CELSENTRI

Ação Terapêutica: Antivirais

Cada comprimido revestido de Celsentri® 150 mg ou 300 mg contém o equivalente a 150 mg ou 300 mg de maraviroque, respectivamente. Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio e Opadry® II azul (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina de soja, corante FD&C n° 2).

Celsentri 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 30, 60, 90 ou 180 comprimidos revestidos.
USO ADULTO USO ORAL

Celsentri® (maraviroque), em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (ver Posologia e Modo de Usar). Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a tratamento (ver Características Farmacológicas).
Tropismo
Na maioria dos casos, a falha no tratamento com maraviroque foi associada à detecção de vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em aproximadamente 55% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque na semana 48 quando comparado aos 9% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo. Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da sequência do aminoácido e dos dados de filogenética foi determinado que o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do vírus CCR5-trópico para CXCR4-trópico previamente existente. A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio menor na contagem de células CD4+ do basal (+41 células/mm3) que aqueles pacientes que falharam com vírus CCR5-trópico (+162 células/mm3). O aumento médio na contagem das células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +7 células/mm3.

O tratamento com Celsentri® deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV. Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri®:
• O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Celsentri® (ver Advertências e Precauções).
• O uso de Celsentri® não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos de fase 2.
• Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção por HIV, portanto recomenda-se que a terapia com Celsentri® seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo.
• A segurança e a eficácia de Celsentri® não foram estabelecidas em pacientes adultos virgens de tratamento.
• Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri® na progressão clínica de HIV-1.
Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.
A dose padrão recomendada de Celsentri® é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados concomitantemente (ver Tabela 6 e Interações Medicamentosas).
Celsentri® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Crianças: a segurança e a eficácia de Celsentri® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (ver Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Idosos: existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri® a pacientes idosos (ver Farmacocinética em Características Farmacológicas).
Insuficiência Renal: é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:
-inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir)
-delavirdina
-cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina
Além disso, os pacientes com clearance de creatinina menor que 50 mL/min devem receber maraviroque e um inibidor da CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e os eventos adversos devem ser monitorados (ver Advertências e Precauções e Características Farmacológicas).
Celsentri® deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr < 30mL/min) que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (ver Advertências e Precauções e Características Farmacológicas).
O intervalo de dose de Celsentri® pode ser modificado em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina [CLcr] < 80 mL/min), incluindo pacientes em estágio final de doença renal requerendo diálise (ESRD) e que estavam recebendo Celsentri® em combinação com inibidores potentes da CYP3A4 (ver Advertências e Precauções,Interações Medicamentosas e Farmacocinética em Características Farmacológicas). Estas recomendações de posologia são baseadas nos dados de estudos de insuficiência renal (ver Farmacocinética em Características Farmacológicas) juntamente com o modelo de dados farmacocinéticos em pacientes com diversos graus de insuficiência renal.
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes em ESRD (estágio final de doença renal), requerendo diálise, e sem receber um inibidor potente de CYP3A em combinação com Celsentri®. A tabela 7 apresenta os ajustes de dose e/ou intervalo de acordo com as diretrizes.

Insuficiência hepática
Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de maraviroque, sugerindo que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Celsentri® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática (ver Advertências e Precauções e Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Raça
Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça (ver Características Farmacológicas).
Sexo
Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo (ver Características Farmacológicas).
Dose Omitida Caso o paciente esqueça de administrar Celsentri® no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Celsentri® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula (ver Composição).

Celsentri® foi estudado em 1374 pacientes infectados com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose de Celsentri® durante os estudos clínicos de fase III. Isto inclui 426 pacientes experimentados a tratamento e 360 virgens de tratamento que receberam 300 mg a cada 12 horas e mais 414 pacientes experimentados a tratamento e 174 virgens de tratamento que receberam 300 mg a cada 24 horas. O perfil de segurança de Celsentri® é baseado em 786 pacientes infectados com HIV-1 que receberam 300 mg a cada 12 horas. A avaliação das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois estudos de Fase III em pacientes adultos infectados com HIV-1 CCR5trópico e experimentados a tratamento (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2) e um estudo em pacientes adultos infectados com HIV-1 CCR5trópico e virgens de tratamento (MERIT).
As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos pacientes experimentados a tratamento recebendo Celsentri® a cada 12 horas + TBO (3,5%) comparado com àqueles recebendo TBO isoladamente (3,3%) e foram menores em pacientes virgens de tratamento recebendo Celsentri® 300 mg a cada 12 horas quando comparados àqueles recebendo efavirenz. As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela frequência. Em cada grupo de frequência as reações adversas são apresentadas na sequência decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito comum (?1/10), comum (? 1/100 a < 1/10), incomum (? 1/1000 a < 1/100), raro (?1/10.000 a < 1/1.000) e muito raro ( < 1/10.000). As reações adversas e anormalidades laboratoriais apresentadas a seguir não são ajustadas de acordo com a exposição.
Pacientes Experimentados a Tratamento
As tabelas 8 e 9 resumem todos os estudos duplo cego (a cada 12 horas = 551, placebo = 160. Anos de exposição do paciente.) agrupados na fase III dos estudos MOTIVATE 1 e 2.

Alterações laboratoriais nos exames de indivíduos experimentados a tratamento:

Os estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 foram não-cegos após a visita na semana 48 do último paciente inscrito, e os pacientes elegíveis poderiam, então, mudar para uma fase aberta, fazendo uso de Celsentri® a cada 12 horas e estendendo até a Semana 96. A fase subsequente, de observação, estendendo-se até 5 anos, foi concluída para avaliar a incidência de segurança a longo prazo/desfechos seleccionados (LTS / SE), incluindo a morte, eventos definidores de AIDS, insuficiência hepática, infarto do miocárdio/ isquemia cardíaca, doenças malignas, rabdomiólise e outros eventos infecciosos graves com tratamento com Celsentri®. A incidência destes desfechos selecionados foi consistente com os dados de 96 semanas.
Pacientes virgens de tratamento

Alterações laboratoriais em pacientes virgens de tratamento:

Outras reações adversas clinicamente importantes de intensidade moderada ou grave ocorreram em menos de 1% dos pacientes adultos recebendo Celsentri® em estudos de Fase IIb/III, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson.
Reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas podem aparecer nos pacientes infectados por HIV com imunodeficiência grave no início da terapia antirretroviral combinada (HAART) (ver Advertências e Precauções).
Após o fim do cegamento do estudo e após a visita do último paciente na semana 96, os indivíduos puderam ser elegíveis a continuar o tratamento durante uma fase de extensão aberta do estudo, com o mesmo tratamento que foi randomizado previamente. Os resultados de segurança da semana 240 foram consistentes com os observados na semana 96.
Dados pós-comercialização
Reações adversas muito raras ( < 0,01%) relatadas: reações de hipersensibilidade graves, incluindo rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DREES) e reações cutâneas graves (SJS e TEN); hepatotoxicidade e insuficiência hepática com quadro alérgico. Em casos raros, foi observado hipotensão postural que pode resultar em síncope.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Segurança Hepática
Um aumento dos eventos adversos hepáticos com Celsentri® foi observado durante os estudos em pacientes com infecção por HIV experimentados a tratamento, embora não tenha ocorrido aumento das enzimas hepáticas definidas como anormalidades Grau 3/4 de ACTG (ver Reações Adversas). Foram reportados poucos casos de alterações hepatobiliares em pacientes virgens de tratamento fazendo uso de Celsentri®, quando comparados a efavirenz. No entanto, a incidência geral de eventos adversos hepáticos e anormalidades Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática foram similares entre Celsentri® e efavirenz.
Foram relatados casos de hepatotoxicidade e disfunção hepática com quadro alérgico associados à Celsentri® .
A descontinuação de Celsentri® deve ser fortemente considerada em pacientes com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex. rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).
Uma vez que existem poucos dados em pacientes coinfectados com hepatite B/C, deve-se ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Celsentri®. Nos casos de terapia antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes medicamentos.
Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o tratamento antirretroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão.
A segurança e eficácia de Celsentri® não foram especificamente estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos. Portanto, uma vez que há experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, Celsentri® deve ser utilizado com cautela nesta população (ver Posologia e Modo de Usar e Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Reações cutâneas e hipersensibilidade graves
Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo eventos graves e potencialmente fatais em pacientes fazendo uso de Celsentri® e, na maioria dos casos, de Celsentri® combinado a outros fármacos associados a esses eventos.
Estas reações foram caracterizadas por sintomas como rash cutâneo, sintomas orgânicos e, em alguns casos, disfunção orgânica e falência hepática. Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido relatados (ver Reações Adversas).
Celsentri® ou outros fármacos suspeitos devem ser imediatamente descontinuados se os sinais ou sintomas cutâneos graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem. Um atraso na interrupção do tratamento após o aparecimento de rash cutâneo pode resultar em reações fatais. O quadro clínico do paciente, incluindo o controle das aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e o tratamento adequado, iniciado.
Segurança Cardiovascular
Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares. Dez pacientes (1,2%) que receberam Celsentri® apresentaram eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase III em pacientes CCR5-trópicos experimentados a tratamento [seis pacientes (1,4%) no grupo de Celsentri® a cada 24 horas e quatro pacientes (0,9%) no grupo de Celsentri® a cada 12 horas)].
Nenhum paciente que recebeu placebo apresentou tais eventos. Estes pacientes geralmente apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de Celsentri®, e a contribuição relativa de Celsentri® para esses eventos não é conhecida. Na fase IIb/III do estudo em pacientes virgens em tratamento, três pacientes (0,8%) que receberam Celsentri® tiveram eventos adversos relacionados à doença isquêmica do coração e cinco pacientes (1,4%) que receberam efavirenz, tiveram tais eventos (exposição total de 506 e 508 pacientes por ano de maraviroque e efavirenz, respectivamente).
Hipotensão Postural
Em estudos com voluntários sadios, a administração de Celsentri® em doses maiores que as doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma frequência maior do que com placebo. Deve-se ter cautela quando Celsentri® for administrado em pacientes com insuficiência renal grave, com histórico e/ou fatores de risco de hipotensão postural ou pacientes fazendo uso concomitantede medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sanguínea.
Pacientes com insuficiência renal grave e tratados com inibidores potentes da CYP3A4 ou com booster de inibidores da protease (IP) podem apresentar um risco aumentado de hipotensão postural devido a um aumento da concentração de maraviroque (ver Posologia e Modo de Usar, Interações e Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Pacientes com comorbidades cardiovasculares podem apresentar um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares desencadeados pela hipotensão postural.
Insuficiência Renal
Um estudo avaliou a farmacocinética e a segurança de Celsentri® em pacientes com diferentes graus de disfunção renal e comparou com voluntários sadios. Neste estudo, reduções transitórias na média do clearance de creatinina (CLcr) foram observadas em pacientes com disfunção renal de leve a moderada bem como em voluntários sadios recebendo Celsentri® 150 mg (Frequência de dose dos pacientes: saudáveis - a cada 12 horas; disfunção renal leve-a cada 24 horas; disfunção moderada -a cada 48 horas) e saquinavir/ritonavir 1000/100 mg duas vezes ao dia (BID) que foi resolvida com a dose continuada. Não houve relação entre redução no CLcr médio e a média basal sérica de creatinina. No geral, Celsentri® foi bem tolerado nos estudos, com mais eventos adversos (a maioria leve) reportados em pacientes com disfunção renal leve e moderada, recebendo Celsentri® e saquinavir/ritonavir.
A tabela 6 mostra a diretriz para ajuste de dose e/ou intervalo para pacientes com insuficiência renal com ou sem coadministração de inibidores potentes de CYP3A4 (ver Posologia e Modo de Usar, Interações Medicamentosas e Farmacocinética, em Características Farmacológicas).
Síndrome da Reconstituição Imunológica
Em pacientes infectados com HIV com deficiência imune grave no momento do início da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes ou assintomáticos pode aparecer e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou localizadas e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Distúrbios autoimunes (tais como Doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imunológica. No entanto, o tempo de início é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento. Algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.
Tropismo
Celsentri® deve ser administrado como parte do regime antirretroviral combinado. Celsentri® deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros antirretrovirais aos quais o vírus seja sensível (ver Farmacodinâmica, em Características Farmacológicas). Celsentri® deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, quando vírus CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não são detectados) conforme determinado por um método de detecção validado e sensível (ver Indicações, Posologia e Modo de Usar e Farmacodinâmica, em Características Farmacológicas). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou análise de amostras armazenadas. Somente uma amostra atual do paciente pode ser utilizada para avaliar o tropismo viral. Mudanças no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo.
Ajuste de Dose
Os médicos devem assegurar que sejam realizados ajustes apropriados na dose de Celsentri® quando administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (ver Posologia e Modo de Usar e Interações Medicamentosas). Consulte também as bulas dos outros medicamentosutilizados em combinação a Celsentri® .
Informações para os Pacientes
Os pacientes devem ser informados que as terapias antirretrovirais, incluindo Celsentri®, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV para os outros através de contato sexual ou contaminação sanguínea. Eles devem continuar a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que Celsentri® não é uma cura para infecção por HIV-1.
Risco Potencial de Infecção
Celsentri® antagoniza o correceptor CCR5 localizado em algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante os estudos de fase III de Celsentri®. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas infecções do trato respiratório superior relatado no braço Celsentri® comparada ao placebo (20,0% versus 11,5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2,1 % vs 4,8%) em pacientes recebendo Celsentri®. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100 pacientes-ano) também foi relatada no braço do Celsentri® quando ajustada para exposição comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo Celsentri® .
Risco Potencial de Malignidade
Por enquanto nenhum aumento na incidência de malignidades foi observado com Celsentri®. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade. Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Fertilidade:
Não dá dados disponíveis sobre os efeitos de Celsentri® na fertilidade humana. Em ratos, não foram observados eventos adversos na fertilidade feminina ou masculina (ver Dados de Segurança Pré-Clínicos, em Características Farmacológicas).
Gravidez:
Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver Dados de Segurança Pré-Clínicos, em Características Farmacológicas). Celsentri® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.
Categoria D de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação:
Estudos em ratas lactantes indicaram que maraviroque é extensivamente excretado no leite das ratas. Não se sabe se maraviroque é excretado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri® devido ao potencial de transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do lactente.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Celsentri® na habilidade de realizar tarefas que requerem julgamento e habilidades motoras ou cognitivas. Entretanto, os pacientes devem ser informados sobre a possível ocorrência de sintomas relacionados a hipotensão postural como tontura. Se afetados, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Ver Posologia e Modo de Usar.

Resultados Clínicos
Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento
A eficácia clínica de Celsentri® (maraviroque) (em combinação com outros medicamentos antirretrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1049) em pacientes infectados com HIV-1 CCR5-trópico (como avaliado pelo teste Trofile). O endpoint primário de eficácia foi a semana 48.
Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos 3 classes de medicamentos antirretrovirais [? 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN), ? 1 inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN), ? 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de 2:2:1 para maraviroque 300 mg (dose equivalente) a cada 24 horas, a cada 12 horas ou placebo, em combinação com uma Terapia de Base Otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6 medicamentos antirretrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo e do fenótipo de resistência viral.


Celsentri® 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os subgrupos dos pacientes analisados (ver Tabela 3).

A triagem do tropismo para inscrição dos indivíduos no estudo MOTIVATE foi realizado utilizando um teste de tropismo fenotípico (Trofile). Um ensaio de tropismo fenotípico mais sensível (Trofile ES-) substituiu este, e uma reanálise retrospectiva de eficácia utilizando este ensaio foi realizada em pacientes com vírus R5 trópico. Os resultados desta análise retrospectiva são apresentados na Tabela 4.

Estudos com Pacientes com HIV-1 não CCR5-trópicos Experimentados a Tratamento
O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório para determinar a segurança e eficácia de maraviroque em indivíduos infectados com vírus HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para maraviroque uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou progressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam maraviroque. O uso de maraviroque não foi associado à diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.

O maraviroque é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de Celsentri® (maraviroque) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração concomitante de Celsentri® com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose de Celsentri® é recomendado quando este é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros medicamentos são apresentados a seguir (ver Tabela 5, Advertências e Precauções e Tabela 6).
Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos humanos demonstraram que maraviroque não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). O maraviroque não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6b-hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in vivo. Apesar da falta de inibição in vitro de CYP2D6, Celsentri® causou um aumento na variação metabólica da debrisoquina com 600 mg a cada 24 horas, embora não com 300 mg a cada 12 horas. a. Portanto, em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em afetar a farmacocinética de medicamentos coadministrados é baixo.
O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque quando Celsentri® é administrado sem inibidores do CYP3A. Uma vez que os processos ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a coadministração de Celsentri® com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do maraviroque. Além disso, a coadministração de Celsentri® com a lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 mM). No entanto, o maraviroque não afeta significativamente a farmacocinética da digoxina in vivo, sugerindo que este não inibe ou induz a atividade da glicoproteína -P.

Celsentri® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Comprimidos revestidos ovais, biconvexos e azuis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Sinais e sintomas
A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural.
O prolongamento do intervalo QT foi observado em cachorros e macacos em concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, daquelas esperadas em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. No entanto, não foi observado prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo, quando comparado à TBO isoladamente, nos estudos de fase III utilizando a dose recomendada de maraviroque ou, em estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial de Celsentri® em prolongar o intervalo QT.
Tratamento
Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri®. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão arterial e ECG.
Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida através da êmese. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento. Maiores orientações podem ser recomendadas pelo centro nacional de envenenamento, se disponível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS: 1.0107.0283
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
ATENÇÃO -O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/07/2013