PREZISTA

4662 | Laboratório JANSSEN-CILAG

Descrição

Princípio ativo: Darunavir,
Ação Terapêutica: Antivirais

Composição

Cada comprimido revestido contém:
75 mg de darunavir (presente sob a forma de 81,31 mg de etanolato de darunavir); 150 mg de darunavir (presente sob a forma de 162,62 mg de etanolato de darunavir); 300 mg de darunavir (presente sob a forma de 325,23 mg de etanolato de darunavir).
Excipientes: comprimido branco: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY®II branco (álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol e talco), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal). Excipientes: comprimido laranja: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY® II laranja (álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol, talco e corante amarelo FD&C #6), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).

Apresentação

Comprimidos revestidos de 300 mg em frasco com 120 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 75 mg em frasco com 480 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 150 mg em frasco com 240 comprimidos.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (maiores de 6 anos)
USO ORAL

Indicações

Adultos
Prezista®, em combinação com dose baixa de ritonavir e com outros agentes antirretrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em pacientes adultos previamente expostos a tratamento e que apresentaram falha a tratamentos anteriores com outros inibidores de protease. Essa indicação é baseada nas análises de 24 semanas de dois estudos clínicos em pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento, onde Prezista®/ ritonavir mostram uma redução significantemente maior dos níveis de viremia plasmática e maior aumento na contagem de células CD4 quando comparado ao esquema de inibidores de protease de escolha, cada um administrado em combinação com outros antirretrovirais. Dados adicionais de estudos abertos estão disponíveis.
Pacientes Pediátricos
Prezista®
, em associação com dose baixa de ritonavir e outros agentes antirretrovirais, é indicado para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), em pacientes pediátricos acima de 6 anos de idade previamente expostos a tratamento antirretroviral.

Contra-indicações

Prezista® é contraindicado em pacientes sensíveis ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.
O darunavir e o ritonavir são ambos inibidores da isoenzima CYP3A do citocromo P450 e, portanto, Prezista®/ritonavir não devem ser administrados concomitantemente com medicamentos com depuração altamente dependente da CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (de faixa terapêutica estreita). Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina, sildenafila (quando usado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar), terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcaloides do ergot (por exemplo: ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).

Precauções

Os pacientes devem ser informados que o tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.
Prezista®/ritonavir não deve ser usado em crianças com idade inferior a 3 anos tendo em vista que observou-se toxicidade em ratos juvenis que receberam doses de darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade.
A segurança e a eficácia de Prezista®/ritonavir, em crianças na faixa etária de 3 a inferior a 6 anos de idade com experiência anterior no tratamento antirretroviral e em pacientes pediátricos que não receberam tratamento anterior, não foi estabelecida.
Pacientes idosos: uma vez que a informação sobre o uso de Prezista®/ritonavir em pacientes com idade ? 65 anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o medicamento a pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma única dose de 600 mg dePrezista®isolado foi, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito geral de potencialização farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista®foi administrado por via oral com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista®só deve ser utilizado em combinação com dose baixa de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Reações cutâneas graves
Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3.063), reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou elevações das transaminases, foram relatadas em 0,4% dos pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson foi raramente relatada ( < 0,1%). Durante a experiência de pós-comercialização foram muito raramente ( < 0,01%) relatadas necrólise epidérmica tóxica e pustulose exantemática generalizada aguda. Descontinue Prezista® imediatamente se houver o desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves. Essas reações incluem, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia.
Erupção cutânea (de todas as gravidades, independente da causa) ocorreu em 10,3% dos pacientes tratados com Prezista®. A ocorrência de erupção cutânea foi, na maioria das vezes, de leve a moderada ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração contínua. A taxa de descontinuação devido à erupção cutânea em pacientes tratados com Prezista®/ritonavir foi de 0,5%.
Erupção cutânea ocorreu mais comumente em pacientes com experiência anterior no tratamento antirretroviral recebendo regimes contendo Prezista®/rtv mais raltegravir comparado a pacientes recebendo Prezista®/rtv sem raltegravir ou raltegravir sem Prezista®/rtv. No entanto, erupção cutânea considerada relacionada à medicação ocorreu em taxas similares para todos os três grupos. Estas erupções cutâneas foram consideradas de intensidade leve a moderada e não limitaram a terapia; não houve descontinuação devida à erupção cutânea.
O darunavir contém uma porção sulfonamida. Prezista®deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista®/ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes com condições coexistentes
Insuficiência hepática
A hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada com Prezista®/ritonavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes que receberam a terapia de combinação com Prezista®/ritonavir. Os pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado para alterações da função hepática que incluem eventos adversos hepáticos graves.
Os casos pós-comercialização de danos hepáticos, incluindo algumas fatalidades, foram relatados. Estes ocorreram geralmente nos pacientes com doença avançada pelo HIV-1 que receberam várias medicações concomitantes, tendo comorbidades incluindo co-infecção de hepatite B ou C e/ou desenvolvimento da síndrome da reconstituição imune. Uma relação causal com a terapia de Prezista®/ritonavir não tem sido estabelecida.
Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados antes de iniciar a terapia com Prezista®/ritonavir e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento de aumentos de AST/ALT deve ser considerado nos pacientes com hepatite crônica, cirrose ou em pacientes que têm aumento das transaminases no pré-tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Prezista®/ritonavir.
Em caso de evidência de uma nova ou piora da disfunção hepática (incluindo aumento clinicamente significante de enzimas hepáticas e/ou de sintomas tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, hipersensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes que utilizam Prezista®/ritonavir, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.
Insuficiência renal
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma significante pela hemodiálise ou pela diálise peritoneal.
Pacientes hemofílicos
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, hiperglicemia ou descompensação de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease. Em alguns desses pacientes a hiperglicemia era grave e em alguns casos também estava associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições médicas graves, algumas das quais necessitaram de tratamento com agentes associados com o desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Distribuição lipídica e transtornos metabólicos
A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são desconhecidas e o conhecimento do mecanismo de ação é incompleto. Foi levantada a hipótese de uma conexão entre lipomatose visceral e inibidores de protease e lipoatrofia e ITRNs. Um maior risco de lipodistrofia foi associado com fatores individuais, tais como idade avançada e fatores relacionados ao fármaco, tais como maior duração do tratamento antirretroviral e transtornos metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação para sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve-se levar em consideração a medida dos lipídeos séricos e a glicemia em jejum. As alterações em lipídeos devem ser gerenciadas como clinicamente apropriado.
Síndrome de reativação imunológica
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória a patógenos que estavam assintomáticos ou infecções oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.
Interações Medicamentosas
O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A coadministração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
O darunavir é metabolizado pela CYP3A. Seria de se esperar que os medicamentos que induzem a atividade da CYP3A aumentem a depuração do darunavir, resultando em concentrações plasmáticas do darunavir menores. A administração concomitante do darunavir e de outros medicamentos que inibem a CYP3A pode diminuir a depuração do darunavir e pode resultar em concentrações plasmáticas do darunavir aumentadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Prezista®em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada em alguns pacientes durante o tratamento com esquemas contendo Prezista®/ritonavir e deve ser considerada quando se avalia a capacidade do paciente em dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Gravidez (Categoria B) e Lactação
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.
Prezista®/ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencialrisco.
Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em lactentes, as mães devem ser instruídas para não amamentar durante o tratamento com Prezista®/ritonavir.
Em ratos, Prezista® não teve efeito sobre o acasalamento e a fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Uma vez que a informação sobre o uso de Prezista®/ritonavir em pacientes com idade acima de 65 anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o
medicamento em pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
Crianças
A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos com experiência anterior no tratamento, na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo resultou em exposição ao darunavir comparável a adultos recebendo Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia). Os valores medianos da AUC12he C0hde darunavir (faixa), nesta população de pacientes pediátricos foram 63,670 ng.h/mL (33,527; 115,360) e 3,888 ng.h.mL (1,836; 7,821), respectivamente.
Pacientes com disfunção hepática
A hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada com Prezista®/ritonavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes que receberam a terapia de combinação com Prezista®/ritonavir. Os pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado para alterações da função hepática que incluem eventos adversos hepáticos graves.
Os casos pós-comercialização de danos hepáticos, incluindo algumas fatalidades, foram relatados. Estes ocorreram geralmente nos pacientes com doença avançada pelo HIV-1 que receberam várias medicações concomitantes, tendo comorbidades incluindo co-infecção de hepatite B ou C e/ou desenvolvimento da síndrome da reconstituição imune. Uma relação causal com a terapia de Prezista®/ritonavir não tem sido estabelecida.
Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados antes de iniciar a terapia com Prezista®/ritonavir e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento de aumentos de AST/ALT deve ser considerado nos pacientes com hepatite crônica, cirrose ou em pacientes que têm aumento das transaminases no pré-tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Prezista®/ritonavir.
Em caso de evidência de uma nova ou piora da disfunção hepática (incluindo aumento clinicamente significante de enzimas hepáticas e/ou de sintomas tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, hipersensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes que utilizam Prezista®/ritonavir, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.
Pacientes com disfunção renal
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma significante pela hemodiálise ou pela diálise peritoneal.
Pacientes hemofílicos
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com Inibidores de Protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.

Resultados de eficácia

Descrição dos estudos clínicos em adultos
Os estudos em pacientes adultos POWER 1 e POWER 2 são de fase IIb, controlados, randomizados, em pacientes com um nível alto de resistência a inibidores de protease, e compostos por 2 fases: uma fase parcialmente cega de determinação da dose e uma segunda parte de longo prazo na qual todos os pacientes randomizados para Prezista®/ritonavir receberam a dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia.
Os pacientes infectados pelo HIV-1 que eram elegíveis para esses estudos tinham carga viral >1000 cópias/mL, tinham tratamento anterior com inibidores de protease, ITRNNs e ITRNs, tinham na triagem pelo menos uma mutação primária (ou seja, principal) para inibidor de protease e estavam em esquema estável contendo inibidor de protease por pelo menos 8 semanas. A randomização foi estratificada pelo número de mutações ao inibidor de protease, carga viral na triageme uso de enfuvirtida.
As características demográficas e da linha de base eram equilibradas entre o braço Prezista®/ritonavir e o braço do comparador. Em ambos os estudos combinados, os 131 pacientes recebendo 600/100 mg de Prezista®/ritonavir duas vezes ao dia tinham mediana de idade de 43 anos (27-73 anos), 89% eram do sexo masculino, 81% brancos, 10% negros e 7% hispânicos. Na linha de base, a média da carga viral era 4,61 log10cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4 era igual a 153 células/mm3(3-776 células/mm3). A mediana do fold change do darunavir era 4,3. No braço recebendo 600/100 mg de Prezista®/ritonavir duas vezes ao dia, os pacientes tinham tido exposição prévia a uma média de 4 inibidores de protease, 5 ITRNs e 1 ITRNN versus 4 inibidores de protease, 6 ITRNs e 1 ITRNN no braço do comparador. Vinte porcento dos pacientes no grupo Prezista®/ritonavir haviam usado enfuvirtida anteriormente versus 17% dos pacientes no braço do comparador.
A resposta virológica definida como uma redução na carga viral plasmática de pelo menos 1,0 log10em relação a linha de base, foi avaliada em pacientes recebendo Prezista®/ritonavir mais um esquema padrão disponível versus o grupo controle recebendo um esquema de inibidor de protease selecionado pelo investigador mais um esquema padrão disponível. O esquema padrão disponível consistia de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Com base no teste para resistência e história médica prévia, os inibidores de protease selecionados no braço controle incluíram: lopinavir/ritonavir em 36%, (fos)amprenavir em 34%, saquinavir em 35% e atazanavir em 17%.
Vinte e três porcento dos pacientes do grupo controle usaram inibidores de protease com booster duplo.
Aproximadamente 47% de todos os pacientes usaram enfuvirtida e 35% do uso ocorreu em pacientes virgens à enfuvirtida.
POWER 3: dados adicionais de eficácia de Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foram obtidos de pacientes adultos previamente expostos a tratamento participando dos estudos não randomizados TMC114-C215. Na Semana 48, 334 pacientes foram incluídos na análise de eficácia do POWER 3 que haviam iniciado o tratamento com Prezista®/ritonavir na dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia. O esquema padrão disponível era constituído de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Os critérios de entrada no estudo eram os mesmos dos estudos POWER 1 e POWER 2 e as características da linha de base eram comparáveis aos dois estudos. A média da carga viral plasmática basal era 4,58 log10cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4+ era 120 células/mm3 (0 - 831 células/mm3). A mediana do fold change do darunavir era 3,2. Os pacientes tinham exposição prévia a uma média de 5 inibidores de protease, 6 ITRNs e 2 ITRNNs, 32% tinham uso anterior de enfuvirtida.
A tabela abaixo mostra os dados de eficácia das análises de 48 semanas dos estudos POWER 1 e POWER 2 agrupados, assim como do POWER 3.

Na análise agrupada dos estudos POWER 1 e POWER 2, a proporção de pacientes no braço Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) forneceu reduções superiores na carga viral em log10basal em comparação ao braço do comparador. Na 48ª semana, a proporção de pacientes no braço Prezista®/ritonavir resultou em 62% dos pacientes com redução de pelo menos 1,0 log10na carga viral, em comparação a 16% no braço do comparador. A proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 45% no braço Prezista®/ritonavir comparado a 11% no braço do comparador.
A análise de eficácia na 48ª semana do POWER 3 confirmou a redução na carga viral e o aumento na contagem de CD4 observado nos estudos POWER 1 e POWER 2. Entre os 334 pacientes incluídos na análise de 48 semanas, 59% tinham resposta virológica definida como uma redução de pelo menos 1,0 log10na carga viral plasmática em relação ao basal e 46% dos pacientes atingiram carga viral < 50 cópias/mL.
Análises dos dados até 96 semanas de tratamento nos estudos POWER demonstraram eficácia antirretroviral e benefício imunológico mantidos. O tratamento com Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) resultou em 56,4% (POWER 1 e 2) e 52,2% (POWER 3) dos pacientes com diminuição de no mínimo 1 log10da carga viral em relação ao basal. 38,9% (POWER 1 e 2) e 42,1% (POWER 3) dos pacientes atingiram carga viral < 50 cópias/mL. Na Semana 96, 49,6% (POWER 1 e 2) e 50,0% (POWER 3) dos pacientes atingiram menos de 400 cópias de carga viral/mL. A diminuição média do nível de carga viral em comparação ao basal foi de 1,58 (POWER 1 e 2) e 1,43 (POWER 3) log10cópias/mL e aumento médio da contagem de células CD4+ de 133 x 106 células/L (POWER 1 e 2) e 103 x 106 células/L (POWER 3) foi observado. Dos 206 pacientes que responderam com supressão viral completa ( < 50 cópias/mL) na Semana 48, 177 pacientes (86% dos respondedores na Semana 48) se mantiveram respondedores na Semana 96.
Seleção in vivo de resistência viral durante o tratamento com Prezista®/ritonavir
Na análise agrupada dos Estudos POWER e DUET, as alterações de aminoácidos identificadas desenvolvidas com Prezista®/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia em ? 20% dos isolados de pacientes que apresentaram falha virológica por rebote foram V32I, I54L e L89V. As alterações de aminoácidos desenvolvidas em 10 a 20% dos isolados foram V11I, I13V, L33F, I50V e F53L.
Resistência cruzada in vivo com outros inibidores de protease
Dos vírus isolados de pacientes com falha virológica por rebote com Prezista®/ritonavir 600/100 mg 2x/dia dos Estudos POWER e DUET, 85% que eram sensíveis ao darunavir na linha de base desenvolveram diminuição da sensibilidade ao darunavir durante o tratamento. No mesmo grupo de pacientes, 71% dos vírus que eram sensíveis ao tipranavir na linha de base permaneceram sensíveis após o tratamento. Nos Estudos POWER, os pacientes com resistência ao tipranavir (FC >3) na linha de base mostraram uma alteração média de -1,38 log10na carga viral na 24ª semana. A resistência cruzada com outros inibidores de protease não pode ser estudada nos Estudos POWER e DUET, pois a maioria dos vírus na linha de base já eram resistentes a esses inibidores de protease. Os pacientes sem sensibilidade a nenhum dos inibidores de protease na linha de base (excluindo tipranavir) mostraram uma alteração média de -1,57 log10na carga viral na 24ª semana.
Genótipo ou fenótipo na linha de base e desfecho virológico
Em uma análise agrupada dos grupos 600/100 mg duas vezes ao dia dos Estudos POWER e DUET, a presença de 3 ou mais mutações nas linhas de base V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V, foram associadas com uma redução da resposta virológica ao Prezista®/ritonavir.

O fenótipo basal de darunavir (substituição em suscetibilidade relativa à referência) mostrou ser um fator preditivo de resultado virológico.
As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo basal de darunavir são mostradas na tabela abaixo. Os dados são fornecidos para dar informações clínicas sobre a probabilidade de sucesso virológico baseado na suscetibilidade pré-tratamento ao darunavir.

Ao decidir por um novo esquema de tratamento para pacientes que falharam a um esquema antirretroviral, deve-se considerar cuidadosamente o histórico de tratamento e os resultados dos testes de resistência, quando disponíveis.
Descrição dos estudos clínicos em pacientes pediátricos
O estudo DELPHI de fase II aberto, avaliou a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de Prezista®/ritonavir em 80 pacientes pediátricos na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade com experiência prévia em tratamento antirretroviral e pesando pelo menos 20 kg. Na semana 24, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes pediátricos recebendo Prezista®/ritonavir e combinação com outros agentes antirretrovirais (veja o item Posologia para recomendação de dose por peso corpóreo). As combinações mais usuais de agentes antirretrovirais utilizados no tratamento dos pacientes neste estudo são apresentadas na Tabela abaixo. A resposta virológica foi definida como uma diminuição da carga viral no plasma de pelo menos 1,0 log10versusao basal. A média basal da carga viral no plasma foi de 4,64 log10cópias/mL e a mediana basal da contagem de células CD4+ foi de 330 x 106 células/L (faixa: 6 a 1.505 x 106 células/L).
No estudo, os pacientes que estavam em risco de descontinuar a terapia devido à intolerância ao ritonavir solução oral (exemplo: aversão ao gosto) tiveram permissão para trocar pela formulação em cápsula. Dos 44 pacientes que estavam tomando ritonavir em solução oral, 23 efetuaram a troca para formulação em cápsula de 100 mg e excederam a dosagem de ritonavir baseada no peso corpóreo sem alterações de segurança observadas.
Na semana 24, 73,8% dos pacientes pediátricos tiveram diminuição da carga viral da linha de base de pelo menos 1,0 log10. A proporção de pacientes pediátricos que alcançaram carga viral indetectável (carga viral < 50 cópias/mL) foi de 50,0% e a proporção de pacientes pediátricos com carga viral de < 400 cópias/mL foi de 63,8%. A alteração plasmática média da carga viral da linha de base foi -1,98 log10cópias/mL. A média de contagem de células CD4+ da linha de base foi de 117 x 106 células/L.

Interação com outros medicamentos

O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A coadministração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
Prezista®/ritonavir não devem ser coadministrados com medicamentos com depuração altamente dependente da isoenzima CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina, sildenafila (quando usado para tratamento de hipertensão arterial pulmonar), terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcaloides do ergot (por exemplo: ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
A rifampicina é um potente indutor do metabolismo do citocromo P450. Prezista®/ritonavir não devem ser utilizados em combinação com rifampicina, pois a coadministração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir. Esse fato pode resultar em perda do efeito terapêutico do Prezista®.
Prezista®/ritonavir não devem ser usados concomitantemente com produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum), pois a coadministração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir e resultar em perda do efeito terapêutico de Prezista®.
Medicamentos antirretrovirais
Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRNs)
didanosina
Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) não afeta significativamente a exposição da didanosina. O uso combinado de Prezista® com dose baixa de ritonavir coadministrados com didanosina pode ser usado sem ajustes de dose.
Recomenda-se que a didanosina seja administrada com o estômago vazio. Portanto, a didanosina deve ser administrada 1 hora antes ou 2 horas depois de Prezista®/ritonavir (que são administrados com alimentos).
tenofovir
Os resultados de um estudo de interação com tenofovir (fumarato de disoproxil tenofovir 300 mg uma vez ao dia) demonstrou que houve aumento de 22% na exposição sistêmica ao tenofovir quando ele foi coadministrado com Prezista®/ritonavir (300/100 mg duas vez ao dia). Esse achado não é considerado clinicamente relevante. Não houve alteração na excreção urinária de tenofovir ou darunavir durante a coadministração. O tenofovir não teve influência significante na exposição ao darunavir. Não é necessário ajustar as doses de Prezista®, ritonavir ou tenofovir quando esses fármacos são coadministrados.
Outros ITRNs
Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses fármacos e Prezista®/ritonavir.
Inibidores da Transcriptase Reversa Não-análogos de Nucleosídeos (ITRNNs)
etravirina
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e a etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença de Prezista®/ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao darunavir. Portanto, Prezista®/ritonavir podem ser administrados concomitantemente a etravirina 200 mg duas vezes ao dia sem ajustes de dose.
efavirenz
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (300/100 mg 2x/dia) e efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi observada uma redução de 13% na exposição ao darunavir na presença de efavirenz. A exposição ao efavirenz foi aumentada em 21% quando administrada em combinação com Prezista®/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Prezista®/ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da dose.
nevirapina
Os resultados de um estudo de interação com Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e nevirapina (200 mg duas vezes ao dia) demonstrou que a exposição ao darunavir não foi afetada quando ele foi coadministrado com nevirapina. A exposição à nevirapina aumentou em 27% (em comparação a controles históricos) quando administrada em combinação com Prezista®/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Prezista®/ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajuste da dose.
rilpivirina
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (800/100 mg uma vez ao dia) e rilpivirina (150 mg uma vez ao dia), nenhum efeito clinicamente relevante sobre a exposição à darunavir foi observada. A exposição à rilpivirina aumentou 130% (2,3 vezes) quando administrada em associação com Prezista®/ritonavir. Uma vez que esta diferença não é considerada clinicamente relevante, a associação de Prezista®/ritonavir e rilpivirina pode ser usado sem ajustes de dose.
Inibidores de protease (IPs) do HIV
ritonavir
O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista®foi administrada por via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista®só deve ser administrado em combinação com dose baixa de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
lopinavir/ritonavir
Resultados de estudos de interação com Prezista® com ou sem ritonavir e lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2x/dia com ou sem 100 mg de ritonavir 2x/dia e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dia ou 533/133,3 mg 2x/dia) demonstraram um aumento de 40% na exposição do darunavir (AUC). As doses apropriadas desta combinação não foram estabelecidas. Consequentemente, não se recomenda a coadministração de Prezista®/ritonavir com lopinavir/ritonavir.
saquinavir
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400 mg duas vezes ao dia), saquinavir (1000 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi reduzida em 26% na presença de saquinavir/ritonavir; a exposição ao saquinavir não foi afetada pela presença de Prezista®/ritonavir. Não se recomenda combinar saquinavir e Prezista®, com ou sem dose baixa de ritonavir.
atazanavir
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição sistêmica ao darunavir e atazanavir não foi significantemente afetada quando ambos foram coadministrados. O atazanavir pode ser coadministrado com Prezista®/ritonavir.
indinavir
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e indinavir (800 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi aumentada em 24% na presença de indinavir; a exposição ao indinavir foi aumentada em 23% na presença de Prezista®/ritonavir. Quando coadministrado com Prezista®/ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância.
Outros Inibidores de Protease do HIV
A coadministração de Prezista®/ritonavir e de outros Inibidores de Protease além de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal coadministração não é recomendada.
Antagonista CCR5
Quando usado em combinação com Prezista®/ritonavir, a dose de maraviroque deve ser de 150 mg duas vezes ao dia.
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e maraviroque (150 mg duas vezes ao dia) mostrou que na presença de Prezista®/ritonavir a exposição de maraviroque foi aumentada próximo de 305%. Não existe efeito aparente do maraviroque na exposição de darunavir/ritonavir.
Outros medicamentos
Antiarrítmicos (bepridil, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona)
A exposição a bepridil, lidocaína, quinidina e amiodarona pode ser aumentada quando coadministrados com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se cautela e o monitoramento terapêutico de antiarrítmicos, quando disponível.
digoxina
Em um estudo de interação com Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e uma dose única de digoxina (0,4 mg) mostrou um aumento da AUClastde 77% (a razão da média dos mínimos quadrados (LSM) foi de 1,77 com IC de 90% de 0,90 a 3,50). Recomenda-se que uma dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose para que se obtenha o efeito clínico desejado quando coadministrada com Prezista®/ritonavir. A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada para auxiliar na titulação.
Anticoagulantes
As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando ela é coadministrada com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja monitorada quando a varfarina é combinada com Prezista®/ritonavir.
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina)
fenobarbital e fenitoína
O fenobarbital e a fenitoína são indutores das enzimas do citocromo P450. Prezista®/ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a coadministração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir, resultando em perda do efeito terapêutico de Prezista®.
carbamazepina
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e a carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao darunavir, administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. A exposição ao ritonavir (AUC12h) diminuiu em 49%. Para a carbamazepina, a AUC12haumentou em 45%. Não se recomenda ajuste de dose para Prezista®/ritonavir. Se houver necessidade de associar Prezista®/ritonavir e a carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Com base nesses achados, a dose da carbamazepina pode precisar ser diminuída em 25% a 50% na presença de Prezista®/ritonavir.
colchicina
O uso concomitante de colchicina e Prezista®/ritonavir pode aumentar a exposição à colchicina. Os seguintes ajustes de dose são recomendados para a colchicina. Para o tratamento de episódios agudos de gota em pacientes usando Prezista®/ritonavir, a dose recomendada de colchicina é de 0,6 mg, seguida de 0,3 mg após 1 hora. Esse regime de tratamento deve ser repetido por no mínimo 3 dias. Para a profilaxia de episódios agudos de gota em pacientes tratados com Prezista®/ritonavir, é recomendado que a dose de colchicina seja de 0,3 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados. Para o tratamento de pacientes com Febre Familiar do Mediterrâneo tratados com Prezista®/ritonavir, a dose máxima de colchicina é de 0,6 mg uma vez ao dia (deve ser administrado em doses de 0,3 mg, duas vezes ao dia). Prezista®/ritonavir e colchicina não devem ser administrados em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Bloqueadores de canais de cálcio
A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pode aumentar quando Prezista®/ritonavir é coadministrado. Cautela é justificada e recomenda-se um monitoramento clínico cuidadoso.
claritromicina
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao darunavir não foi afetada. Para pacientes com disfunção renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser considerada.
dexametasona
A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, reduz a exposição ao darunavir, o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela.
bosentana
O uso concomitante de bosentana e Prezista®/ritonavir pode aumentar a concentração plasmática de bosentana. Em pacientes que estiverem recebendo Prezista®/ritonavir por ao menos 10 dias, inicie bosentana em uma dose de 62,5 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na tolerabilidade individual. Para pacientes em tratamento com bosentana e iniciando o tratamento com Prezista®/ritonavir, descontinue o uso de bosentana ao menos 36 horas antes do início do tratamento com Prezista®/ritonavir. Após ao menos 10 dias seguidos da iniciação do tratamento com Prezista®/ritonavir, retome a bosentana em uma dose de 62,5 mg ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na tolerabilidade individual.
fluticasona
O uso concomitante de fluticasona por inalação e Prezista®/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de fluticasona. Alternativas devem ser consideradas, particularmente para uso a longo prazo.
Antivirais de ação direta para o Vírus da Hepatite C (HCV)
Inibidores de NS3-4A
Telaprevir
Num estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e telaprevir (750 mg a cada 8 horas), a exposição à darunavir foi reduzida em 40% e exposição à telaprevir foi reduzida em 35%. Não é recomendado co-administrar Prezista®/ritonavir com telaprevir.
Inibidores da HMG-CoA redutase
lovastatina e sinvastatina
Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como lovastatina e sinvastatina, são altamente dependentes do metabolismo pela CYP 3A4 e, portanto, é esperado um aumento acentuado das concentrações plasmáticas quando coadministrados com Prezista®/ritonavir. As concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise. Portanto, o uso concomitante de Prezista®/ritonavir com lovastatina e sinvastatina não é recomendado.
atorvastatina
Os resultados de um estudo de interação com atorvastatina mostraram que a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia) em combinação com Prezista®/ritonavir (300/100 mg duas vezes ao dia) fornece uma exposição à atorvastatina que é apenas 15% menor do que a obtida com a atorvastatina (40 mg uma vez ao dia) isolada. Quando a administração de atorvastatina e de Prezista®/ritonavir for desejada, recomenda-se iniciar com uma dose de 10 mg de atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica.
pravastatina
Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas em um subgrupo de pacientes. Quando a administração da pravastatina e de Prezista®/ritonavir for necessária, recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoração da segurança.
rosuvastatina
Um estudo de interação avaliando Prezista®/rtv (600/100 mg duas vezes ao dia) em combinação com rosuvastatina (10 mg por dia) resultou em um aumento na exposição à rosuvastatina. É recomendado iniciar com a dose mais baixa possível de rosuvastatina e titular até o efeito clínico desejado enquanto se monitora a segurança.
Antagonistas de receptor H2e inibidores de bomba de próton
A coadministração de omeprazol (20 mg uma vez ao dia) ou ranitidina (150 mg duas vezes ao dia) e Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) não afetou a exposição ao darunavir. Com base nesses resultados, Prezista®/ritonavir pode ser coadministrado com antagonistas de receptor H2e inibidores de bomba de próton sem ajustes da dose.
Beta-agonistas inalatórios (salmeterol)
O uso concomitante de salmeterol e Prezista®/ritonavir não é recomendado. A combinação com salmeterol pode resultar em um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares, incluindo o prolongamento do intervalo QT, palpitações e taquicardia sinusal.
Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo)
A exposição a ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo pode estar aumentada quando esses fármacos são coadministrados com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando coadministrado com Prezista®/ritonavir.
cetoconazol, itraconazol e voriconazol
O cetoconazol, o itraconazol e o voriconazol são inibidores potentes assim como substratos de CYP3A. O uso sistêmico concomitante de cetoconazol, itraconazol ou voriconazol e Prezista®/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de cetoconazol ou itraconazol podem ser aumentadas pelo Prezista®/ritonavir. Isso foi confirmado em um estudo de interação onde a administração concomitante de cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia) com Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) aumentou a exposição ao cetoconazol e ao darunavir em 212% e 42% respectivamente. Quando a coadministração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou itraconazol não deve exceder 200 mg.
Concentrações plasmáticas de voriconazol podem ser reduzidas na presença de darunavir/ritonavir. Voriconazol não deve ser administrado para pacientes recebendo Prezista®/ritonavir a não ser que uma avaliação da relação risco/benefício justifique o seu uso.
buprenorfina/naloxona
Os resultados da interação clínica entre Prezista®/ritonavir e buprenorfina/naloxona demonstraram que a exposição à buprenorfina não foi afetada quando administrada com Prezista®/ritonavir. Já a exposição do metabólito ativo, norbuprenorfina, aumentou 46%. Não foi necessário nenhum ajuste de dose para a buprenorfina. O monitoramento clínico cuidadoso é recomendado caso Prezista®/ritonavir e buprenorfina sejam coadministrados.
metadona
Um estudo de interação investigando o efeito de Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou uma diminuição da AUC de 16% para R-metadona. Baseado na farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a coadministração com Prezista®/ritonavir. Entretanto, recomenda-se um monitoramento clínico quando a terapia de manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes.
Contraceptivos a base de estrogênio
Os resultados de um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e etinilestradiol e noretindrona demonstrou que a exposição sistêmica a etinilestradiol e noretindrona no estado de equilíbrio foi diminuída para 44% e 14%, respectivamente. Portanto, recomenda-se o uso de métodos contraceptivos não-hormonais alternativos.
Inibidores de PDE-5
- Tratamento de disfução erétil
Em um estudo de interação, foi observada uma exposição sistêmica comparável à sildenafila para uma dose única de 100 mg de sildenafila isolada e de 25 mg de sildenafila coadministrada com Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia). O uso concomitante de inibidores de PDE-5 para o tratamento de disfunção erétil, com Prezista®/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante de Prezista®/ritonavir com sildenafila, vardenafila ou tadalafila for indicado recomenda-se uma única dose de sildenafila não excedendo 25 mg em 48 horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em

Informação técnica

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV-1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol codificadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras.
O darunavir liga-se firmemente à protease do HIV-1 com KDde 4,5 x 10-12M. O darunavir mostra resistência aos efeitos das Mutações Associadas com Resistência (RAMs) aos inibidores de protease do HIV.
O darunavir não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.
Atividade antiviral in vitro
O darunavir exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV-1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células T recentemente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com mediana de CE50(concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O darunavir demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo número de isolados primários de HIV-1 grupo M (A,B,C,D,E,F,G) e grupo O, com CE50variando de < 0,1 a 4,3 nM. Esses valores de CE50estão bem abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular 50% de 87mM a >100mM.
A CE50do darunavir aumenta por um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O darunavir mostrou atividade antiviral sinérgica quando estudado em combinação com os inibidores de protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva com os inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida. Não foi observado antagonismo entre o darunavir e qualquer um desses anti-retrovirais.
Resistência in vitro
A seleção in vitro de HIV-1 selvagem resistente a darunavirfoi demorada ( >3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na presença de concentrações de darunavir acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída ao darunavir (23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A identificação de determinantes de sensibilidade diminuída ao darunavir naqueles vírus está sob investigação.
A seleção in vitro de HIV-1 resistente a darunavir (53 a 641 vezes o fold change [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de HIV-1 abrigando múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a darunavir. Um mínimo de 8 dessas mutações selecionadas in vitro para o darunavir, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC >10) a darunavir.
Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados, na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para darunavir.
Resistência cruzada in vitro
Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease do HIV. O darunavirtem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao darunavir.
Sete dos 9 vírus resistentes ao darunavirselecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 na CE50para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores de protease.
A ocorrência de resistência cruzada entre darunavire os Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos, os Inibidores da Transcriptase Reversa Não Análogos de Nucleosídeos, os Inibidores de Entrada ou o Inibidor Integrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas de Prezista®, coadministrado com ritonavir, foram avaliadas em voluntários sadios adultos e em pacientes infectados pelo HIV-1. A exposição ao darunavir foi maior em pacientes infectados pelo HIV-1 do que em voluntários sadios. A exposição aumentada ao darunavir em pacientes infectados pelo HIV-1 em comparação a voluntários sadios pode ser explicada pelas maiores concentrações de glicoproteína ácida alfa-1 em pacientes infectados pelo HIV-1, resultando em maior ligação do darunavir a essa proteína e, portanto, maiores concentrações plasmáticas.
O darunavir é metabolizado principalmente pela CYP3A. O ritonavir inibe a CYP3A, aumentando, dessa forma, as concentrações plasmáticas de darunavir de forma considerável.
Absorção
O darunavir foi rapidamente absorvido após a administração oral. Em geral, a concentração plasmática máxima de darunavir na presença de dose baixa de ritonavir é atingida dentro de 2,5-4,0 horas.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Prezista® isolado foi, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito de potencialização da farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma dose única de 600 mg de Prezista® foi administrada oralmente em combinação com ritonavir (100 mg 2x/dia).
Quando administrado na ausência de alimentos, a biodisponibilidade relativa de Prezista® na presença de dose baixa de ritonavir é 30% menor em comparação a tomada com alimentos. Portanto, os comprimidos de Prezista® devem ser tomados com ritonavir e com alimentos. O tipo de alimento não afeta a exposição ao darunavir.
Distribuição
Aproximadamente 95% do darunavir estão ligados à proteína plasmática, principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 plasmática.
Metabolismo
Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o darunavir sofre, principalmente, metabolismo oxidativo. O darunavir é extensivamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A. Um estudo com 14C-darunavir em voluntários sadios mostrou que a maior parte da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de Prezista®/ritonavir deveu-se ao fármaco mãe. Pelo menos 3 metabólitos oxidativos do darunavir foram identificados em seres humanos; todos mostraram atividade que foi pelo menos 10 vezes menor que a atividade do darunavir contra o HIV selvagem.
Eliminação
Após uma dose de 400/100 mg de 14C-darunavir/ritonavir, aproximadamente, 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada pode ser recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O darunavir inalterado representou, aproximadamente, 41,2% e 7,7% da dose administrada, nas fezes e na urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do darunavir foi, aproximadamente, 15 horas quando combinado com ritonavir. A depuração intravenosa de darunavir isolado (150 mg) e na presença de dose baixa de ritonavir foi 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente.
Populações especiais
Crianças
A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos com experiência anterior no tratamento, na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo resultou em exposição ao darunavir comparável a adultos recebendoPrezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia). Os valores medianos da AUC12he C0hde darunavir (faixa), nesta população de pacientes pediátricos foram 63,670 ng.h/mL (33,527; 115,360) e 3,888 ng.h.mL (1,836; 7,821), respectivamente.
Idosos
A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a farmacocinética de Prezista® não é consideravelmente diferente na faixa etária (18 a 75 anos) avaliada em pacientes infectados pelo HIV.
Sexo
A análise da farmacocinética da população mostrou uma exposição ligeiramente maior ao darunavir em mulheres infectadas pelo HIV em comparação aos homens. A diferença não é clinicamente relevante.
Doença renal
Os resultados de um estudo com 14C-darunavir/ritonavir mostrou que aproximadamente 7,7% da dose de darunavir administrada é excretada na urina com o fármaco inalterado.
Embora Prezista® não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise da farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Prezista® não foi significativamente afetada em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: 30-60 mL/min, n=20).
Disfunção hepática
O darunavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo de dose múltipla com Prezista®coadministrado com ritonavir (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de darunavir no estado de equilíbrio em paciente com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A, n=8) a moderada (Child-Pugh classe B, n=8) foram comparáveis aos pacientes saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética de darunavir não foi estudado.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com darunavir isolado em camundongos, ratos e cães e em combinação com ritonavir em ratos e cães. Em estudos de toxicidade crônica em ratos e cães, houve apenas efeitos limitados do tratamento com darunavir. No rato, os órgãos alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tireoide, observados com 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos. Uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros relacionados aos glóbulos vermelhos foi observada, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial ativada. As alterações observadas no fígado e na tireoide foram consideradas como reflexo de uma resposta adaptativa a indução enzimática no rato, mais que um efeito adverso. Em estudos de toxicidade combinada com ritonavir, não foram relatados órgãos-alvo adicionais de toxicidade em ratos. No cão, não foram identificados achados de toxicidade importantes ou órgãos-alvo em doses até 120 mg/kg/dia e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada.
Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade com até 1000 mg/kg/dia de Prezista®e níveis de exposição (AUC -0,5 vez) inferiores ao de seres humanos na dose clinicamente recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não foi observada teratogenicidade com darunavir em ratos e coelhos quando tratados isoladamente nem em camundongos quando tratados em combinação com ritonavir. Os níveis de exposição foram menores que aqueles com a dose clínica recomendada em seres humanos. Em uma avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o darunavir com e sem ritonavir, causou uma redução transitória do peso corporal da ninhada durante a lactação. Isso foi atribuído à exposição ao fármaco através do leite. Nenhuma das funções pós-desmame foi afetada com o darunavir isolado ou em combinação com o ritonavir. Em ratos jovens diretamente tratados com o darunavir (de 20 mg/kg a 1.000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade, observou-se mortalidade e, em alguns dos animais, convulsões. Neste intervalo de idade, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que as observadas em ratos adultos. Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas hepáticas do CYP450 envolvidas no metabolismo do darunavir e na imaturidade da barreira hemato-encefálica. Não foi observada mortalidade relacionada ao tratamento em ratos jovens que receberam 1.000 mg/kg de darunavir (dose única) no Dia 26 de idade ou 500 mg/kg (doses repetidas) do Dia 23 ao 50 de idade, e as exposições e o perfil de toxicidade foram equivalentes aos observados em ratos adultos. Devido às incertezas relativas a taxa de desenvolvimento da barreira hemato-encefálica humana e enzimas hepáticas, Prezista®/ritonavir não deve se administrado em pacientes com idade inferior a 3 anos.
O darunavir foi avaliado para potencial carcinogênico por administração via sonda oral a camundongos e ratos até 104 semanas. As doses diárias de 150, 450 e 1.000 mg/kg foram administradas a camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas a ratos. Aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares foram observados em machos e fêmeas das duas espécies. Adenomas foliculares da tireoide foram observados em ratos machos. A administração do darunavir não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada a humanos. A administração repetida do darunavir a ratos causou indução de enzimas microssomais hepáticas e aumento da eliminação de hormônios tireoideanos, o que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias tireoideanas. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na AUC) ao darunavir foram entre 0,4 e 0,7 vez (camundongos) e 0,7 e 1 vez (ratos), em relação ao observado em humanos na dose terapêutica recomendada (600/100 mg duas vezes ao dia).
O darunavir não foi mutagênico nem genotóxido em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos.

Farmacocinética

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV-1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol codificadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras.
O darunavir liga-se firmemente à protease do HIV-1 com KDde 4,5 x 10-12M. O darunavir mostra resistência aos efeitos das Mutações Associadas com Resistência (RAMs) aos inibidores de protease do HIV.
O darunavir não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.
Atividade antiviral in vitro
O darunavir exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV-1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células T recentemente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com mediana de CE50(concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O darunavir demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo número de isolados primários de HIV-1 grupo M (A,B,C,D,E,F,G) e grupo O, com CE50variando de < 0,1 a 4,3 nM. Esses valores de CE50estão bem abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular 50% de 87mM a >100mM.
A CE50do darunavir aumenta por um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O darunavir mostrou atividade antiviral sinérgica quando estudado em combinação com os inibidores de protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva com os inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida. Não foi observado antagonismo entre o darunavir e qualquer um desses anti-retrovirais.
Resistência in vitro
A seleção in vitro de HIV-1 selvagem resistente a darunavirfoi demorada ( >3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na presença de concentrações de darunavir acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída ao darunavir (23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A identificação de determinantes de sensibilidade diminuída ao darunavir naqueles vírus está sob investigação.
A seleção in vitro de HIV-1 resistente a darunavir (53 a 641 vezes o fold change [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de HIV-1 abrigando múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a darunavir. Um mínimo de 8 dessas mutações selecionadas in vitro para o darunavir, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC >10) a darunavir.
Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados, na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para darunavir.
Resistência cruzada in vitro
Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease do HIV. O darunavirtem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao darunavir.
Sete dos 9 vírus resistentes ao darunavirselecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 na CE50para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores de protease.
A ocorrência de resistência cruzada entre darunavire os Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos, os Inibidores da Transcriptase Reversa Não Análogos de Nucleosídeos, os Inibidores de Entrada ou o Inibidor Integrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas de Prezista®, coadministrado com ritonavir, foram avaliadas em voluntários sadios adultos e em pacientes infectados pelo HIV-1. A exposição ao darunavir foi maior em pacientes infectados pelo HIV-1 do que em voluntários sadios. A exposição aumentada ao darunavir em pacientes infectados pelo HIV-1 em comparação a voluntários sadios pode ser explicada pelas maiores concentrações de glicoproteína ácida alfa-1 em pacientes infectados pelo HIV-1, resultando em maior ligação do darunavir a essa proteína e, portanto, maiores concentrações plasmáticas.
O darunavir é metabolizado principalmente pela CYP3A. O ritonavir inibe a CYP3A, aumentando, dessa forma, as concentrações plasmáticas de darunavir de forma considerável.
Absorção
O darunavir foi rapidamente absorvido após a administração oral. Em geral, a concentração plasmática máxima de darunavir na presença de dose baixa de ritonavir é atingida dentro de 2,5-4,0 horas.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Prezista® isolado foi, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito de potencialização da farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma dose única de 600 mg de Prezista® foi administrada oralmente em combinação com ritonavir (100 mg 2x/dia).
Quando administrado na ausência de alimentos, a biodisponibilidade relativa de Prezista® na presença de dose baixa de ritonavir é 30% menor em comparação a tomada com alimentos. Portanto, os comprimidos de Prezista® devem ser tomados com ritonavir e com alimentos. O tipo de alimento não afeta a exposição ao darunavir.
Distribuição
Aproximadamente 95% do darunavir estão ligados à proteína plasmática, principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 plasmática.
Metabolismo
Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o darunavir sofre, principalmente, metabolismo oxidativo. O darunavir é extensivamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A. Um estudo com 14C-darunavir em voluntários sadios mostrou que a maior parte da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de Prezista®/ritonavir deveu-se ao fármaco mãe. Pelo menos 3 metabólitos oxidativos do darunavir foram identificados em seres humanos; todos mostraram atividade que foi pelo menos 10 vezes menor que a atividade do darunavir contra o HIV selvagem.
Eliminação
Após uma dose de 400/100 mg de 14C-darunavir/ritonavir, aproximadamente, 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada pode ser recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O darunavir inalterado representou, aproximadamente, 41,2% e 7,7% da dose administrada, nas fezes e na urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do darunavir foi, aproximadamente, 15 horas quando combinado com ritonavir. A depuração intravenosa de darunavir isolado (150 mg) e na presença de dose baixa de ritonavir foi 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente.
Populações especiais
Crianças
A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos com experiência anterior no tratamento, na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo resultou em exposição ao darunavir comparável a adultos recebendoPrezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia). Os valores medianos da AUC12he C0hde darunavir (faixa), nesta população de pacientes pediátricos foram 63,670 ng.h/mL (33,527; 115,360) e 3,888 ng.h.mL (1,836; 7,821), respectivamente.
Idosos
A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a farmacocinética de Prezista® não é consideravelmente diferente na faixa etária (18 a 75 anos) avaliada em pacientes infectados pelo HIV.
Sexo
A análise da farmacocinética da população mostrou uma exposição ligeiramente maior ao darunavir em mulheres infectadas pelo HIV em comparação aos homens. A diferença não é clinicamente relevante.
Doença renal
Os resultados de um estudo com 14C-darunavir/ritonavir mostrou que aproximadamente 7,7% da dose de darunavir administrada é excretada na urina com o fármaco inalterado.
Embora Prezista® não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise da farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Prezista® não foi significativamente afetada em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: 30-60 mL/min, n=20).
Disfunção hepática
O darunavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo de dose múltipla com Prezista®coadministrado com ritonavir (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de darunavir no estado de equilíbrio em paciente com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A, n=8) a moderada (Child-Pugh classe B, n=8) foram comparáveis aos pacientes saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética de darunavir não foi estudado.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com darunavir isolado em camundongos, ratos e cães e em combinação com ritonavir em ratos e cães. Em estudos de toxicidade crônica em ratos e cães, houve apenas efeitos limitados do tratamento com darunavir. No rato, os órgãos alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tireoide, observados com 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos. Uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros relacionados aos glóbulos vermelhos foi observada, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial ativada. As alterações observadas no fígado e na tireoide foram consideradas como reflexo de uma resposta adaptativa a indução enzimática no rato, mais que um efeito adverso. Em estudos de toxicidade combinada com ritonavir, não foram relatados órgãos-alvo adicionais de toxicidade em ratos. No cão, não foram identificados achados de toxicidade importantes ou órgãos-alvo em doses até 120 mg/kg/dia e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada.
Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade com até 1000 mg/kg/dia de Prezista®e níveis de exposição (AUC -0,5 vez) inferiores ao de seres humanos na dose clinicamente recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não foi observada teratogenicidade com darunavir em ratos e coelhos quando tratados isoladamente nem em camundongos quando tratados em combinação com ritonavir. Os níveis de exposição foram menores que aqueles com a dose clínica recomendada em seres humanos. Em uma avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o darunavir com e sem ritonavir, causou uma redução transitória do peso corporal da ninhada durante a lactação. Isso foi atribuído à exposição ao fármaco através do leite. Nenhuma das funções pós-desmame foi afetada com o darunavir isolado ou em combinação com o ritonavir. Em ratos jovens diretamente tratados com o darunavir (de 20 mg/kg a 1.000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade, observou-se mortalidade e, em alguns dos animais, convulsões. Neste intervalo de idade, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que as observadas em ratos adultos. Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas hepáticas do CYP450 envolvidas no metabolismo do darunavir e na imaturidade da barreira hemato-encefálica. Não foi observada mortalidade relacionada ao tratamento em ratos jovens que receberam 1.000 mg/kg de darunavir (dose única) no Dia 26 de idade ou 500 mg/kg (doses repetidas) do Dia 23 ao 50 de idade, e as exposições e o perfil de toxicidade foram equivalentes aos observados em ratos adultos. Devido às incertezas relativas a taxa de desenvolvimento da barreira hemato-encefálica humana e enzimas hepáticas, Prezista®/ritonavir não deve se administrado em pacientes com idade inferior a 3 anos.
O darunavir foi avaliado para potencial carcinogênico por administração via sonda oral a camundongos e ratos até 104 semanas. As doses diárias de 150, 450 e 1.000 mg/kg foram administradas a camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas a ratos. Aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares foram observados em machos e fêmeas das duas espécies. Adenomas foliculares da tireoide foram observados em ratos machos. A administração do darunavir não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada a humanos. A administração repetida do darunavir a ratos causou indução de enzimas microssomais hepáticas e aumento da eliminação de hormônios tireoideanos, o que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias tireoideanas. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na AUC) ao darunavir foram entre 0,4 e 0,7 vez (camundongos) e 0,7 e 1 vez (ratos), em relação ao observado em humanos na dose terapêutica recomendada (600/100 mg duas vezes ao dia).
O darunavir não foi mutagênico nem genotóxido em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos.

Indicado para o tratamento de:

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