeném não devem ser congeladas. Se deixar de administrar uma dose de MEROMAX® (meropeném triidratado) durante o período de tratamento estabelecido, esta deve ser administrada assim que possível. Não use o MEROMAX® (meropeném triidratado) antes de comunicar ao médico sobre gravidez Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis tais como: náusea, vômito, diarréia, erupção cutânea, coceira, dor de cabeça, formigamento, inflamação no local da injeção e infecções por fungos na boca ou na vagina. Raramente podem ocorrer reações alérgicas. Ocasionalmente podem ocorrer alterações no sangue. Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.Neste caso, informe seu médico. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? As propriedades farmacológicas e o modo de usar tornam improvável que a superdose intencional ocorra. Superdose acidental pode ocorrer durante o tratamento, principalmente em pacientes com função renal alterada. O tratamento deve ser sintomático. Em indivíduos normais, ocorrerá rápida eliminação renal. Em pacientes com função renal alterada, a hemodiálise removerá o meropeném e seu metabólito. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade. As soluções reconstituídas de MEROMAX® (meropeném triidratado) devem ser utilizadas imediatamente após o preparo e não devem ser congeladas. O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem externa. Não utilize este medicamento após a data de validade. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Modo de Ação. Propriedades Farmacodinâmicas: O MEROMAX® (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Penetra facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as b-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima ESBL (enzima b-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas que ligam a penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções bacterianas graves. Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco no local da infecção excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T >CIM é através da infusão prolongada do fármaco, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com a CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco e aumentando a eficácia do produto. O espectro anti-bacteriano in vitro do meropeném inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente significantes e cepas de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:

Propriedades Farmacocinéticas. A administração de 2g por infusão prolongada de 3 h, em voluntários sadios mostrou que esta dose, administrada desta maneira, apresenta melhor potencial de cura para infecções causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T >CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 mg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 mg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 mg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 mg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p >0,05). O meropeném 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de Cmaxss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando com a dose administrada para estas faixas de dosagem, cujo sendo a AUCss igual a 28,35 ± 2,86 mg.h/mL para o meropeném 0,5 g e 126,55 ± 28,81 mg.h/mL para o meropeném 2 g. Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de Cmaxss. Para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 mg/mL e para dosagem de meropeném 2 g, o Cmax foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente à estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o meropeném estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute - CLSI, que é >4 mg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T >CIM) é considerado como alvo terapêutico para o meropeném. Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resultam em %T >CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 mg/mL e 16 mg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T >CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T >CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T >CIM superiores. Distribuição: Outros locais de distribuição do meropeném: 1.Bile: Alcança altas concentrações na bile em pacientes recebendo colangiografia retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa. No instante da colangiografia, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 mcg/mL em pacientes sem obstrução. Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 mcg/mL e 8 mcg/mL no plasma e na bile, respectivamente; 2. Fluído cérebro-espinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 mcg/mL no fluído cérebro-espinhal. Pacientes recebendo doses de meropeném por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cérebro-espinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente. Metabolismo e excreção: O meropeném é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima, conseqüentemente tornando desnecessário associá-lo a cilastatina. In vitro, a reação do meropeném com a DHP-I produz um composto com um anel b lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2 pirrolina. O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH < 2) e alcalinas (pH >13). A excreção do meropeném é predominantemente renal, com uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido a alta eliminação por excreção renal, o ajuste das doses de meropeném deve ser realizado em pacientes com disfunção renal. Pacientes com doença renal em estágio avançado que sofreram nefrotomia apresentaram metabólitos do meropeném em seu plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam "virtualmente" clearance renal, foi concluído que o meropeném sofre metabolismo ou degradação extra-renal (este fármaco também sofre metabolismo renal). Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora. Um estudo farmacocinético do meropeném em pacientes com fibrose cística mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal e total tenderam ser maior e volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes. Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném. Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. O clearance renal (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de meropeném que é recuperada na forma inalterada na urina, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina como metabólito inativo. Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. Problemas renais: O déficit da função renal bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade da droga inalterada e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito excretado na urina. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal (taxas de clearance de creatinina < 0,3 L/h). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%. O meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir os microrganismos. Em indivíduos com alteração renal são necessários ajustes de dose. Eliminação extracorpórea: O meropeném pode ser removido através de diálise, cujo seu clearance e de seu metabólito ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente. Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de meropeném foi removida através da hemofiltração venosa contínua. Dados de segurança pré-clínica: Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudo em animais. RESULTADOS DE EFICÁCIA. A avaliação da eficácia do meropeném para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção bolus de meropeném 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4 mg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de meropeném por 3 h ficaram acima de 4 mg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas. Da mesma maneira, quando uma injeção em bolus de 1 g de meropeném foi administrada, as porcentagens de T >CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi >que 4 mg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de meropeném por 3 horas estavam acima de 8 mg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de meropeném foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 mg/mL por 72 e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de meropeném administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até para 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de meropeném 2 g a cada 8 horas fornecem concentrações séricas acima da CIM de 16 mg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Modo de Ação. Propriedades Farmacodinâmicas: O MEROMAX® (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Penetra facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as b-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima ESBL (enzima b-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas que ligam a penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções bacterianas graves. Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco no local da infecção excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T >CIM é através da infusão prolongada do fármaco, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com a CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco e aumentando a eficácia do produto. O espectro anti-bacteriano in vitro do meropeném inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente significantes e cepas de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:

Propriedades Farmacocinéticas. A administração de 2g por infusão prolongada de 3 h, em voluntários sadios mostrou que esta dose, administrada desta maneira, apresenta melhor potencial de cura para infecções causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T >CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 mg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 mg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 mg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 mg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p >0,05). O meropeném 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de Cmaxss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando com a dose administrada para estas faixas de dosagem, cujo sendo a AUCss igual a 28,35 ± 2,86 mg.h/mL para o meropeném 0,5 g e 126,55 ± 28,81 mg.h/mL para o meropeném 2 g. Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de Cmaxss. Para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 mg/mL e para dosagem de meropeném 2 g, o Cmax foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente à estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o meropeném estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute - CLSI, que é >4 mg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T >CIM) é considerado como alvo terapêutico para o meropeném. Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resultam em %T >CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 mg/mL e 16 mg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T >CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T >CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T >CIM superiores. Distribuição: Outros locais de distribuição do meropeném: 1.Bile: Alcança altas concentrações na bile em pacientes recebendo colangiografia retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa. No instante da colangiografia, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 mcg/mL em pacientes sem obstrução. Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 mcg/mL e 8 mcg/mL no plasma e na bile, respectivamente; 2. Fluído cérebro-espinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 mcg/mL no fluído cérebro-espinhal. Pacientes recebendo doses de meropeném por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cérebro-espinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente. Metabolismo e excreção: O meropeném é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima, conseqüentemente tornando desnecessário associá-lo a cilastatina. In vitro, a reação do meropeném com a DHP-I produz um composto com um anel b lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2 pirrolina. O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH < 2) e alcalinas (pH >13). A excreção do meropeném é predominantemente renal, com uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido a alta eliminação por excreção renal, o ajuste das doses de meropeném deve ser realizado em pacientes com disfunção renal. Pacientes com doença renal em estágio avançado que sofreram nefrotomia apresentaram metabólitos do meropeném em seu plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam "virtualmente" clearance renal, foi concluído que o meropeném sofre metabolismo ou degradação extra-renal (este fármaco também sofre metabolismo renal). Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora. Um estudo farmacocinético do meropeném em pacientes com fibrose cística mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal e total tenderam ser maior e volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes. Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném. Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. O clearance renal (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de meropeném que é recuperada na forma inalterada na urina, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina como metabólito inativo. Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. Problemas renais: O déficit da função renal bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade da droga inalterada e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito excretado na urina. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal (taxas de clearance de creatinina < 0,3 L/h). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%. O meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir os microrganismos. Em indivíduos com alteração renal são necessários ajustes de dose. Eliminação extracorpórea: O meropeném pode ser removido através de diálise, cujo seu clearance e de seu metabólito ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente. Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de meropeném foi removida através da hemofiltração venosa contínua. Dados de segurança pré-clínica: Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudo em animais. RESULTADOS DE EFICÁCIA. A avaliação da eficácia do meropeném para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção bolus de meropeném 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4 mg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de meropeném por 3 h ficaram acima de 4 mg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas. Da mesma maneira, quando uma injeção em bolus de 1 g de meropeném foi administrada, as porcentagens de T >CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi >que 4 mg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de meropeném por 3 horas estavam acima de 8 mg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de meropeném foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 mg/mL por 72 e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de meropeném administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até para 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de meropeném 2 g a cada 8 horas fornecem concentrações séricas acima da CIM de 16 mg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas.