TELZIR

Princípio ativo: Fosamprenavir cálcico,
Ação Terapêutica: Antivirais

Cada comprimido contém: fosamprenavir 700 mg (equivalentes a 853,2 mg de fosamprenavir cálcico), excipientes* q.s.p. 1 comprimido
*celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona k30, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, Opadry rosa (hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro vermelho).

Comprimidos revestidos, apresentados em embalagens com 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS COM PESO MÍNIMO DE 39KG)

Telzir®, em combinação com baixas doses de ritonavir, é indicado para o tratamento de pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) para uso combinado com outros agentes antirretrovirais.

Telzir®não é indicado em casos de hipersensibilidade conhecida a fosamprenavir, amprenavir e ritonavir ou a qualquer um dos excipientes incluídos nas formulações.
Pacientes com insuficiência hepática grave
Telzir®em combinação com ritonavir não pode ser administrado concomitantemente com produtos medicinais com estreita janela terapêutica que sejam substratos do citocromo P450 (CYP3A4). A coadministração pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos e em potenciais eventos adversos graves ou que ameacem a vida, como arritmia cardíaca (por exemplo, com o uso de astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensão (por exemplo, o alfa bloqueador alfuzosina), sedação prolongada ou depressão respiratória (com a administração concomitante de triazolam, midazolam), vasoespasmo periférico ou isquemia (com uso combinado com ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (ver Interações Medicamentosas).
Telzir®não deve ser administrado concomitantemente ao sildenafila quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (para uso do sildenafila em pacientes com disfunção erétil (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A associação sildenafila -Telzir®aumenta o risco de eventos adversos.
O ritonavir também inibe a CYP2D6 in vitro e in vivo, mas em menor extensão que a CYP3A4. Telzir®em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com drogas altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que, em elevadas concentrações plasmáticas, estejam associados com eventos adversos graves ou que representem risco à vida. Estas drogas incluem flecainida e propafenona (Para outros detalhes, consulte as informações completas para prescrição de ritonavir).
Telzir®em combinação com ritonavir não pode ser administrado simultaneamente com rifampicina, devido a prováveis reduções acentuadas nas concentrações plasmáticas de amprenavir (ver Interações Medicamentosas).
A segurança e a eficácia de Telzir®em combinação com ritonavir ainda não foram estabelecidas em crianças (menores de 2 anos de idade).

Os pacientes devem ser informados de que Telzir®em combinação com ritonavir ou qualquer outro tratamento antirretroviral existente não cura a infecção por HIV. Eles ainda podem apresentar infecções oportunistas e outras complicações decorrentes da infecção por HIV. Os estudos clínicos não demonstraram que os tratamentos antirretrovirais existentes previnam o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou contaminação por sangue, incluindo a combinação de Telzir®/ritonavir. As precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas.
Telzir®contém um componente de sulfonamida. O potencial para sensibilidade cruzada entre fármacos da classe das sulfonamidas e fosamprenavir é desconhecido. Nos estudos principais com fosamprenavir, não se evidenciou maior risco de erupções cutâneas em pacientes com histórico de alergia a sulfonamidas que receberam fosamprenavir em comparação com aqueles que receberam fosamprenavir e não tinham alergia a sulfonamidas.
Ainda assim, a combinação Telzir®/ritonavir deve ser usada com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamidas. Ainda não foram totalmente determinados os parâmetros farmacocinéticos, a segurança e a eficácia de Telzir®em crianças com menos de 2 anos de idade.
O uso de Telzir®com ritonavir em doses maiores que a usual resulta em aumento nos níveis de transaminases em alguns pacientes, e seu uso em doses maiores não é recomendado.
Disfunção hepática/renal
O amprenavir e o ritonavir são metabolizados principalmente pelo fígado. A combinação Telzir®/ritonavir deve ser usada com cautela e em doses reduzidas em adultos com insuficiência hepática leve ou moderada (ver Posologia) não devendo ser usada em pacientes com insuficiência hepática grave (ver Contraindicações). Os pacientes com hepatite B ou C ou elevações marcantes nas transaminases antes do tratamento podem correr maior risco de apresentar aumento das transaminases. Exames laboratoriais apropriados devem ser conduzidos previamente e em intervalos regulares, durante o tratamento.
Uma vez que o clearance renal de amprenavir e ritonavir é insignificante, não são esperadas concentrações plasmáticas aumentadas em pacientes com insuficiência renal. Como o amprenavir e o ritonavir exibem alta ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a hemodiálise ou a diálise peritoneal eliminem os fármacos de maneira significativa.
Outras drogas - interações potenciais
O amprenavir, metabólito ativo de Telzir®, e o ritonavir são inibidores da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4).
Consequentemente, a combinação de Telzir®/ritonavir não deve ser administrada simultaneamente com medicações que tenham um índice terapêutico restrito e sejam substratos da CYP3A4, pois pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos destas substâncias. Também há outros agentes que podem resultar em interações medicamentosas graves ou que ameacem a vida. Portanto, aconselha-se cautela sempre que a combinação Telzir®/ritonavir for coadministrada com outras drogas indutoras, inibidoras ou substratos da CYP3A4 (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).
A coadministração de Telzir®e ritonavir com halofantrina não é recomendada. As concentrações de halofantrina podem ser elevadas, aumentando potencialmente o risco de eventos adversos graves como arritmia cardíaca (ver Interações Medicamentosas).
Inibidores de protease do vírus da hepatite C (HCV)
Os inibidores de protease do HCVpossuem uma estrutura similar aos inibidores de protease do HIV e existem evidências que sugerem que eles possuem a mesma via metabólica. A coadministração de Telzir® com ritonavir e telaprevir resulta em uma exposição reduzida para amprenavir e telaprevir, com a possibilidade de concentrações sub-terapêuticas. A coadministração de Telzir® com ritonavir e telaprevir não é recomendada (ver Interações Medicamentosas).
Uma interação farmacocinética foi relatada entre boceprevir e alguns inibidores de protease de HIV em combinação com ritonavir, primeiramente para diminuir a concentração dos inibidores de protease HIV, e em alguns casos, para diminuir as concentrações de boceprevir. No entanto, a coadministração de Telzir® com ritonavir e boceprevir não foi estudada. No entanto, uma interação similar é provável, portanto a coadministração não é recomendada.
Os inibidores de redutase HMG-CoA lovastatina e sinvastatina são altamente dependentes da CYP3A4 para o metabolismo. Assim, o uso concomitante de Telzir® e ritonavir com sinvastatina ou lovastatina não é recomendado, devido a aumento no risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Também é necessário ter cautela se Telzir® e ritonavir forem usados concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor proporção pela CYP3A4. Nesse caso, uma dose reduzida de atorvastatina deve ser considerada. Se o tratamento com um inibidor de redutase HMG-CoA for indicado, recomenda-se pravastatina ou fluvastatina (ver Interações Medicamentosas).
O uso concomitante de Telzir® com ritonavir e propionato de fluticasona, ou quaisquer outros glicocorticoides que sejam metabolizados pela CYP3A4, não é recomendado, a menos que o benefício potencial do tratamento justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal (ver Interações Medicamentosas).
Embora as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo de bepridil não tenham sido elucidadas, as vias metabólicas principais responsáveis pelo metabolismo de bepridil são mediadas pelo sistema de enzimas CYP450. Como amprenavir e ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A4, a isoenzima do CYP450 que com mais frequência é responsável pelo metabolismo de drogas, e porque a exposição plasmática aumentada a bepridil pode aumentar o risco de arritmia, ameaçando a vida, aconselha-se cautela quando fosamprenavir e bepridil forem coadministrados.
Interações medicamentosas graves ou que representam risco à vida podem ocorrer entre amprenavir e amiodarona, lidocaína (sistêmica), antidepressivos tricíclicos, quinidina e varfarina. O monitoramento das concentrações (com a varfarina, monitorar o Índice Internacional de Normalização - INR) desses agentes é recomendado, porque isso pode minimizar o risco de problemas potenciais de segurança com o uso concomitante.
O uso concomitante de inibidores PDE5 (por exemplo, sildenafila) para o tratamento de disfunção erétil, em pacientes sob tratamento com a combinação de Telzir®/ritonavir não é recomendado. É esperado um substancial aumento das concentrações de inibidores de PDE5 quando coadministrados com Telzir® e ritonavir, o que pode resultar em eventos adversos associados aos inibidores de PDE5, incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e priapismo (ver Interações Medicamentosas).
A coadministração de amprenavir com rifabutina resulta em aumento de 200% nas concentrações plasmáticas (AUC) de rifabutina. Quando ritonavir é coadministrado, espera-se um grande aumento nas concentrações de rifabutina. A redução da dose de rifabutina em pelo menos 75% da dose usual é recomendada quando administrado com Telzir® e ritonavir. Os pacientes devem ser clinicamente monitorados (ver Interações Medicamentosas).
O uso concomitante da combinação de Telzir®/ritonavir e de produtos contendo Hypericum perforatum (também conhecido como erva de São João) não é recomendado. Estudo farmacocinético com indinavir indica que o Hypericum perforatum pode reduzir as concentrações séricas de amprenavir ou ritonavir quando administrado concomitantemente (ver Interações Medicamentosas). Como pode haver um risco maior de elevações da transaminase hepática e alterações nos níveis hormonais a partir do uso concomitante de Telzir®/ritonavir e contraceptivos orais, é recomendado o uso de métodos de contracepção não-hormonais, para mulheres em idade fértil (ver Interações Medicamentosas).
Não existem dados disponíveis sobre a coadministração de Telzir®/ ritonavir com estrógenos e progestogênios utilizados em terapias de reposição hormonal. A eficácia e segurança dessas terapias com o uso concomitante de Telzir® e ritonavir não foram estabelecidas. Ritonavir, além de ser um potente inibidor da CYP3A4, é também inibidor da CYP2D6 e indutor da CYP1A2, CYP2C9 e glicuronosil transferase. Telzir® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com outras drogas que sejam altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que em elevadas concentrações plasmáticas estejam associados com resultados graves ou que representem risco à vida. Estes produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (ver Contraindicações). As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento com Telzir® e ritonavir.
Rash/reações cutâneas:
A maioria dos pacientes com rash leve ou moderado pode continuar o tratamento com Telzir®. Anti-histamínicos apropriados (ex: dicloridrato de cetirizina) podem reduzir o prurido e acelerar o desaparecimento do rash. Reações cutâneas graves e representando risco à vida, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas em menos de 1% dos participantes recrutados no programa de desenvolvimento clínico. Telzir® deve ser permanentemente descontinuado em caso de rash grave ou em caso de rash de intensidade moderada associado a sintomas sistêmicos ou mucosos (ver Reações Adversas).
Pacientes hemofílicos:
Houve relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartroses em pacientes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, o fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi reiniciado (caso houvesse sido descontinuado). Uma relação causal foi suscitada, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, pacientes hemofílicos devem estar cientes da possibilidade de sangramento aumentado.
Hiperglicemia:
O aparecimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente foi relatado em pacientes recebendo tratamento antirretroviral, incluindo inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram de introdução ou ajuste da dose de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e esses eventos não foi estabelecida.
Elevação de lipídios:
O tratamento com Telzir® /ritonavir resulta no aumento da concentração de triglicerídeos e colesterol. Exames laboratoriais para triglicerídeos e colesterol devem ser realizados antes do inicio da terapia com Telzir® e em intervalos periódicos após o inicio do tratamento. Transtornos lipídicos devem receber tratamento clínico apropriado.
Redistribuição da gordura corporal:
O tratamento antirretroviralcombinado, incluindo esquemas contendo um inibidor da protease, está associado com a redistribuição / acúmulo da gordura corporal em alguns pacientes. Uma relação causal não foi estabelecida.
Síndrome de Reconstituição Imune:
Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune grave na ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV), podem surgir reação inflamatória e infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, causando transtornos clínicos graves ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TARV. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados sem demora, e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário. Distúrbios autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e Síndrome de Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é mais variável, e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum estudo dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.
Gravidez
Em fêmeas de ratos e coelhos grávidas, não houve efeitos significativos sobre o desenvolvimento embriofetal. A exposição plasmática sistêmica (AUC) ao amprenavir nesses estudos foi similar (ratos) ou mais baixa (coelhos) do que a exposição em pacientes em estudos clínicos com fosamprenavir. Em vista da baixa exposição em coelhos, a toxicidade potencial de fosamprenavir para o desenvolvimento embriofetal não foi inteiramente determinada.
Telzir® só deverá ser utilizado durante a gravidez se os seus benefícios justificarem o risco potencial para o feto.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
Devido à possibilidade de transmissão do HIV pelo leite materno, a amamentação é contraindicada.

No estudo SOLO, o uso de Telzir® 1400 mg + ritonavir 200 mg uma vez ao dia, associado a abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, em pacientes sem tratamento prévio para o HIV, foi capaz de reduzir a carga viral de HIV-1 RNA a < 400 cópias/mL em 69% e a < 50 cópias/mL em 55% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 203 células/mL. Os resultados obtidos foram independentes da contagem basal de CD4+ e da carga viral basal. No mesmo estudo, o grupo comparativo fez uso de nelfinavir 1250 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia. A redução da carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL ocorreu em 68% e para < 50 cópias/mL em 53% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 207 células/mL.1
No estudo KLEAN, pacientes sem tratamento prévio para a infecção pelo HIV que fizeram uso de Telzir®700 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, associados a dois ITRNs, duas vezes ao dia, tiveram reduzida a carga viral de HIV-1 RNA para < de 400 cópias/mL (73%) e para < 50 cópias/mL (66%). Telzir® demonstrou ser não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg também associada a dois ITRNs, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL em 71% e para < 50 cópias/mL em 65% dos pacientes.2
Em pacientes com tratamento prévio com inibidores de protease, Telzir® 700 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 24 semanas, reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 42% dos pacientes e se mostrou não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 40% dos pacientes.3
1 -GATHE, J.C. et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS, 18(11): 1529-1537, 2004.
2 -ERON, J. et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavirlamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 368(9534): 476-82, 2006.
3 -ARVIEUX, C. et al. Amprenavir or Fosamprenavir plus Ritonavir in HIV Infection Pharmacology, Efficacy and Tolerability Profile. Drugs, 65(5): 633-659, 2005.
Crianças e adolescentes
Avaliou-se a segurança, o perfil farmacocinético e a resposta virológica de Telzir® em pacientes pediátricos de 2 a 18 anos de idade. O uso de Telzir® nesta população está corroborado pelas evidências de estudos bem controlados de Telzir® em adultos com dados adicionais de dois estudos abertos de Telzir® em pacientes pediátricos. Não há dados disponíveis para pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.
O estudo APV29005 avaliou esquemas de dosagem duas vezes ao dia de Telzir® associado a ritonavir, enquanto outro (APV20003) avaliou a dosagem de Telzir® associado a ritonavir uma vez ao dia. Os dois estudos incluíram outros agentes antirretrovirais. Foram determinadas as doses e as formulações (Telzir® em comprimidos ou suspensão oral, ritonavir em cápsulas ou solução oral) em função do peso e idade do paciente.
Durante os dois estudos, 59 pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease e 67 pacientes com experiência de tratamento com inibidores de protease foram tratados com Telzir® associado a ritonavir. Nos dois estudos, na Semana 24 de tratamento, uma porcentagem semelhante de pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease tratados com Telzir® associado a ritonavir apresentou < 400 cópias de RNA do HIV-1/mL (66 % a 70 %). Nos dois estudos, na Semana 24 de tratamento, 57% dos pacientes com experiência no referido tratamento apresentaram < 400 cópias de RNA do HIV-1/mL. Na Semana 48 de tratamento, no estudo de dosagem uma vez ao dia, 47% (n = 32) dos pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease e 43% (n = 37) dos pacientes com experiência no referido tratamento apresentaram < 400 cópias/mL de RNA do HIV-1. Os dados da Semana 48 ainda não estão disponíveis para estudo de dosagem duas vezes ao dia.
Na Semana 24 de tratamento, o aumento médio na contagem de células CD4+ a partir da linha basal variaram de 127 a 131 células/mm3, para os grupos de pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease tratados com Telzir® associado a ritonavir (n = 47) nos dois estudos. O aumento médio na contagem de CD4+ a partir da linha basal foi de 114 células/mm3 (estudo de dosagem uma vez ao dia) e 149 células/mm3 (estudo de dosagem duas vezes ao dia) para os grupos de pacientes com experiência de tratamento com inibidores de protease tratados com Telzir® associado a ritonavir (n = 55). Na Semana 48 de tratamento, no estudo de dosagem uma vez ao dia, o aumento médio na contagem de células CD4+ foi de 163 células/mm3 e 145 células/mm3 para os grupos de pacientes virgens de tratamento com inibidores da protease (n = 21) e os de pacientes com experiência de tratamento com inibidores de protease (n = 24), respectivamente.

Quando Telzir®e ritonavir são coadministrados, o perfil metabólico da interação de ritonavir pode predominar, já que o ritonavir é um inibidor CYP3A4 mais potente. As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento com Telzir®e ritonavir.
Estudos de interação realizados apenas em adultos.
O ritonavir é um potente inibidor da isoforma CYP3A do citocromo P450, inibindo também a CYP2D6 e induzindo a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9 e a glicuronosil transferase. O fosamprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente do que o ritonavir. Estudos farmacocinéticos específicos de interações medicamentosas foram conduzidos entre fosamprenavir/ritonavir e outros produtos medicinais. Além disso, longos estudos de interação foram conduzidos entre amprenavir, o metabólito ativo de fosamprenavir, e outros produtos medicinais. Uma vez que o fosamprenavir é rapidamente convertido para amprenavir no epitélio intestinal, e porque o fosamprenavir produz exposições plasmáticas de amprenavir comparáveis às formulações de amprenavir e expõe uma farmacocinética de amprenavir comparável quando coadministrado com ritonavir, como em formulações de amprenavir, os estudos de interações medicamentosas conduzidos com este último podem ser extrapolados para o fosamprenavir.
Interações envolvendo CYP3A4
O amprenavir, metabólito ativo de fosamprenavir, e o ritonavir são metabolizados principalmente no fígado pela CYP3A4. Portanto, fármacos que partilham essa via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 podem modificar a farmacocinética de amprenavir e ritonavir. De maneira similar, a administração de fosamprenavir em combinação com ritonavir pode modificar a farmacocinética de outros fármacos que partilham essa via metabólica (ver Contraindicações e Advertências e Precauções).
Interações envolvendo CYP2D6
O ritonavir é um inibidor da CYP2D6. Portanto, Telzir®em combinação com ritonavir pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de produtos medicinais que são primariamente metabolizados pela CYP2D6 (ver Contraindicações e Advertências e Precauções).
Associações contraindicadas (ver Contraindicações)
Telzir®em combinação com ritonavir não pode ser administrado simultaneamente com outras drogas com estreito índice terapêutico, que sejam substratos da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). A coadministração pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos medicinais e criar o potencial para eventos adversos graves ou que representem risco à vida, tais como arritmia cardíaca (com uso concomitante, por exemplo, com astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensão (por exemplo, o alfa bloqueador alfuzosina), sedação prolongada ou depressão respiratória (uso concomitante com triazolam, midazolam, por exemplo) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (coadministração com ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) -(ver Contraindicações). Outros medicamentos que, devido ao papel da CYP3A4 no metabolismo de amprenavir e ritonavir, podem potencialmente interagir são discutidos ao final desta seção, sob o subtítulo Outros produtos medicinais.
O ritonavir é um inibidor da CYP2D6. Telzir®em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com produtos medicinais que sejam altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que em elevadas concentrações plasmáticas estão associados a resultados graves ou que representem risco à vida. Estes produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (ver Contraindicações). Telzir®não deve ser administrado concomitantemente ao sildenafila quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (para uso do sildenafila em pacientes com disfunção erétil (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A associação sildenafila -Telzir®aumenta o risco de eventos adversos (ver Contraindicações).
A rifampicina reduz a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente 82%. Telzir®e ritonavir não podem ser administrados concomitantemente com rifampicina, devido às grandes reduções previstas nas concentrações plasmáticas de amprenavir (ver Contraindicações).
• Associações adicionais, precauções para uso).
Agentes antirretrovirais
• Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos
efavirenz:
A administração concomitante de efavirenz (600 mg uma vez ao dia) com o esquema de fosamprenavir e ritonavir uma vez ao dia (fosamprenavir 1400 mg e ritonavir 200 mg) reduziu a AUC plasmática de amprenavir em 13% e a C_mínem 36%. Um aumento na dose de ritonavir para 300 mg uma vez ao dia manteve as concentrações plasmáticas de amprenavir. Quando efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi coadministrado com o esquema de fosamprenavir e ritonavir duas vezes ao dia (fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg) as concentrações plasmáticas de amprenavir não foram significativamente alteradas.
nevirapina:
A AUC e a C_mínde amprenavir diminuíram em 11% e 19%, respectivamente, e a C_máxmanteve-se inalterada, quando fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) + ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) foram administrados concomitantemente com nevirapina (200 mg duas vezes ao dia). A AUC, a C_máxe a C_mínde nevirapina aumentaram em 14%, 13% e 22%, respectivamente. Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para a coadministração de nevirapina e fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) + ritonavir (100 mg duas vezes ao dia). O regime diário de fosamprenavir com ritonavir não foi estudado.
delavirdina:
Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para a coadministração da combinação de fosamprenavir/ritonavir e delavirdina.
• Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos / nucleotídeos
Nenhum ajuste da dose é considerado necessário quando os seguintes agentes antirretrovirais são coadministrados com fosamprenavir: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir e tenofovir.
• Inibidores da protease
Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para o uso de fosamprenavir e ritonavir em combinação com outros inibidores da protease. Os dados de interação disponíveis são apresentados nas seções a seguir.
lopinavir/ritonavir:
A C_máx, a AUC e a C_mínde lopinavir aumentaram em 30%, 37% e 52%, respectivamente quando a combinação de lopinavir/ritonavir (400 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas) foi administrada com fosamprenavir/ritonavir (700 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas). A C_máx, a AUC e a C_mínde amprenavir diminuíram em 58%, 63% e 65% respectivamente.
A C_máx, a AUC e a C_mínde lopinavir permaneceram inalteradas (em comparação com os valores observados quando a combinação de lopinavir/ritonavir 400 mg /100 mg foi administrada duas vezes ao dia por duas semanas) quando a combinação lopinavir/ritonavir (533 mg /133 mg duas vezes ao dia por duas semanas) foi administrada com fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia por duas semanas). A C_máx, a AUC e a C_mínde amprenavir diminuíram em 13%, 26% e 42%, respectivamente, em comparação com os valores obtidos com fosamprenavir / ritonavir, 700 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas.
Doses apropriadas da combinação, com relação à segurança e eficácia, ainda não foram estabelecidas.
indinavir:
O amprenavir (750 mg ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com indinavir (800 mg três vezes ao dia, em jejum). A C_máx, a AUC e a C_mínde amprenavir no estado de equilíbrio aumentaram em 18%, 33% e 25%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, a C_máx, a AUC e a C_mínde indinavir no estado de equilíbrio diminuíram em 22%, 38% e 27%, respectivamente.
saquinavir:
O amprenavir (750 mg ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com saquinavir (800 mg três vezes ao dia, estado pós-prandial). A C_máx, a AUC e a C_mínde amprenavir no estado de equilíbrio diminuíram em 37%, 32% e 14%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, os valores para a C_máx, a AUC e a C_mínde saquinavir no estado de equilíbrio aumentaram em 21% e diminuíram em 19% e 48%, respectivamente.
nelfinavir:
O amprenavir (750 ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com nelfinavir (750 mg três vezes ao dia, estado pós-prandial). Os valores para C_máxe C_mínde amprenavir no estado de equilíbrio diminuíram em 14% e aumentaram em 189%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, os valores da C_máx, AUC e C_mínde nelfinavir no estado de equilíbrio aumentaram em 12%, 15% e 14%, respectivamente.
atazanavir:
A coadministração de Telzir®(700 mg duas vezes ao dia) com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) mais atazanavir (300 mg uma vez ao dia) durante 10 dias não teve efeito na farmacocinética plasmática do amprenavir no estado de equilíbrio. A AUC(_0-t) plasmática de atazanavir foi reduzida em 22%, a C_máxem 24% e a Ct permaneceu inalterado quando comparado aos valores obtidos com a administração de atazanavir (300 mg uma vez ao dia) com ritonavir (100 mg uma vez ao dia).
Inibidores de integrase
raltegravir:
Uma redução de amprenavir C_minde 19-33% e raltegravir C_minde 36-54% foi observada após a coadministração de Telzir®/ritonavir 700mg/100mg duas vezes ao dia e raltegravir 400 mg duas vezes ao dia. Uma redução de amprenavir C_minde 17-50% e raltegravir C_minde 25-41% foi observada após a coadministração de Telzir®/ritonavir 1400 mg/100 mg uma vez ao dia e raltegravir 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico dessas reduções é desconhecido.
Antagonista do receptor CCR5
maraviroque:
Uma redução na C _12hde amprenavir de 36% foi observada após a coadministração de fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia com maraviroque 300 mg duas vezes ao dia. Uma redução na C _24hde amprenavir de 15% foi observada após a coadministração de fosamprenavir/ritonavir 1400 mg/100 mg uma vez ao dia com maraviroque 300 mg uma vez ao dia. Estudos clínicos mostraram a comparação de eficácia entre fosamprenavir/ritonavir com maraviroque 150 mg duas vezes ao dia e outro reforçado com inibidor de protease com maraviroque 150 mg duas vezes ao dia. Quando se administra maraviroque com fosamprenavir/ritonavir, sua exposição aumenta aproximadamente 2 vezes. Se fosamprenavir/ritonavir é coadministrado com maraviroque, a dose recomendada é de 150 mg duas vezes ao dia. Nenhum ajuste de doses é necessário para fosamprenavir com ritonavir.
Produtos Medicinais antihepatite C
telaprevir:
A administração concomitante de Telzir® com ritonavir e telaprevir resulta numa redução estável na exposição de amprenavir e telaprevir. O mecanismo da interação é desconhecido. A administração concomitante de Telzir® com ritonavir e telaprevir não é recomendada.
Antibióticos/antifúngicos
claritromicina:
O ritonavir aumenta as concentrações plasmáticas de claritromicina. A redução da dose de claritromicina deve ser considerada quando esta é coadministrada com fosamprenavir e ritonavir em pacientes com insuficiência renal.
eritromicina:
Nenhum estudo farmacocinético foi conduzido com Telzir® em combinação com eritromicina. No entanto, os níveis plasmáticos dos dois produtos medicinais podem ser aumentados com a coadministração.
cetoconazol/itraconazol:
O amprenavir e o ritonavir aumentam as concentrações plasmáticas de cetoconazol e prevê-se que aumentem as concentrações de itraconazol. Doses altas de cetoconazol e itraconazol (acima de 200 mg/dia) não são recomendadas para coadministração com fosamprenavir e ritonavir sem que se avalie a relação risco/benefício e o aumento do monitoramento dos eventos adversos devido ao cetoconazol e itraconazol.
rifampicina:
A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. A administração concomitante com amprenavir resultou em redução da Cmín e da AUC de amprenavir em 92% e 82%, respectivamente. A rifampicina não pode ser usada concomitantemente com a combinação de fosamprenavir/ritonavir (ver Contraindicações).
rifabutina:
A coadministração de amprenavir com rifabutina resulta em aumento de 200% nas concentrações plasmáticas (AUC) de rifabutina e em um aumento na incidência de eventos adversos relacionados à rifabutina. Quando o ritonavir é coadministrado, pode ocorrer grande aumento nas concentrações de rifabutina. Uma redução na dose deste último fármaco de pelo menos 75% da dose recomendada é aconselhável quando coadministrado com fosamprenavir e ritonavir. Pode ser necessário reduzir ainda mais a dose (ver Advertências e Precauções).
Outros produtos medicinais
Antiácidos:
A AUC e a C_máxde amprenavir foram reduzidas em 18% e 35%, respectivamente, enquanto a C_mín(C12) aumentou em 14%, quando uma dose única de 1400 mg de fosamprenavir foi coadministrada com uma dose única de 30 mL de suspensão de antiácido (equivalentes a 2,75 g de hidróxido de alumínio e 1,8 g de hidróxido de magnésio). Nenhum ajuste da dose para os respectivos fármacos é necessário quando são administrados concomitantemente.
Antagonista dos receptores H2 de histamina:
Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de antagonistas dos receptores H2 de histamina (por exemplo, ranitidina e cimetidina). A administração concomitante de ranitidina (dose única de 300 mg) com fosamprenavir (dose única de 1400 mg) diminuiu a AUC plasmática de amprenavir em 30% e a C_máxem 51%, enquanto a C_mín(C12) de amprenavir permaneceu inalterada. Nenhum ajuste da dose para os respectivos produtos medicinais é necessário quando administrados concomitantemente.
Para algumas substâncias que podem causar reações adversas graves ou que representem risco à vida, tais como amiodarona, quinidina, lidocaína (por via sistêmica), antidepressivos tricíclicos e varfarina (monitorar INR), o monitoramento das concentrações plasmáticas está disponível. Para esses produtos medicinais, o monitoramento das concentrações pode reduzir o potencial para problemas de segurança com o uso concomitante de fosamprenavir e ritonavir
Inibidores de bombas de prótons:
A coadministração de esomeprazol (20 mg uma vez ao dia) com fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) em combinação com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) por 14 dias não altera a AUC plasmática, a C_máxou a C_míndo amprenavir, assim como não altera a AUC plasmática ou a C_máxdo esomeprazol, com retardo de uma hora no t_máx. Nenhum ajuste na dose para os respectivos fármacos é necessário quando administrados concomitantemente.
alfuzosina:
As concentrações séricas podem ser aumentadas, o que poderia elevar o risco de hipotensão.
Agentes anticonvulsivantes:
fenitoína:
A AUC e a C_mínde amprenavir tiveram aumento de 20% e 19%, respectivamente, sem alteração da C_máxquando Telzir®(700 mg duas vezes ao dia) mais ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) foram administrados concomitantemente com fenitoína (300 mg uma vez ao dia). A AUC, C_máxe C_mínda fenitoína apresentaram diminuições de 22%, 20% e 29%, respectivamente. Dessa forma, se Telzir®mais ritonavir forem administrados em combinação com fenitoína, não se faz necessária nenhuma alteração no esquema de dosagem de Telzir®/ritonavir. Entretanto, recomenda-se o monitoramento das concentrações plasmáticas da fenitoína e o respectivo aumento de dose, conforme o caso. O esquema Telzir®/ritonavir uma vez ao dia não foi estudado.
Outros anticonvulsivantes:
A administração concomitante de outros agentes anticonvulsivantes conhecidos como indutores enzimáticos (fenobarbital, carbamazepina) não foi estudada, porém pode levar a uma redução nas concentrações plasmáticas de amprenavir.
benzodiazepínicos:
alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam - as concentrações séricas podem ser aumentadas, o que pode aumentar sua atividade (ver Contraindicações).
Bloqueadores dos canais de cálcio:
alodipina, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino e verapamil - as concentrações séricas desses medicamentos podem ser aumentadas, o que pode aumentar sua atividade e toxicidade.
dexametasona:
Pode induzir a CYP3A4 e reduzir as concentrações plasmáticas de amprenavir.
Inibidores de PDE 5:
Com base nos dados para ritonavir e outros inibidores da protease, prevê-se que as concentrações plasmáticas de inibidores de PDE5 (por exemplo, sildenafila) aumentem substancialmente com a coadministração com fosamprenavir e ritonavir. Isso pode resultar em aumento na incidência de eventos adversos associados com inibidores de PDE5. O uso concomitante de inibidores de PDE 5 para o tratamento da disfunção erétil ou hipertensão arterial pulmonar não é recomendado (ver Advertências e Precauções). O uso de Telzir®é contraindicado em pacientes sob tratamento com sildenafila para hipertensão arterial pulmonar (ver Contraindicações).
propionato de fluticasona (interação com ritonavir):
Em estudos clínicos nos quais ritonavir cápsulas de 100 mg foi coadministrado, duas vezes ao dia, com 200 microgramasde propionato de fluticasona intranasal (uma vez ao dia) por sete dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto os níveis intrínsecos de cortisol apresentaram decréscimo de aproximadamente 86%. Riscos maiores de efeitos sistêmicos são esperados quando o propionato de fluticasona é administrado por via inalatória oral.
Efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, têm sido relatados em pacientes fazendo uso de ritonavir e propionato de fluticasona inalatório ou intranasal. Essa interação também é esperada com outros corticosteroides metabolizados via P450 3A (ver Advertências e Precauções).
Portanto, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício potencial para o paciente justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos.
halofantrina:
As concentrações plasmáticas da halofantrina podem ser aumentadas quando coadministrada com fosamprenavir e ritonavir, o que pode resultar em eventos adversos associados com a halofantrina, como arritmia cardíaca. O uso concomitante não é recomendado (ver Advertências e Precauções).
Inibidores de redutase HMG-CoA:
Prevê-se que os inibidores de redutase HMG-CoA altamente dependentes da CYP3A4 para o metabolismo, tais como lovastatina e sinvastatina, tenham concentrações plasmáticas significativamente aumentadas com a coadministração com fosamprenavir e ritonavir. Como as concentrações aumentadas dos inibidores de redutase HMG-CoA podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a combinação desses fármacos com fosamprenavir e ritonavir não é recomendada. A C_máx, a AUC e a C_mínda atorvastatina aumentaram em 184%, 153% e 73% respectivamente quando a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia por quatro dias) foi administrada com fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia, por duas semanas). A C_máx, a AUC e a C_mínde amprenavir permaneceram inalteradas.
Quando utilizada com fosamprenavir e ritonavir, atorvastatina em doses não superiores que 20 mg/dia, deve ser administrada com monitoração cuidadosa para sua toxicidade. O metabolismo de pravastatina e fluvastatina não é dependente da CYP3A4 e não são previstas interações com inibidores da protease. Se o tratamento com um inibidor de redutase HMG-CoA for indicado, a pravastatina ou a fluvastatina são recomendadas (ver Advertências e Precauções).
Imunossupressores:
As concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem ser aumentadas quando coadministrados com fosamprenavir e ritonavir. Portanto, um monitoramento frequente da concentração terapêutica é recomendado até que os níveis estejam estabilizados.
metadona:
A coadministração de Telzir®700 mg e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia com metadona uma vez ao dia (? 200 mg) durante 14 dias reduziu a AUC(_0-t) e a C_máxdo enantiômero ativo da R-metadona em 18% e 21%, respectivamente. A fração livre da R-metadona aumentou com duas horas (12,4% vs. 8,5%) e com seis horas (11,5% vs. 9,3%), porém as concentrações plasmáticas da R-metadona (ativa) livre com duas e seis horas não foram alteradas de forma significativa. Com base na comparação histórica, a metadona não parece alterar os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir no plasma. Com base nesses dados, não se faz necessário nenhum ajuste de dose quando Telzir®mais ritonavir são coadministrados com metadona.
paroxetina:
A coadministração com fosamprenavir e ritonavir pode diminuir, significativamente, a concentração plasmática de paroxetina. Qualquer ajuste na dose de paroxetina deve ser direcionado pelo efeito clínico (tolerância e eficácia).
Esteroides:
A coadministração de Telzir®/ritonavir (700 mg/100 mg, duas vezes ao dia), com Brevinor (etinil estradiol (EE) 0,035 mg/noristerona (NE) 0,5 mg) uma vez ao dia provoca diminuição da AUC(_0-t) plasmática e da C_máxde EE em 37% e 28%, respectivamente. Da mesma forma, também leva ao decréscimo da AUC(0-t) plasmática, C_máxe Ct de NE em 34%, 38% e 26%, respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir plasmáticos no estado de equilíbrio não foram significativamente afetados pela administração concomitante com Brevinor. Entretanto, os valores da AUC(_0-t) e da C_máxpara o ritonavir foram 45% e 63% maiores, respectivamente, quando comparados a estudos anteriores realizados com mulheres usando Telzir®/ritonavir somente. Além da exposição diminuída a contraceptivos hormonais, o uso concomitante de Telzir®/ritonavir