PERICOR
3920 | Laboratório TORRENT
Descrição
Composição
Cada comprimido de PERICOR 4 mg contém: perindopril erbumina 4 mg (quantidade correspondente ao perindopril: 3,338 mg/ comprimido). Excipientes: lactose, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.
Apresentação
PERICOR 4 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
USO ADULTO
USO ADULTO
Indicações
- Hipertensão arterial;
- Insuficiência cardíaca congestiva;
- Prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral (lesão cerebral decorrente de hemorragia ou obstrução súbita de uma artéria) em associação com a indapamida em pacientes com doença cerebrovascular (histórico pregresso de AVC ou Ataque Isquêmico Transitório).
- Redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável.
- Insuficiência cardíaca congestiva;
- Prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral (lesão cerebral decorrente de hemorragia ou obstrução súbita de uma artéria) em associação com a indapamida em pacientes com doença cerebrovascular (histórico pregresso de AVC ou Ataque Isquêmico Transitório).
- Redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável.
Dosagem
PERICOR(perindopril) não deve ser administrado juntamente com as refeições, pois a biodisponibilidade do metabólito ativo do perindopril, o perindoprilato, é alterado pela ingestão de alimento.
Todo medicamento deve ser mentido em sua embalagem original até o momento do uso.
PERICOR(perindopril) é administrado sempre em dose única diária.
Hipertensão arterial essencial
- Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal(isto é, condições abaixo das normais): a dose efetiva é de 4mg por dia em tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a dosagem deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8mg por dia.
Se necessário, um diurético não-poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma redução adicional da pressão sanguínea.
- Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos:
• Ou interromper o diurético 3 dias antes da introdução de PERICOR (perindopril) e reiniciá-lo em seguida, se necessário;
• Ou iniciar com doses de 2 mg e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão sanguínea obtida.
Recomenda-se dosar os níveis plasmáticos de creatinina e potássio antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.
- Em idosos(ver "Precaução e advertências"), iniciar o tratamento com a menor dosagem (2mg por dia, pela manhã) e se necessário, aumentar para 4mg após 1 mês de tratamento.
A dosagem deve ser ajustada se uma avaliação prévia mostrar que a função renal do paciente está anormal para sua idade (ver tabela abaixo).
O valor da clearancede creatinina (CIcr), calculado da creatinina sanguínea ajustada pela idade, peso e sexo, usando a fórmula Cockroft*, por exemplo, fornece uma indicação exata da função renal em idosos:
* CIcr = (140 - idade) x peso/0,814 x creatinina sanguínea
Com: idade expressa em anos
peso em Kg
creatinina sanguínea em mmol/L.
Esta fórmula é aplicada para homens idosos e deve ser corrigida para mulheres multiplicando o resultado por 0,85.
- Na hipertensão renovascular, recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2mg por dia, que em seguida pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial do paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar a possibilidade de início de falência renal funcional.
Nos casos de insuficiência renal a dosagem de PERICOR(perindopril) deve ser ajustada para o grau da insuficiência renal:
- se o clearancede creatinina for igual ou maior que 60 mL/min, não é necessário alterar a dosagem,
- se o clearancede creatinina for menor que 60 mL/min, seguir o esquema abaixo.
Nestes pacientes, a prática médica normal compreende um controle periódico dos níveis sanguíneos de potássio e creatinina, por exemplo, a cada 2 meses durante períodos estabilizados terapeuticamente.
Nesses casos, o diurético a ser usado em combinação deve ser um diurético de alça.
- Em pacientes hipertensos em hemodiálise(CIcr < 15mL/min): o perindopril é dialisável (ver: "Precauções e advertências").
O clearanceda diálise é de 70 mL/min.
A dosagem é de 2mg no dia da diálise.
Insuficiência cardíaca congestiva
A dose inicial deve ser baixa, principalmente em casos de:
- pressão sanguínea inicial normal ou baixa;
- insuficiência renal;
- hiponatremia, fármaco-induzido (diurético) ou não.
Inibidores da ECA podem ser administrados em combinação com um diurético, e se necessário, um glicosídeo digitálico pode ser adicionado.
Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 2mg pela manhã, monitorando a pressão sanguínea e, se necessário, aumentar para a dose usual efetiva entre 2 e 4mg em uma dose única diária.
A dose diária selecionada não deve ser reduzir a pressão sanguínea sistólica de repouso para abaixo de 90mmHg.
Pode ocorrer hipotensão sintomática em pacientes com insuficiência cardíaca de risco (insuficiência cardíaca grave, pacientes recebendo altas doses de diuréticos). Nesse caso, a dose inicial deve ser reduzida à metade (isto é, 1mg por dia).
Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados a cada aumento de dosagem e após 3 a 6 meses dependendo do estágio da insuficiência cardíaca, para avaliar a segurança do tratamento.
Prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral
- em pacientes com história de doença cerebrovascular, PERICOR(perindopril) deve ser introduzido em uma dose inicial de 2mg ao dia, durante duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4mg ao dia durante outras duas semanas e então associada à indapamida.
- o tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório), de duas semanas até vários anos.
Todo medicamento deve ser mentido em sua embalagem original até o momento do uso.
PERICOR(perindopril) é administrado sempre em dose única diária.
Hipertensão arterial essencial
- Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal(isto é, condições abaixo das normais): a dose efetiva é de 4mg por dia em tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a dosagem deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8mg por dia.
Se necessário, um diurético não-poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma redução adicional da pressão sanguínea.
- Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos:
• Ou interromper o diurético 3 dias antes da introdução de PERICOR (perindopril) e reiniciá-lo em seguida, se necessário;
• Ou iniciar com doses de 2 mg e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão sanguínea obtida.
Recomenda-se dosar os níveis plasmáticos de creatinina e potássio antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.
- Em idosos(ver "Precaução e advertências"), iniciar o tratamento com a menor dosagem (2mg por dia, pela manhã) e se necessário, aumentar para 4mg após 1 mês de tratamento.
A dosagem deve ser ajustada se uma avaliação prévia mostrar que a função renal do paciente está anormal para sua idade (ver tabela abaixo).
O valor da clearancede creatinina (CIcr), calculado da creatinina sanguínea ajustada pela idade, peso e sexo, usando a fórmula Cockroft*, por exemplo, fornece uma indicação exata da função renal em idosos:
* CIcr = (140 - idade) x peso/0,814 x creatinina sanguínea
Com: idade expressa em anos
peso em Kg
creatinina sanguínea em mmol/L.
Esta fórmula é aplicada para homens idosos e deve ser corrigida para mulheres multiplicando o resultado por 0,85.
- Na hipertensão renovascular, recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2mg por dia, que em seguida pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial do paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar a possibilidade de início de falência renal funcional.
Nos casos de insuficiência renal a dosagem de PERICOR(perindopril) deve ser ajustada para o grau da insuficiência renal:
- se o clearancede creatinina for igual ou maior que 60 mL/min, não é necessário alterar a dosagem,
- se o clearancede creatinina for menor que 60 mL/min, seguir o esquema abaixo.
Nestes pacientes, a prática médica normal compreende um controle periódico dos níveis sanguíneos de potássio e creatinina, por exemplo, a cada 2 meses durante períodos estabilizados terapeuticamente.
Nesses casos, o diurético a ser usado em combinação deve ser um diurético de alça.
- Em pacientes hipertensos em hemodiálise(CIcr < 15mL/min): o perindopril é dialisável (ver: "Precauções e advertências").
O clearanceda diálise é de 70 mL/min.
A dosagem é de 2mg no dia da diálise.
Insuficiência cardíaca congestiva
A dose inicial deve ser baixa, principalmente em casos de:
- pressão sanguínea inicial normal ou baixa;
- insuficiência renal;
- hiponatremia, fármaco-induzido (diurético) ou não.
Inibidores da ECA podem ser administrados em combinação com um diurético, e se necessário, um glicosídeo digitálico pode ser adicionado.
Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 2mg pela manhã, monitorando a pressão sanguínea e, se necessário, aumentar para a dose usual efetiva entre 2 e 4mg em uma dose única diária.
A dose diária selecionada não deve ser reduzir a pressão sanguínea sistólica de repouso para abaixo de 90mmHg.
Pode ocorrer hipotensão sintomática em pacientes com insuficiência cardíaca de risco (insuficiência cardíaca grave, pacientes recebendo altas doses de diuréticos). Nesse caso, a dose inicial deve ser reduzida à metade (isto é, 1mg por dia).
Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados a cada aumento de dosagem e após 3 a 6 meses dependendo do estágio da insuficiência cardíaca, para avaliar a segurança do tratamento.
Prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral
- em pacientes com história de doença cerebrovascular, PERICOR(perindopril) deve ser introduzido em uma dose inicial de 2mg ao dia, durante duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4mg ao dia durante outras duas semanas e então associada à indapamida.
- o tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório), de duas semanas até vários anos.
Contra-indicações
Este medicamento nunca deve ser administrado nos seguintes casos:
- criança até 15 anos;
- hipersensibilidade ao perindopril ou qualquer um dos excipientes;
- história de angioedema (edema de Quincke) relatado como o uso de inibidor da ECA;
- durante a gravidez e a amamentação.
O perindopril geralmente não é recomendado nos seguintes casos:
- associações com diuréticos poupadores de potássio, sais de potássio, lítio e estramustina (ver Interações medicamentosas);
- estenose bilateral das artérias renais ou estenose da artéria renal com um único rim funcional;
- hipercalemia;
Devido à presença de lactose, este medicamento é contraindicado nos casos de galactosemia congênita, síndrome de má absorção da glicose e galactose ou deficiência da lactase.
- criança até 15 anos;
- hipersensibilidade ao perindopril ou qualquer um dos excipientes;
- história de angioedema (edema de Quincke) relatado como o uso de inibidor da ECA;
- durante a gravidez e a amamentação.
O perindopril geralmente não é recomendado nos seguintes casos:
- associações com diuréticos poupadores de potássio, sais de potássio, lítio e estramustina (ver Interações medicamentosas);
- estenose bilateral das artérias renais ou estenose da artéria renal com um único rim funcional;
- hipercalemia;
Devido à presença de lactose, este medicamento é contraindicado nos casos de galactosemia congênita, síndrome de má absorção da glicose e galactose ou deficiência da lactase.
Reações Adversas
Efeitos clínicos
Os efeitos relatados são raros e benignos. As reações adversas mais frequentes, encontradas no início do tratamento, quando a pressão arterial ainda está mal controlada, são: cefaléia, distúrbios do humor e/ou do sono, astenia.
Os distúrbios digestivos são poucos específicos; foram relatados distúrbios do paladar, vertigens e cãibras. Algumas erupções cutâneas localizadas foram mencionadas.
Alguns pacientes apresentam tosse, comum ao uso de inibidores da ECA.Trata-se de uma tosse seca, irritativa e alta.
Alguns outros sinais foram relatados sem grande especificidade, por ocasião de associações terapêuticas: distúrbios sexuais e secura da boca.
No plano biológico, pode ser observada uma discreta diminuição da hemoglobina que aparece no início do tratamento.
Pode-se ainda observar:
- Hipotensão, postural ou não (ver "Precauções e advertências").
- Dor gástrica, anorexia, náusea, dor abdominal, disgeusia.
- Raramente: angioedema (edema de Quincke) (ver "Precauções e advertências").
Efeitos nos parâmetros laboratoriais
- Aumento moderado da uréia e creatinina no plasma, reversível com a interrupção do tratamento.Este aumento é mais frequentemente observado em conjunção com estenose arterial renal, hipertensão arterial tratada com diurético e insuficiência renal.
Em caso de nefropatia glomerular, a administração de um inibidor da ECA pode causar uma proteinúria.
- Hipercalemia, normalmente transitória.
- Anemia (ver "Precaução e advertências") foi relatada com o uso de inibidores da ECA em grupos especiais de pacientes (pacientes que fizeram transplante de rim, pacientes hemodialisados).
Alterações de exames laboratoriais:
Ver "Reações adversas".
Os efeitos relatados são raros e benignos. As reações adversas mais frequentes, encontradas no início do tratamento, quando a pressão arterial ainda está mal controlada, são: cefaléia, distúrbios do humor e/ou do sono, astenia.
Os distúrbios digestivos são poucos específicos; foram relatados distúrbios do paladar, vertigens e cãibras. Algumas erupções cutâneas localizadas foram mencionadas.
Alguns pacientes apresentam tosse, comum ao uso de inibidores da ECA.Trata-se de uma tosse seca, irritativa e alta.
Alguns outros sinais foram relatados sem grande especificidade, por ocasião de associações terapêuticas: distúrbios sexuais e secura da boca.
No plano biológico, pode ser observada uma discreta diminuição da hemoglobina que aparece no início do tratamento.
Pode-se ainda observar:
- Hipotensão, postural ou não (ver "Precauções e advertências").
- Dor gástrica, anorexia, náusea, dor abdominal, disgeusia.
- Raramente: angioedema (edema de Quincke) (ver "Precauções e advertências").
Efeitos nos parâmetros laboratoriais
- Aumento moderado da uréia e creatinina no plasma, reversível com a interrupção do tratamento.Este aumento é mais frequentemente observado em conjunção com estenose arterial renal, hipertensão arterial tratada com diurético e insuficiência renal.
Em caso de nefropatia glomerular, a administração de um inibidor da ECA pode causar uma proteinúria.
- Hipercalemia, normalmente transitória.
- Anemia (ver "Precaução e advertências") foi relatada com o uso de inibidores da ECA em grupos especiais de pacientes (pacientes que fizeram transplante de rim, pacientes hemodialisados).
Alterações de exames laboratoriais:
Ver "Reações adversas".
Precauções
Risco de neutropenia/ agranulocitose em pacientes imunodeprimidos
Raros casos de agranulocitose e/ou depressão da medula óssea causada por inibidores da ECA foram relatados quando administrados:
- em altas doses;
- em pacientes com insuficiência renal associada com doenças multisistêmicas (colagenoses como lúpus eritematoso disseminado ou escleroderma), com terapia imunossupressora e/ou com potencial para indução de leucopenia.
A melhor forma de prevenção desses efeitos é seguir corretamente a dosagem recomendada.Do mesmo modo, se um inibidor da ECA for necessário nesses pacientes, a relação risco/benefício deve ser avaliada cuidadosamente.
Angioedema (edema de Quincke)
Raros casos de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram relatados em pacientes tratados com inibidor da ECA, incluindo perindopril. Nesses casos, o tratamento com perindopril deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser monitorado até o desaparecimento do edema.
Edemas envolvendo somente a face e lábios geralmente não necessitam de tratamento, embora os antihistamínicos sejam utilizados para aliviar os sintomas.
Angioedema associado com edema da laringe pode ser fatal.Nos casos de edema da língua, glote e/ou laringe que podem ocasionar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar rapidamente uma solução de 1/1000 de adrenalina (0,3 mL a 0,5 mL por via subcutânea) e proceder com um tratamento adequado.
Inibidores da ECA nunca devem ser subsequentemente prescritos para esses pacientes (ver "Contra-indicação").
Em pacientes com história de edema de Quincke não relacionado à terapia com inibidor da ECA, o risco de ocorrência de edema de Quincke induzido por inibidor da ECA é aumentado.
Reações anafiláticas em pacientes submetidos à hemodiálise
Casos de reações anafiláticas prolongadas com risco de vida foram relatados em pacientes que receberam um inibidor da ECA e fizeram diálise com membranas de alta permeabilidade ou aférese de lipoproteína de baixa densidade por absorção em sulfato dextrano. O tratamento com inibidores da ECA deve ser evitado nestes pacientes.
O surgimento dessas reações é evitado descontinuando temporariamente,por no mínimo 24 horas, o tratamento com o inibidor da ECA em pacientes que necessitam tanto desse tratamento quanto de uma aférese de LDL.
Tosse
Tosse seca foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA.A tosse é caracterizada por ser persistente e pelo fato de desaparecer quando o tratamento é interrompido.
Se presente, a possibilidade desse sintoma ser fármaco-induzido deve ser considerada. Se o uso de um inibidor da ECA demonstrar ser essencial, o tratamento pode ser continuado.
Riscos de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (nos casos de falência cardíaca, depleção hidrossódica, etc.)
Uma estimulação significante do sistema renina-angiotensina-aldosterona é observada, principalmente em pacientes com depleção hidrossódica grave (dieta hipossódica severa ou tratamento prolongado com diurético), com pressão sanguínea baixa, em casos de estenose das artérias renais, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascites.
O bloqueio deste sistema por inibidor da ECA pode provocar, principalmente na primeira tomada e durante as duas primeiras semanas do tratamento, uma queda brusca de pressão sanguínea e/ou, embora raramente e dentro de um intervalo mais variável,um aumento da creatinina plasmática. Este aumento pode ocasionar insuficiência renal funcional, que, em alguns casos, pode ser aguda.
Nessas circunstâncias, a introdução do tratamento deve, então, ser gradual (ver "Posologia").
Quando se inicia o tratamento, nestas situações particulares, convém observar as seguintes recomendações:
1. Na hipertensão arterial, em caso de tratamento diurético anterior, recomenda-se:
- interromper o diurético pelo menos três dias antes da introdução do perindopril, para reintroduzí-lo em seguida, caso necessário.
- se isto não for possível, é conveniente começar o tratamento com uma dose inicial reduzida, de 2 mg ao dia.
2. Na hipertensão renovascular, deve-se iniciar o tratamento com a dose de 2 mg ao dia.
3.Recomenda-se dosar a creatinina plasmática antes do tratamento e após o primeiro mês de tratamento.
Insuficiência renal
A dose de perindopril deve ser reduzida em casos de insuficiência renal (clearance de creatinina abaixo de 60 mL/min) (ver "Posologia").
Nesses pacientes e naqueles com nefropatia glomerular é comum um acompanhamento médico periódico para controlar os níveis sanguíneos de potássio e creatinina (ver "Posologia").
Pacientes com aterosclerose diagnosticada
Devido ao risco existente de hipotensão em todos os pacientes, deve-se tomar cuidado especial ao prescrever perindopril para pacientes com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cerebrovascular, iniciando o tratamento com uma dosagem baixa.
Hipertensão renovascular
O tratamento da hipertensão arterial renovascular é a revascularização.
Entretanto,inibidores da ECA podem ser úteis em pacientes que apresentam hipertensão renovascular à espera de correção cirúrgica ou quando a cirurgia não é possível. O tratamento deve ser iniciado então com uma dose baixa de perindopril e deve ser acompanhado por monitoramento da função renal e dos níveis sanguíneos de potássio, visto que foram relatados casos de insuficiência renal funcional, reversível quando o tratamento é interrompido.
Outros grupos de risco
Em pacientes com insuficiência cardíaca grave (estágio IV) ou diabetes insulino-dependente (tendência espontânea para o desenvolvimento de hipercalemia), o tratamento deve ser iniciado sob estreita supervisão médica e com uma dosagem inicial baixa. Não se deve interromper o tratamento com betabloqueador em pacientes com doença arterial coronária.O inibidor da ECA deve ser adicionado a esse tratamento.
Anemia
Foram observados casos de anemia com redução dos níveis de hemoglobina em pacientes que receberam transplante de rins ou em pacientes sob hemodiálise. Esse efeito não parece ser dose-dependente e sim, relacionado ao mecanismo de ação dos inibidores da ECA.
Esse decréscimo é moderado, ocorre dentro de 1 a 6 meses e depois os níveis de hemoglobina permanecem estáveis.Esse efeito é reversível com a interrupção do tratamento, e os parâmetros hematológicos dos pacientes devem ser monitorados regularmente.
Intervenção cirúrgica
Em caso de anestesia e principalmente quando esta for realizada com agentes hipotensores em potencial, os inibidores da ECA podem causar hipotensão.
Quando possível, o tratamento com inibidores da ECA de longa ação, como o perindopril, deve ser interrompido até no mínimo 2 dias antes da intervenção cirúrgica.
Reações anafiláticas durante dessensibilização
Raros casos de reações anafiláticas prolongadas com risco de vida foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA quando sofreram dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas,vespas). O tratamento com inibidores da ECA deve ser iniciado com precaução em pacientes alérgicos que sofreram dessensibilização e deve ser evitado em pacientes que estejam fazendo imunoterapia com veneno.
Essas reações são evitadas quando se descontinua temporariamente por no mínimo 24 horas o tratamento com inibidor da ECA em pacientes que necessitam tanto deste tratamento quanto da dessensibilização.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: um cuidado especial deve ser tomado por motorista e operadores de máquinas devido ao risco de vertigens.
Gravidez:nenhum efeito teratogênico foi relatado nos estudos realizados em animais, mas foi observada fetotoxicidade em diversas espécies.
Nos estudos clínicos:
- não foi realizado estudo epidemiológico;
- casos isolados de gestantes expostas durante o primeiro trimestre de gravidez não demonstraram, a princípio, indícios de má-formações;
- a administração de perindopril durante o segundo e terceiro trimestre,principalmente se o tratamento for interrompido sem o conhecimento do médico, constitui um risco de dano renal que pode se manifestar como:
Redução da função renal do feto com possibilidade de oligohidramina
Insuficiência renal neonatal com hipotensão e hipercalemia até mesmo anúria (reversível ou não).
- Algumas raras anormalidades cranianas foram relatadas após tratamento com inibidores da ECA durante toda a gravidez. Conseqüentemente, o risco de má-formação, se existente, é provavelmente pequeno. No entanto, o desenvolvimento de anormalidades cranianas deve ser monitorado durante a gestação.Por outro lado, a descoberta de gravidez durante a administração de um inibidor da ECA exige uma modificação do tratamento durante o período de gravidez.
A prescrição de perindopril durante a gravidez é contraindicada.
Categoria de risco na gravidez: -Primeiro trimestre: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. - Segundo e terceiro trimestres: D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação: não existem dados a respeito da passagem para o leito materno; logo o perindopril é contraindicado para mulheres que estão amamentando.
Pediatria:a eficácia e a segurança do perindopril não foram estabelecidas em crianças, logo o produto não deve ser utilizado nesta faixa etária.
Pacientes idosos:a função renal e os níveis sanguíneos de potássio devem ser determinados antes de se iniciar o tratamento (ver "Posologia").A dose inicial deve ser subsequentemente ajustada dependendo da resposta da pressão arterial, em caso de depleção hidrossódica, para se evitar uma queda brusca da pressão arterial.
Raros casos de agranulocitose e/ou depressão da medula óssea causada por inibidores da ECA foram relatados quando administrados:
- em altas doses;
- em pacientes com insuficiência renal associada com doenças multisistêmicas (colagenoses como lúpus eritematoso disseminado ou escleroderma), com terapia imunossupressora e/ou com potencial para indução de leucopenia.
A melhor forma de prevenção desses efeitos é seguir corretamente a dosagem recomendada.Do mesmo modo, se um inibidor da ECA for necessário nesses pacientes, a relação risco/benefício deve ser avaliada cuidadosamente.
Angioedema (edema de Quincke)
Raros casos de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram relatados em pacientes tratados com inibidor da ECA, incluindo perindopril. Nesses casos, o tratamento com perindopril deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser monitorado até o desaparecimento do edema.
Edemas envolvendo somente a face e lábios geralmente não necessitam de tratamento, embora os antihistamínicos sejam utilizados para aliviar os sintomas.
Angioedema associado com edema da laringe pode ser fatal.Nos casos de edema da língua, glote e/ou laringe que podem ocasionar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar rapidamente uma solução de 1/1000 de adrenalina (0,3 mL a 0,5 mL por via subcutânea) e proceder com um tratamento adequado.
Inibidores da ECA nunca devem ser subsequentemente prescritos para esses pacientes (ver "Contra-indicação").
Em pacientes com história de edema de Quincke não relacionado à terapia com inibidor da ECA, o risco de ocorrência de edema de Quincke induzido por inibidor da ECA é aumentado.
Reações anafiláticas em pacientes submetidos à hemodiálise
Casos de reações anafiláticas prolongadas com risco de vida foram relatados em pacientes que receberam um inibidor da ECA e fizeram diálise com membranas de alta permeabilidade ou aférese de lipoproteína de baixa densidade por absorção em sulfato dextrano. O tratamento com inibidores da ECA deve ser evitado nestes pacientes.
O surgimento dessas reações é evitado descontinuando temporariamente,por no mínimo 24 horas, o tratamento com o inibidor da ECA em pacientes que necessitam tanto desse tratamento quanto de uma aférese de LDL.
Tosse
Tosse seca foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA.A tosse é caracterizada por ser persistente e pelo fato de desaparecer quando o tratamento é interrompido.
Se presente, a possibilidade desse sintoma ser fármaco-induzido deve ser considerada. Se o uso de um inibidor da ECA demonstrar ser essencial, o tratamento pode ser continuado.
Riscos de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (nos casos de falência cardíaca, depleção hidrossódica, etc.)
Uma estimulação significante do sistema renina-angiotensina-aldosterona é observada, principalmente em pacientes com depleção hidrossódica grave (dieta hipossódica severa ou tratamento prolongado com diurético), com pressão sanguínea baixa, em casos de estenose das artérias renais, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascites.
O bloqueio deste sistema por inibidor da ECA pode provocar, principalmente na primeira tomada e durante as duas primeiras semanas do tratamento, uma queda brusca de pressão sanguínea e/ou, embora raramente e dentro de um intervalo mais variável,um aumento da creatinina plasmática. Este aumento pode ocasionar insuficiência renal funcional, que, em alguns casos, pode ser aguda.
Nessas circunstâncias, a introdução do tratamento deve, então, ser gradual (ver "Posologia").
Quando se inicia o tratamento, nestas situações particulares, convém observar as seguintes recomendações:
1. Na hipertensão arterial, em caso de tratamento diurético anterior, recomenda-se:
- interromper o diurético pelo menos três dias antes da introdução do perindopril, para reintroduzí-lo em seguida, caso necessário.
- se isto não for possível, é conveniente começar o tratamento com uma dose inicial reduzida, de 2 mg ao dia.
2. Na hipertensão renovascular, deve-se iniciar o tratamento com a dose de 2 mg ao dia.
3.Recomenda-se dosar a creatinina plasmática antes do tratamento e após o primeiro mês de tratamento.
Insuficiência renal
A dose de perindopril deve ser reduzida em casos de insuficiência renal (clearance de creatinina abaixo de 60 mL/min) (ver "Posologia").
Nesses pacientes e naqueles com nefropatia glomerular é comum um acompanhamento médico periódico para controlar os níveis sanguíneos de potássio e creatinina (ver "Posologia").
Pacientes com aterosclerose diagnosticada
Devido ao risco existente de hipotensão em todos os pacientes, deve-se tomar cuidado especial ao prescrever perindopril para pacientes com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cerebrovascular, iniciando o tratamento com uma dosagem baixa.
Hipertensão renovascular
O tratamento da hipertensão arterial renovascular é a revascularização.
Entretanto,inibidores da ECA podem ser úteis em pacientes que apresentam hipertensão renovascular à espera de correção cirúrgica ou quando a cirurgia não é possível. O tratamento deve ser iniciado então com uma dose baixa de perindopril e deve ser acompanhado por monitoramento da função renal e dos níveis sanguíneos de potássio, visto que foram relatados casos de insuficiência renal funcional, reversível quando o tratamento é interrompido.
Outros grupos de risco
Em pacientes com insuficiência cardíaca grave (estágio IV) ou diabetes insulino-dependente (tendência espontânea para o desenvolvimento de hipercalemia), o tratamento deve ser iniciado sob estreita supervisão médica e com uma dosagem inicial baixa. Não se deve interromper o tratamento com betabloqueador em pacientes com doença arterial coronária.O inibidor da ECA deve ser adicionado a esse tratamento.
Anemia
Foram observados casos de anemia com redução dos níveis de hemoglobina em pacientes que receberam transplante de rins ou em pacientes sob hemodiálise. Esse efeito não parece ser dose-dependente e sim, relacionado ao mecanismo de ação dos inibidores da ECA.
Esse decréscimo é moderado, ocorre dentro de 1 a 6 meses e depois os níveis de hemoglobina permanecem estáveis.Esse efeito é reversível com a interrupção do tratamento, e os parâmetros hematológicos dos pacientes devem ser monitorados regularmente.
Intervenção cirúrgica
Em caso de anestesia e principalmente quando esta for realizada com agentes hipotensores em potencial, os inibidores da ECA podem causar hipotensão.
Quando possível, o tratamento com inibidores da ECA de longa ação, como o perindopril, deve ser interrompido até no mínimo 2 dias antes da intervenção cirúrgica.
Reações anafiláticas durante dessensibilização
Raros casos de reações anafiláticas prolongadas com risco de vida foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA quando sofreram dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas,vespas). O tratamento com inibidores da ECA deve ser iniciado com precaução em pacientes alérgicos que sofreram dessensibilização e deve ser evitado em pacientes que estejam fazendo imunoterapia com veneno.
Essas reações são evitadas quando se descontinua temporariamente por no mínimo 24 horas o tratamento com inibidor da ECA em pacientes que necessitam tanto deste tratamento quanto da dessensibilização.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: um cuidado especial deve ser tomado por motorista e operadores de máquinas devido ao risco de vertigens.
Gravidez:nenhum efeito teratogênico foi relatado nos estudos realizados em animais, mas foi observada fetotoxicidade em diversas espécies.
Nos estudos clínicos:
- não foi realizado estudo epidemiológico;
- casos isolados de gestantes expostas durante o primeiro trimestre de gravidez não demonstraram, a princípio, indícios de má-formações;
- a administração de perindopril durante o segundo e terceiro trimestre,principalmente se o tratamento for interrompido sem o conhecimento do médico, constitui um risco de dano renal que pode se manifestar como:
Redução da função renal do feto com possibilidade de oligohidramina
Insuficiência renal neonatal com hipotensão e hipercalemia até mesmo anúria (reversível ou não).
- Algumas raras anormalidades cranianas foram relatadas após tratamento com inibidores da ECA durante toda a gravidez. Conseqüentemente, o risco de má-formação, se existente, é provavelmente pequeno. No entanto, o desenvolvimento de anormalidades cranianas deve ser monitorado durante a gestação.Por outro lado, a descoberta de gravidez durante a administração de um inibidor da ECA exige uma modificação do tratamento durante o período de gravidez.
A prescrição de perindopril durante a gravidez é contraindicada.
Categoria de risco na gravidez: -Primeiro trimestre: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. - Segundo e terceiro trimestres: D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação: não existem dados a respeito da passagem para o leito materno; logo o perindopril é contraindicado para mulheres que estão amamentando.
Pediatria:a eficácia e a segurança do perindopril não foram estabelecidas em crianças, logo o produto não deve ser utilizado nesta faixa etária.
Pacientes idosos:a função renal e os níveis sanguíneos de potássio devem ser determinados antes de se iniciar o tratamento (ver "Posologia").A dose inicial deve ser subsequentemente ajustada dependendo da resposta da pressão arterial, em caso de depleção hidrossódica, para se evitar uma queda brusca da pressão arterial.
Interação com outros medicamentos
1. Associações não recomendadas
Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, canrenoato de potássio, espironolactona, triantereno, isolado ou associação), com exceção no tratamento de insuficiência cardíaca (tratados com uma associação de inibidor da ECA com diurético tiazídico, ambos em doses baixas) e sais de potássio.
Hipercalemia (potencialmente fatal),principalmente em casos de insuficiência renal (adição dos efeitos elevados do potássio). Não utilizar suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio em associação com inibidores da ECA exceto em casos de hipocalemia.
Lítio:foram observados níveis sanguíneos aumentados de lítio, que podem atingir níveis tóxicos (redução na excreção renal de lítio). Se o uso do inibidor da ECA for essencial, os níveis sanguíneos de lítio devem ser monitorados com atenção e a dosagem deve ser ajustada.
Estramustina:risco de aumento nos efeitos indesejáveis como angioedema.
2. Associações que exigem precauções de uso
AINEs e ácido acetilsalicílico ? 3 g por dia.
Insuficiência renal aguda em pacientes de risco (idosos e/ou pacientes desidratados)pela redução da filtração glomerular ou pela inibição das prostaglandinas vasodilatadoras, causadas pelos AINEs. Por outro lado ocorre uma redução dos efeitos antihipertensivos.
Deve-se hidratar o paciente e monitorar sua função renal no início do tratamento.
Agentes antidiabéticos (insulina, sulfoniluréias).
Descritos para captopril, enalapril.
O uso de inibidores da ECA pode levar ao aumento do efeito hipoglicemiante em pacientes diabéticos tratados com insulina ou sulfoniluréias.
O mal-estar hipoglicêmico parece raro (a melhora da tolerância à glicose resulta em uma redução da necessidade de insulina). É importante o onitoramento dos níveis sanguíneos da glicose.
Baclofeno: aumenta os efeitos antihipertensivos.
Um monitoramento da pressão arterial do paciente e um ajuste da dosagem do agente antihipertensivo são necessários.
Diuréticos tiazídicos: risco de hipotensão arterial brusca e/ou insuficiência renal aguda no início do tratamento com inibidor da ECA em casos de depleção hidrossódica pré-existente.
Nos casos de hipertensão arterial, quando uma terapia prévia com diurético pode ter ocasionado depleção hidrossódica (principalmente em pacientes recentemente tratados com diuréticos, pacientes com dieta pobre em sal ou pacientes hemodialisados), recomenda-se:
- interromper o diurético antes de iniciar o tratamento com o inibidor da ECA e se necessário, reiniciar o tratamento com um diurético não-poupador de potássio;
- ou iniciar o tratamento com doses baixas do inibidor da ECA e aumentar sua dosagem gradualmente.
Nos casos de insuficiência cardíaca congestiva tratados com diuréticos, deve-se iniciar o tratamento com uma dose baixa do inibidor da ECA após redução, se necessário, da dose do diurético não-poupador de potássio associado.
Em todos os casos, deve-se monitorar a função renal (creatinina sérica) do paciente nas primeiras semanas da terapia com o inibidor da ECA.
Diuréticos poupadores de potássio:isolado ou em associação (amilorida, canrenoato de potássio, espironolactona e triantereno), no tratamento de insuficiência cardíaca classe III ou IV com fração de ejeção menor que 35% e tratamento prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça.
Risco de hipercalemia, potencialmente fatal, nos casos em que as condições de prescrição dessa associação não forem respeitadas.
Deve-se verificar, previamente, a ausência de hipercalemia e insuficiência renal e monitorar os níveis sanguíneos de potássio e creatinina (uma vez por semana durante o primeiro mês e depois uma vez por mês).
3. Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente.
Amifostina:aumento do efeito antihipertensivo.
Antidepressivos tricíclicos, neurolépticos:aumento do efeito antihipertensivo e do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).
Corticóides, tetracosactídeo (via oral) (exceto hidrocortisona quando usada como tratamento substituto na Doença de Addison): redução do efeito antihipertensivo (retenção hidrossódica induzida por corticóides).
Alfa-bloqueadores para uso urológico: alfuzosina, prazosina, terazosina e tamsulosina: aumento do efeito hipotensor e do risco de hipotensão ortostática.
Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, canrenoato de potássio, espironolactona, triantereno, isolado ou associação), com exceção no tratamento de insuficiência cardíaca (tratados com uma associação de inibidor da ECA com diurético tiazídico, ambos em doses baixas) e sais de potássio.
Hipercalemia (potencialmente fatal),principalmente em casos de insuficiência renal (adição dos efeitos elevados do potássio). Não utilizar suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio em associação com inibidores da ECA exceto em casos de hipocalemia.
Lítio:foram observados níveis sanguíneos aumentados de lítio, que podem atingir níveis tóxicos (redução na excreção renal de lítio). Se o uso do inibidor da ECA for essencial, os níveis sanguíneos de lítio devem ser monitorados com atenção e a dosagem deve ser ajustada.
Estramustina:risco de aumento nos efeitos indesejáveis como angioedema.
2. Associações que exigem precauções de uso
AINEs e ácido acetilsalicílico ? 3 g por dia.
Insuficiência renal aguda em pacientes de risco (idosos e/ou pacientes desidratados)pela redução da filtração glomerular ou pela inibição das prostaglandinas vasodilatadoras, causadas pelos AINEs. Por outro lado ocorre uma redução dos efeitos antihipertensivos.
Deve-se hidratar o paciente e monitorar sua função renal no início do tratamento.
Agentes antidiabéticos (insulina, sulfoniluréias).
Descritos para captopril, enalapril.
O uso de inibidores da ECA pode levar ao aumento do efeito hipoglicemiante em pacientes diabéticos tratados com insulina ou sulfoniluréias.
O mal-estar hipoglicêmico parece raro (a melhora da tolerância à glicose resulta em uma redução da necessidade de insulina). É importante o onitoramento dos níveis sanguíneos da glicose.
Baclofeno: aumenta os efeitos antihipertensivos.
Um monitoramento da pressão arterial do paciente e um ajuste da dosagem do agente antihipertensivo são necessários.
Diuréticos tiazídicos: risco de hipotensão arterial brusca e/ou insuficiência renal aguda no início do tratamento com inibidor da ECA em casos de depleção hidrossódica pré-existente.
Nos casos de hipertensão arterial, quando uma terapia prévia com diurético pode ter ocasionado depleção hidrossódica (principalmente em pacientes recentemente tratados com diuréticos, pacientes com dieta pobre em sal ou pacientes hemodialisados), recomenda-se:
- interromper o diurético antes de iniciar o tratamento com o inibidor da ECA e se necessário, reiniciar o tratamento com um diurético não-poupador de potássio;
- ou iniciar o tratamento com doses baixas do inibidor da ECA e aumentar sua dosagem gradualmente.
Nos casos de insuficiência cardíaca congestiva tratados com diuréticos, deve-se iniciar o tratamento com uma dose baixa do inibidor da ECA após redução, se necessário, da dose do diurético não-poupador de potássio associado.
Em todos os casos, deve-se monitorar a função renal (creatinina sérica) do paciente nas primeiras semanas da terapia com o inibidor da ECA.
Diuréticos poupadores de potássio:isolado ou em associação (amilorida, canrenoato de potássio, espironolactona e triantereno), no tratamento de insuficiência cardíaca classe III ou IV com fração de ejeção menor que 35% e tratamento prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça.
Risco de hipercalemia, potencialmente fatal, nos casos em que as condições de prescrição dessa associação não forem respeitadas.
Deve-se verificar, previamente, a ausência de hipercalemia e insuficiência renal e monitorar os níveis sanguíneos de potássio e creatinina (uma vez por semana durante o primeiro mês e depois uma vez por mês).
3. Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente.
Amifostina:aumento do efeito antihipertensivo.
Antidepressivos tricíclicos, neurolépticos:aumento do efeito antihipertensivo e do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).
Corticóides, tetracosactídeo (via oral) (exceto hidrocortisona quando usada como tratamento substituto na Doença de Addison): redução do efeito antihipertensivo (retenção hidrossódica induzida por corticóides).
Alfa-bloqueadores para uso urológico: alfuzosina, prazosina, terazosina e tamsulosina: aumento do efeito hipotensor e do risco de hipotensão ortostática.
Superdose
O efeito mais provável no caso de superdosagem de perindopril é a hipotensão arterial.
Se ocorrer uma hipotensão profunda esta deve ser revertida colocando o paciente deitado de costas com a cabeça baixa e, se necessário, aconselha-se fazer uma perfusão por via endovenosa de uma solução salina isotônica ou outros meios de expandir o volume sanguíneo.
O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, é removido por diálise (70mL/min) (ver "Propriedades farmacocinéticas" em "Características").
Pacientes idosos:
Ver "Pacientes idosos" em "Precauções e advertências".
Se ocorrer uma hipotensão profunda esta deve ser revertida colocando o paciente deitado de costas com a cabeça baixa e, se necessário, aconselha-se fazer uma perfusão por via endovenosa de uma solução salina isotônica ou outros meios de expandir o volume sanguíneo.
O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, é removido por diálise (70mL/min) (ver "Propriedades farmacocinéticas" em "Características").
Pacientes idosos:
Ver "Pacientes idosos" em "Precauções e advertências".
Informação técnica
Características:
Propriedades farmacodinâmicas:
O perindopril é um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I (IECA) na substância vasoconstritora denominada angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal.
A enzima de conversão, ou cininase, é uma exopeptidase que permite por um lado a conversão da angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora, e, por outro lado, a degradação da bradicinina vasodilatadora em heptapeptídeo inativo.
Tal ação resulta em:
- diminuição da secreção de aldosterona,
- aumento da atividade da renina plasmática devido à perda do feedbacknegativo da aldosterona,
- redução da resistência arterial periférica total com ação preferencialmente no fluxo sanguíneo renal e muscular, sem retenção associada de sódio ou fluído ou taquicardia reflexa, no tratamento de longo prazo.
Como todos os inibidores de enzima conversora de angiotensina, o perindopril reduz a degradação de bradicinina, um forte peptídeo vasodilatador, em peptídeos inativos.
Os efeitos hipotensores do perindopril também são observados em pacientes com níveis baixos ou normais de renina.
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato, sendo os outros metabólitos inativos.
Características da atividade antihipertensiva
Na hipertensão arterial
O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. As pressões arteriais sistólica e diastólica são controladas tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física.
A atividade antihipertensiva é máxima entre a 4ª e a 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.
A inibição residual da enzima conversora da angiotensina é alta após 24 horas: aproximadamente 80%.
Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.
A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.
O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Quando necessário, a combinação de um inibidor de ECA com um diurético tiazídico resulta em efeitos sinérgicos. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.
No tratamento da insuficiência cardíaca
Em três estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a diminuição da pressão sanguínea ocorreu de forma mais gradual com perindopril do que com outros fármacos da mesma classe farmacológica.
Modo hemodinâmico de ação na insuficiência cardíaca
O perindopril reduz o trabalho cardíaco:
- pela dilatação venosa, provavelmente devido à modificação do metabolismo da prostaglandina: redução da pré-carga.
- pela redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:
- uma diminuição da pressão arterial diastólica dos ventrículos,
- uma diminuição da resistência vascular periférica total,
- um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco,
- um aumento local do fluxo sanguíneo muscular.
Uma melhora nos resultados dos testes de tolerância ao esforço pode ser observada.
Propriedades farmacocinéticas:
O perindopril é rapidamente absorvido por via oral. A quantidade absorvida representa de 65 a 70% da dose administrada.
O perindopril é hidrolisado a perindoprilato, que é um inibidor específico da enzima conversora de angiotensina.
A quantidade de perindoprilato formada é modificada pela alimentação. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. A ligação às proteínas plasmática é menor que 30%, mas é dose-dependente.
Com a administração repetida de uma única dose diária de perindopril, o estado de equilíbrio é alcançado, em média, em 4 dias. A meia-vida efetiva de acumulação é de aproximadamente 24 horas.
As concentrações plasmáticas de perindoprilato são significantemente mais altas em pacientes com o clearanceda creatinina abaixo de 60 mL/min, que é o caso dos pacientes com insuficiência renal ou dos pacientes idosos. A eliminação também é diminuída em pacientes com insuficiência cardíaca.
Uma adaptação posológica pode ser necessária em função do clearanceda creatinina.
O clearancede diálise do perindopril é de 70 mL/min.
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearancehepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de se fazer ajuste na dosagem.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem atravessar a placenta.
Resultado de eficácia
Farmacologia clínica
Os estudos duplo-cegos, utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de perindopril sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.
Clínica:
Os estudos duplo-cegos realizados colocaram em evidência a atividade terapêutica de perindopril no tratamento da hipertensão arterial:
- a dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
- a eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito antihipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
- a baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65% do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia:
- a parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
- as propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
- a associação com um diurético potencializa o efeito antihipertensivo.
Em pacientes com doença cerebrovascular
Um estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular. O desfecho primário foi AVC.
Após um período"run in" inicial com perindopril 2mg uma vez ao dia durante duas semanas, 4mg foram administrados por mais duas semanas. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou perindopril 4mg sozinho ou associado à indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.
Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.
Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.
Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p < 0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:
- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondentes a 26% de redução de risco);
- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentes do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.
Os resultados demonstram que essa terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.
Em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável:
Um outro estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 8 mg de perindopril, em associação ao esquema prévio em uso, com um seguimento médico de 4 anos, sobre o risco de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal e insuficiência cardíaca) em pacientes portadores de Doença Arterial Coronária (DAC).
O uso de perindopril 8 mg, sempre em dose única diária, foi adicionado à terapia convencional já em uso para tratamento de DAC, como betabloqueadores, estatinas, antiagregrantes plaquetários, nitratos, antagonistas dos canais de cálcio e outros, ou qualquer outra patologia associada.
Todos os 12.218 pacientes randomizados tinham uma história pregressa de DAC documentada, sem programação para revascularização por cateter ou por cirurgia e sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.
Após uma média de acompanhamento de quatro anos, houve uma redução do risco relativo de morte cardiovascular de 20% (p < 0,0003).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco relativo de:
- infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal: 24% (p < 0,001).
- hospitalização por insuficiência cardíaca: 39% (p < 0,002).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentemente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, perfil lipídico, tabagismo ou presença de diabetes mellitus.
Os resultados demonstram que esta terapia por quatro anos resultaria em se evitar uma morte cardiovascular ou um IAM não-fatal para cada 50 pacientes tratados.
Propriedades farmacodinâmicas:
O perindopril é um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I (IECA) na substância vasoconstritora denominada angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal.
A enzima de conversão, ou cininase, é uma exopeptidase que permite por um lado a conversão da angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora, e, por outro lado, a degradação da bradicinina vasodilatadora em heptapeptídeo inativo.
Tal ação resulta em:
- diminuição da secreção de aldosterona,
- aumento da atividade da renina plasmática devido à perda do feedbacknegativo da aldosterona,
- redução da resistência arterial periférica total com ação preferencialmente no fluxo sanguíneo renal e muscular, sem retenção associada de sódio ou fluído ou taquicardia reflexa, no tratamento de longo prazo.
Como todos os inibidores de enzima conversora de angiotensina, o perindopril reduz a degradação de bradicinina, um forte peptídeo vasodilatador, em peptídeos inativos.
Os efeitos hipotensores do perindopril também são observados em pacientes com níveis baixos ou normais de renina.
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato, sendo os outros metabólitos inativos.
Características da atividade antihipertensiva
Na hipertensão arterial
O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. As pressões arteriais sistólica e diastólica são controladas tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física.
A atividade antihipertensiva é máxima entre a 4ª e a 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.
A inibição residual da enzima conversora da angiotensina é alta após 24 horas: aproximadamente 80%.
Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.
A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.
O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Quando necessário, a combinação de um inibidor de ECA com um diurético tiazídico resulta em efeitos sinérgicos. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.
No tratamento da insuficiência cardíaca
Em três estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a diminuição da pressão sanguínea ocorreu de forma mais gradual com perindopril do que com outros fármacos da mesma classe farmacológica.
Modo hemodinâmico de ação na insuficiência cardíaca
O perindopril reduz o trabalho cardíaco:
- pela dilatação venosa, provavelmente devido à modificação do metabolismo da prostaglandina: redução da pré-carga.
- pela redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:
- uma diminuição da pressão arterial diastólica dos ventrículos,
- uma diminuição da resistência vascular periférica total,
- um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco,
- um aumento local do fluxo sanguíneo muscular.
Uma melhora nos resultados dos testes de tolerância ao esforço pode ser observada.
Propriedades farmacocinéticas:
O perindopril é rapidamente absorvido por via oral. A quantidade absorvida representa de 65 a 70% da dose administrada.
O perindopril é hidrolisado a perindoprilato, que é um inibidor específico da enzima conversora de angiotensina.
A quantidade de perindoprilato formada é modificada pela alimentação. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. A ligação às proteínas plasmática é menor que 30%, mas é dose-dependente.
Com a administração repetida de uma única dose diária de perindopril, o estado de equilíbrio é alcançado, em média, em 4 dias. A meia-vida efetiva de acumulação é de aproximadamente 24 horas.
As concentrações plasmáticas de perindoprilato são significantemente mais altas em pacientes com o clearanceda creatinina abaixo de 60 mL/min, que é o caso dos pacientes com insuficiência renal ou dos pacientes idosos. A eliminação também é diminuída em pacientes com insuficiência cardíaca.
Uma adaptação posológica pode ser necessária em função do clearanceda creatinina.
O clearancede diálise do perindopril é de 70 mL/min.
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearancehepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de se fazer ajuste na dosagem.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem atravessar a placenta.
Resultado de eficácia
Farmacologia clínica
Os estudos duplo-cegos, utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de perindopril sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.
Clínica:
Os estudos duplo-cegos realizados colocaram em evidência a atividade terapêutica de perindopril no tratamento da hipertensão arterial:
- a dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
- a eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito antihipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
- a baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65% do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia:
- a parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
- as propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
- a associação com um diurético potencializa o efeito antihipertensivo.
Em pacientes com doença cerebrovascular
Um estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular. O desfecho primário foi AVC.
Após um período"run in" inicial com perindopril 2mg uma vez ao dia durante duas semanas, 4mg foram administrados por mais duas semanas. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou perindopril 4mg sozinho ou associado à indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.
Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.
Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.
Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p < 0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:
- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondentes a 26% de redução de risco);
- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentes do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.
Os resultados demonstram que essa terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.
Em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável:
Um outro estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 8 mg de perindopril, em associação ao esquema prévio em uso, com um seguimento médico de 4 anos, sobre o risco de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal e insuficiência cardíaca) em pacientes portadores de Doença Arterial Coronária (DAC).
O uso de perindopril 8 mg, sempre em dose única diária, foi adicionado à terapia convencional já em uso para tratamento de DAC, como betabloqueadores, estatinas, antiagregrantes plaquetários, nitratos, antagonistas dos canais de cálcio e outros, ou qualquer outra patologia associada.
Todos os 12.218 pacientes randomizados tinham uma história pregressa de DAC documentada, sem programação para revascularização por cateter ou por cirurgia e sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.
Após uma média de acompanhamento de quatro anos, houve uma redução do risco relativo de morte cardiovascular de 20% (p < 0,0003).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco relativo de:
- infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal: 24% (p < 0,001).
- hospitalização por insuficiência cardíaca: 39% (p < 0,002).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentemente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, perfil lipídico, tabagismo ou presença de diabetes mellitus.
Os resultados demonstram que esta terapia por quatro anos resultaria em se evitar uma morte cardiovascular ou um IAM não-fatal para cada 50 pacientes tratados.
Farmacocinética
Características:
Propriedades farmacodinâmicas:
O perindopril é um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I (IECA) na substância vasoconstritora denominada angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal.
A enzima de conversão, ou cininase, é uma exopeptidase que permite por um lado a conversão da angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora, e, por outro lado, a degradação da bradicinina vasodilatadora em heptapeptídeo inativo.
Tal ação resulta em:
- diminuição da secreção de aldosterona,
- aumento da atividade da renina plasmática devido à perda do feedbacknegativo da aldosterona,
- redução da resistência arterial periférica total com ação preferencialmente no fluxo sanguíneo renal e muscular, sem retenção associada de sódio ou fluído ou taquicardia reflexa, no tratamento de longo prazo.
Como todos os inibidores de enzima conversora de angiotensina, o perindopril reduz a degradação de bradicinina, um forte peptídeo vasodilatador, em peptídeos inativos.
Os efeitos hipotensores do perindopril também são observados em pacientes com níveis baixos ou normais de renina.
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato, sendo os outros metabólitos inativos.
Características da atividade antihipertensiva
Na hipertensão arterial
O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. As pressões arteriais sistólica e diastólica são controladas tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física.
A atividade antihipertensiva é máxima entre a 4ª e a 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.
A inibição residual da enzima conversora da angiotensina é alta após 24 horas: aproximadamente 80%.
Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.
A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.
O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Quando necessário, a combinação de um inibidor de ECA com um diurético tiazídico resulta em efeitos sinérgicos. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.
No tratamento da insuficiência cardíaca
Em três estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a diminuição da pressão sanguínea ocorreu de forma mais gradual com perindopril do que com outros fármacos da mesma classe farmacológica.
Modo hemodinâmico de ação na insuficiência cardíaca
O perindopril reduz o trabalho cardíaco:
- pela dilatação venosa, provavelmente devido à modificação do metabolismo da prostaglandina: redução da pré-carga.
- pela redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:
- uma diminuição da pressão arterial diastólica dos ventrículos,
- uma diminuição da resistência vascular periférica total,
- um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco,
- um aumento local do fluxo sanguíneo muscular.
Uma melhora nos resultados dos testes de tolerância ao esforço pode ser observada.
Propriedades farmacocinéticas:
O perindopril é rapidamente absorvido por via oral. A quantidade absorvida representa de 65 a 70% da dose administrada.
O perindopril é hidrolisado a perindoprilato, que é um inibidor específico da enzima conversora de angiotensina.
A quantidade de perindoprilato formada é modificada pela alimentação. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. A ligação às proteínas plasmática é menor que 30%, mas é dose-dependente.
Com a administração repetida de uma única dose diária de perindopril, o estado de equilíbrio é alcançado, em média, em 4 dias. A meia-vida efetiva de acumulação é de aproximadamente 24 horas.
As concentrações plasmáticas de perindoprilato são significantemente mais altas em pacientes com o clearanceda creatinina abaixo de 60 mL/min, que é o caso dos pacientes com insuficiência renal ou dos pacientes idosos. A eliminação também é diminuída em pacientes com insuficiência cardíaca.
Uma adaptação posológica pode ser necessária em função do clearanceda creatinina.
O clearancede diálise do perindopril é de 70 mL/min.
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearancehepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de se fazer ajuste na dosagem.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem atravessar a placenta.
Resultado de eficácia
Farmacologia clínica
Os estudos duplo-cegos, utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de perindopril sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.
Clínica:
Os estudos duplo-cegos realizados colocaram em evidência a atividade terapêutica de perindopril no tratamento da hipertensão arterial:
- a dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
- a eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito antihipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
- a baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65% do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia:
- a parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
- as propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
- a associação com um diurético potencializa o efeito antihipertensivo.
Em pacientes com doença cerebrovascular
Um estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular. O desfecho primário foi AVC.
Após um período"run in" inicial com perindopril 2mg uma vez ao dia durante duas semanas, 4mg foram administrados por mais duas semanas. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou perindopril 4mg sozinho ou associado à indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.
Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.
Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.
Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p < 0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:
- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondentes a 26% de redução de risco);
- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentes do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.
Os resultados demonstram que essa terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.
Em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável:
Um outro estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 8 mg de perindopril, em associação ao esquema prévio em uso, com um seguimento médico de 4 anos, sobre o risco de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal e insuficiência cardíaca) em pacientes portadores de Doença Arterial Coronária (DAC).
O uso de perindopril 8 mg, sempre em dose única diária, foi adicionado à terapia convencional já em uso para tratamento de DAC, como betabloqueadores, estatinas, antiagregrantes plaquetários, nitratos, antagonistas dos canais de cálcio e outros, ou qualquer outra patologia associada.
Todos os 12.218 pacientes randomizados tinham uma história pregressa de DAC documentada, sem programação para revascularização por cateter ou por cirurgia e sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.
Após uma média de acompanhamento de quatro anos, houve uma redução do risco relativo de morte cardiovascular de 20% (p < 0,0003).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco relativo de:
- infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal: 24% (p < 0,001).
- hospitalização por insuficiência cardíaca: 39% (p < 0,002).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentemente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, perfil lipídico, tabagismo ou presença de diabetes mellitus.
Os resultados demonstram que esta terapia por quatro anos resultaria em se evitar uma morte cardiovascular ou um IAM não-fatal para cada 50 pacientes tratados.
Propriedades farmacodinâmicas:
O perindopril é um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I (IECA) na substância vasoconstritora denominada angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal.
A enzima de conversão, ou cininase, é uma exopeptidase que permite por um lado a conversão da angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora, e, por outro lado, a degradação da bradicinina vasodilatadora em heptapeptídeo inativo.
Tal ação resulta em:
- diminuição da secreção de aldosterona,
- aumento da atividade da renina plasmática devido à perda do feedbacknegativo da aldosterona,
- redução da resistência arterial periférica total com ação preferencialmente no fluxo sanguíneo renal e muscular, sem retenção associada de sódio ou fluído ou taquicardia reflexa, no tratamento de longo prazo.
Como todos os inibidores de enzima conversora de angiotensina, o perindopril reduz a degradação de bradicinina, um forte peptídeo vasodilatador, em peptídeos inativos.
Os efeitos hipotensores do perindopril também são observados em pacientes com níveis baixos ou normais de renina.
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato, sendo os outros metabólitos inativos.
Características da atividade antihipertensiva
Na hipertensão arterial
O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. As pressões arteriais sistólica e diastólica são controladas tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física.
A atividade antihipertensiva é máxima entre a 4ª e a 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.
A inibição residual da enzima conversora da angiotensina é alta após 24 horas: aproximadamente 80%.
Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.
A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.
O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Quando necessário, a combinação de um inibidor de ECA com um diurético tiazídico resulta em efeitos sinérgicos. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.
No tratamento da insuficiência cardíaca
Em três estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a diminuição da pressão sanguínea ocorreu de forma mais gradual com perindopril do que com outros fármacos da mesma classe farmacológica.
Modo hemodinâmico de ação na insuficiência cardíaca
O perindopril reduz o trabalho cardíaco:
- pela dilatação venosa, provavelmente devido à modificação do metabolismo da prostaglandina: redução da pré-carga.
- pela redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:
- uma diminuição da pressão arterial diastólica dos ventrículos,
- uma diminuição da resistência vascular periférica total,
- um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco,
- um aumento local do fluxo sanguíneo muscular.
Uma melhora nos resultados dos testes de tolerância ao esforço pode ser observada.
Propriedades farmacocinéticas:
O perindopril é rapidamente absorvido por via oral. A quantidade absorvida representa de 65 a 70% da dose administrada.
O perindopril é hidrolisado a perindoprilato, que é um inibidor específico da enzima conversora de angiotensina.
A quantidade de perindoprilato formada é modificada pela alimentação. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. A ligação às proteínas plasmática é menor que 30%, mas é dose-dependente.
Com a administração repetida de uma única dose diária de perindopril, o estado de equilíbrio é alcançado, em média, em 4 dias. A meia-vida efetiva de acumulação é de aproximadamente 24 horas.
As concentrações plasmáticas de perindoprilato são significantemente mais altas em pacientes com o clearanceda creatinina abaixo de 60 mL/min, que é o caso dos pacientes com insuficiência renal ou dos pacientes idosos. A eliminação também é diminuída em pacientes com insuficiência cardíaca.
Uma adaptação posológica pode ser necessária em função do clearanceda creatinina.
O clearancede diálise do perindopril é de 70 mL/min.
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearancehepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de se fazer ajuste na dosagem.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem atravessar a placenta.
Resultado de eficácia
Farmacologia clínica
Os estudos duplo-cegos, utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de perindopril sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.
Clínica:
Os estudos duplo-cegos realizados colocaram em evidência a atividade terapêutica de perindopril no tratamento da hipertensão arterial:
- a dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
- a eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito antihipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
- a baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65% do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia:
- a parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
- as propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
- a associação com um diurético potencializa o efeito antihipertensivo.
Em pacientes com doença cerebrovascular
Um estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular. O desfecho primário foi AVC.
Após um período"run in" inicial com perindopril 2mg uma vez ao dia durante duas semanas, 4mg foram administrados por mais duas semanas. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou perindopril 4mg sozinho ou associado à indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.
Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.
Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.
Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p < 0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:
- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondentes a 26% de redução de risco);
- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentes do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.
Os resultados demonstram que essa terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.
Em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável:
Um outro estudo multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 8 mg de perindopril, em associação ao esquema prévio em uso, com um seguimento médico de 4 anos, sobre o risco de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal e insuficiência cardíaca) em pacientes portadores de Doença Arterial Coronária (DAC).
O uso de perindopril 8 mg, sempre em dose única diária, foi adicionado à terapia convencional já em uso para tratamento de DAC, como betabloqueadores, estatinas, antiagregrantes plaquetários, nitratos, antagonistas dos canais de cálcio e outros, ou qualquer outra patologia associada.
Todos os 12.218 pacientes randomizados tinham uma história pregressa de DAC documentada, sem programação para revascularização por cateter ou por cirurgia e sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.
Após uma média de acompanhamento de quatro anos, houve uma redução do risco relativo de morte cardiovascular de 20% (p < 0,0003).
Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco relativo de:
- infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal: 24% (p < 0,001).
- hospitalização por insuficiência cardíaca: 39% (p < 0,002).
Estes benefícios terapêuticos foram observados independentemente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, perfil lipídico, tabagismo ou presença de diabetes mellitus.
Os resultados demonstram que esta terapia por quatro anos resultaria em se evitar uma morte cardiovascular ou um IAM não-fatal para cada 50 pacientes tratados.
Dizeres legais
Registro MS - 1.0525.0036
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
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