Fosamprenavir cálcico

Antiviral.

O fosamprenavir é o profármaco do amprenavir, um inibidor da protease do vírus da imunodeficiência adquirida humana (HIV). Uma vez administrado, é convertido rapidamente em amprenavir por ação das fosfatases celulares; une-se então ao sítio ativo da protease do HIV-1 interferindo no processamento da poliproteína precursora de Gag e Gag-pol, o que leva à formação de partículas virais imaturas. O fosamprenavir tem muito pouco efeito antiviral in vitro, devido à pequena quantidade de amprenavir que se forma. A concentração inibitória 50% (IC50) oscila entre 0,012 a 0,08 mM em células recentemente infectadas, enquanto passa a ser de 0,41 mM em células cronicamente infectadas. O amprenavir atua de forma sinérgica quando em combinação com os inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, zidovudina) e com o inibidor de protease saquinavir, e atua in vitro de forma aditiva com o inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa nevirapina, e com os inibidores de protease indinavir, lopinavir e ritonavir. Vírus isolados de pacientes tratados com fosamprenavir apresentam uma menor suscetibilidade ao amprenavir. A análise genética de tais isolados revelou a presença de mutações no gene da protease viral que resulta em substituições de resíduos de aminoácidos em vários sítios da cadeia proteica, assim como também mutações nos sítios de clivagem da poliproteína precursora de Gag e Gag-pol. Além disso, existe resistência cruzada entre os diferentes inibidores de protease do HIV-1. Após sua administração oral, é hidrolizado rapidamente resultando em amprenavir e fosfatos inorgânicos por ação das enzimas presentes no epitélio gástrico; a presença de alimentos não afeta a biodisponibilidade da substância. O tempo para alcançar a concentração máxima de amprenavir se observa após 1,5 a 4 horas de sua administração. Liga-se em cerca de 90% a proteínas plasmáticas, principalmente à a1-glicoproteína. É metabolizado no fígado pelo sistema do citocromo P450 3A4 (CYP3A4); os dois principais metabólitos resultam da oxidação do tetraidrofurano e anilina. Os metabólitos conjugados com ácido glicurônico são eliminados por via urinária e fecal, encontrando-se uma quantidade muito pequena de amprenavir inalterada na urina. O amprenavir inibe e induz a atividade da isoenzima CYP3A4, porém não interfere na atividade das enzimas CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, ou da uridina-glicuronosiltransferase (UDPGT).

En combinação com outros agentes retrovirais, no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida humana (HIV).

Fosamprenavir isoladamente, via oral: 1.400 mg, duas vezes ao dia. Fosamprenavir, via oral: 1.400 mg uma vez ao dia, mais 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Fosamprenavir, via oral: 700 mg duas vezes ao dia, mais 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Para pacientes tratados previamente com inibidores de proteases, recomenda-se administrar fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia mais 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Em caso de administrar efavirenz, recomenda-se aumentar a dose de ritonavir para 300 mg. Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada recomenda-se administrar uma dose de 700 mg diários de fosamprenavir isoladamente.

As principais reações adversas incluem diarreia, vômitos, náuseas, dor abdominal, prurido, rash cutâneo, fadiga, alterações de humor, depressão, dor de cabeça e parestesias.

Antes de iniciar a administração de fosamprenavir/ritonavir em pacientes previamente tratados com inibidores de proteases, deve-se considerar que não há experiência suficiente para estabelecer a equivalência clínica entre fosamprenavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir, assim como a administração diária de fosamprenavir mais ritonavir não está recomendada em pacientes previamente tratados com inibidores de proteases. Dado que o fosamprenavir é metabolizado em nível hepático, recomenda-se administrar com precaução a pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Nestes casos, é necessário diminuir a dose. Administrar com precaução a pacientes com hemofilia A e B, pois observaram-se casos de sangramento espontâneo durante o tratamento. Em pacientes tratados com fosamprenavir pode ocorrer redistribuição e/ou acúmulo de gordura que compreende obesidade, crescimento da gordura dorsocervical, depleção de gorduras periféricas e facial, aumento dos seios e aparência cushingoide. Como o tratamento com fosamprenavir mais ritonavir produz aumento dos níveis de triglicerídeos, recomenda-se realizar sua avaliação periodicamente. Recomenda-se advertir aos pacientes tratados com fosamprenavir e inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) que estão sob maior risco de padecer os efeitos adversos dos inibidores de PDE5 (hipotensão, alterações visuais e priapismo). Dado que o uso de fosamprenavir modifica os níveis de etinilestradiol, não se recomenda o uso de anovulatórios orais. O uso de fosamprenavir pode estar relacionado com a aparição ou exacerbação de diabetes mellitus e hiperglicemia, razão pela qual aconselha-se realizar ajustes de doses de insulina ou de hipoglicemiantes orais. Recomenda-se administrar com precaução a pacientes com alergia conhecida a sulfas. Estudos de carcinogênese em animais demonstraram que o uso de fosamprenavir aumenta a incidência de adenomas hepatocelulares benignos. Não administrar a mulheres grávidas, exceto se os benefícios para a mãe superarem o risco potencial para o feto. É aconselhável suspender a amamentação durante o tratamento com fosamprenavir. Administrar com precaução a pacientes maiores de 65 anos.

A associação de fosamprenavir/ritonavir com fármacos antiarrítmicos (flecainida, propafenona) está contraindicada visto que há aumento das concentrações plasmáticas destes últimos e, consequentemente, aumenta também o risco de efeitos adversos graves (arritmias cardíacas secundárias). A associação com derivados do ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) está contraindicada devido à possível aparição de reações adversas graves pelos derivados do ergot como vasospasmo periférico e isquemia nas extremidades e em outros tecidos. A administração simultânea com cisaprida ou pimozida está contraindicada pela possível ocorrência de arritmias cardíacas. A associação com rifampina ou erva-de-São-João (hipericina) pode ocasionar perda da resposta antiviral, assim como também resistência ao fosamprenavir ou outra classe de inibidores de protease. O uso juntamente com inibidores da hidroximetilglutaril CoA-redutase (lovastatina e sinvastatina) deve ser contraindicado face ao risco potencial de ocorrência de reações adversas sérias, tais como miopatias, incluindo rabdomiólise. A associação com delavirdina produz uma diminuição da atividade viral e possível resistência à delavirdina. A administração simultânea com midazolam ou triazolam está contraindicada em função de possível aumento da sedação e/ou da depressão respiratória. A associação com efavirenz, saquinavir ou nevirapina produz diminuição da concentração plasmática de amprenavir; em nenhum caso as doses adequadas para uma correta eficácia e segurança da associação foram estabelecidas. Com respeito ao efavirenz, recomenda-se aumentar para 300 mg a quantidade de ritonavir quando se administra fosamprenavir/ritonavir uma vez ao dia; não é necessário reajuste de dose quando fosamprenavir/ritonavir são administrados duas vezes ao dia. Até o momento não foram determinadas as doses apropriadas da associação entre fosamprenavir com indinavir ou nelfinavir, embora se saiba que ambas as substâncias produzem aumento da concentração plasmática de fosamprenavir. O uso simultâneo com ritonavir/lopinavir causa diminuição da concentração plasmática de fosamprenavir e lopinavir, com aumento das reações adversas. Administrar com precaução juntamente com amiodarona, lidocaína sistêmica e quinidina em virtude da possibilidade de aumento da concentração plasmática dos antiarrítmicos. O fosamprenavir aumenta a concentração plasmática de bepridil, o qual pode ocasionar a aparição de arritmias cardíacas graves. Visto que o fosamprenavir pode modificar a concentração plasmática de varfarina, recomenda-se monitorar o estado da coagulação. A carbamazepina, fenobarbital e fenitoína produzem diminuição do efeito farmacológico de fosamprenavir. Administrar com precaução. O fosamprenavir produz aumento da concentração plasmática de cetoconazol e itraconazol e, correspondentemente, dos efeitos adversos destas substâncias. Recomenda-se reduzir a dose dos antimicóticos e não superar os 200 mg diários caso sejam administrados juntamente com fosamprenavir/ritonavir. O fosamprenavir causa um aumento da concentração plasmática de rifabutina, com possível risco de neutropenia. Recomenda-se realizar ajustes de doses e hemogramas semanais. O fosamprenavir produz aumento das concentrações plasmáticas de alprazolam, clorazepato, flurazepam e diazepam, razão pela qual recomenda-se diminuir as doses dos benzodiazepínicos. O fosamprenavir produz aumento das concentrações plasmáticas de diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, verapamil, anlodipina, nisoldipina, isradipina. Recomenda-se administrar com precaução e realizar monitoração clínica periódica. A dexametasona, os anti-histamínicos H2 e os inibidores da bomba de prótons (omeprazol) podem reduzir o efeito do fosamprenavir, dado que diminuem sua concentração plasmática. Administrar com precaução. Como o fosamprenavir aumenta a concentração plasmática de atorvastatina, é aconselhável administrar uma dose < 20 mg/dia de atorvastatina com monitoração contínua do paciente ou considerar eventualmente o uso de outras estatinas como fluvastatina, pravastatina ou rosuvastatina. O fosamprenavir aumenta a concentração plasmática de ciclosporina, tacrolimo e rapamicina. Administrar com precaução. O fosamprenavir diminui a concentração plasmática de metadona, razão pela qual recomenda-se aumentar a dose desta última. O fosamprenavir aumenta a concentração plasmática de etinilestradiol e noretindrona. Administrar com precaução. O fosamprenavir aumenta a concentração plasmática de sildenafila e vardenafila, acarretando maior risco de ocorrência de efeitos adversos, tais como hipotensão, alterações na visão e priapismo. Administrar com precaução e reduzir a dose de sildenafila para 25 mg a cada 48 horas e de vardenafila para não mais do que 2,5 mg a cada 24 horas. Caso sejam administrados fosamprenavir/ritonavir, a dose de vardenafila não deve ser superior a 2,5 mg cada 72 horas. O fosamprenavir aumenta a concentração plasmática de amitriptilina e imipramina. Administrar com precaução.

Hipersensibilidade ao fosamprenavir e em pacientes sob tratamento com as seguintes substâncias: di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, pimozida, midazolam e triazolam. Caso o fosamprenavir seja associado ao ritonavir, está contraindicado o uso dos antiarrítmicos flecainida e propafenona. Insuficiência hepática grave.

Caso ocorra superdosagem, recomenda-se instaurar medidas gerais de suporte e realizar monitoração contínua do paciente.