REYATAZ
3486 | Laboratório B-MS
Descrição
Ação Terapêutica: Antivirais
Composição
Cada cápsula contém 150 mg, 200 mg ou 300 mg de atazanavir, na forma de sulfato de atazanavir. Ingredientes inativos: lactose monoidratada, crospovidona e estearato de magnésio. Composição da cápsula: REYATAZ 150 mg: gelatina e corante FD&C azul n° 2 e dióxido de titânio. REYATAZ 200 mg: gelatina e corante FD&C azul n° 2 e dióxido de titânio. REYATAZ 300 mg: gelatina, corante FD&C azul n° 2, dióxido de titânio, óxido de ferro preto, óxido de ferro vermelho, e óxido de ferro amarelo. As cápsulas são impressas com tinta contendo goma-laca, dióxido de titânio, corante FD&C azul n° 2, álcool isopropílico, hidróxido de amônio, propilenoglicol, álcool n-butílico, simeticona e álcool desidratado.
Apresentação
Cápsulas de 150 mg em embalagem com 60 cápsulas.
Cápsulas de 200 mg em embalagem com 60 cápsulas.
Cápsulas de 300 mg em embalagem com 30 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
Cápsulas de 200 mg em embalagem com 60 cápsulas.
Cápsulas de 300 mg em embalagem com 30 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
Indicações
REYATAZ é indicado em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento da infecção por HIV-11.
Esta indicação está baseada em análises de níveis plasmáticos de RNA de HIV-1 e contagem de células CD4+ de estudos controlados de 96 semanas de duração em pacientes sem tratamento prévio com antirretroviral e 48 semanas de duração em pacientes previamente tratados com antirretrovirais.
Os seguintes pontos devem ser considerados quando se inicia terapia com REYATAZ:
- Em pacientes tratados com antirretrovirais com falha virológica anterior, recomenda-se coadministração de REYATAZ com ritonavir.
- No estudo AI424-045, REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foram similares para objetivo primário de eficácia na diferença de tempo médio de alteração de níveis de RNA de HIV do basal. O estudo não foi amplo o suficiente para se alcançar uma conclusão definitiva de que REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir são equivalentes no objetivo secundário de eficácia das proporções de RNA de HIV indetectáveis.
- O número de mutações a inibidores de protease no basal afetou a resposta virológica à combinação REYATAZ + ritonavir (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Resistência).
REYATAZ deverá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial.
A eficácia de REYATAZ tem sido demonstrada em pacientes com ou sem tratamento anterior com antirretrovirais (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
1 CID: Z21- Estado de infecção assintomática pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e CID: B24 - Doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] não especificada.
Esta indicação está baseada em análises de níveis plasmáticos de RNA de HIV-1 e contagem de células CD4+ de estudos controlados de 96 semanas de duração em pacientes sem tratamento prévio com antirretroviral e 48 semanas de duração em pacientes previamente tratados com antirretrovirais.
Os seguintes pontos devem ser considerados quando se inicia terapia com REYATAZ:
- Em pacientes tratados com antirretrovirais com falha virológica anterior, recomenda-se coadministração de REYATAZ com ritonavir.
- No estudo AI424-045, REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foram similares para objetivo primário de eficácia na diferença de tempo médio de alteração de níveis de RNA de HIV do basal. O estudo não foi amplo o suficiente para se alcançar uma conclusão definitiva de que REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir são equivalentes no objetivo secundário de eficácia das proporções de RNA de HIV indetectáveis.
- O número de mutações a inibidores de protease no basal afetou a resposta virológica à combinação REYATAZ + ritonavir (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Resistência).
REYATAZ deverá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial.
A eficácia de REYATAZ tem sido demonstrada em pacientes com ou sem tratamento anterior com antirretrovirais (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
1 CID: Z21- Estado de infecção assintomática pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e CID: B24 - Doença pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] não especificada.
Dosagem
Adultos
REYATAZ cápsulas deve ser administrado concomitantemente com alimentos.
A dose oral recomendada de REYATAZ é a seguinte:
- Pacientes sem Tratamento Prévio:
- REYATAZ 300 mg (1 cápsula de 300 mg ou 2 cápsulas de 150 mg) uma vez ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.
OU
- REYATAZ 400 mg (duas cápsulas de 200 mg) deve ser administrado uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.
- Pacientes com Tratamento Prévio:
- REYATAZ 300 mg (1 cápsula de 300 mg ou 2 cápsulas de 150 mg) deve ser administrado uma vez ao dia com ritonavir 100 mg uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.
O tratamento de REYATAZ sem ritonavir não é recomendado para pacientes com tratamento prévio com falha virológica anterior (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Eficácia e segurança de REYATAZ com ritonavir em doses maiores do que 100 mg uma vez ao dia não foram estabelecidas. O uso de doses maiores de ritonavir podem alterar o perfil de segurança de atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, portanto, não é recomendado. Prescritores devem consultar todas as informações da bula de ritonavir quando utilizar este agente.
Gravidez: posologia durante a gravidez e o período pós parto:
- REYATAZ não deve ser administrado sem ritonavir.
- REYATAZ deve ser administrado somente em grávidas infectadas com cepas do HIV-1 susceptíveis ao atazanavir.
- Para pacientes grávidas, não é necessário ajuste de dose de REYATAZ, exceto:
- para grávidas previamente tratadas durante o segundo e terceiro trimestre, quando REYATAZ for coadministrado com um antagonista de receptor H2ou tenofovir, é recomendado REYATAZ 400mg com ritonavir 100mg uma vez ao dia. Existem dados insuficientes para recomendar uma dose de REYATAZ para uso com ambos: um antagonista receptor H2e tenofovir, em grávidas previamente tratadas.
- Nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes no pós parto. No entanto, as pacientes devem ser monitoradas para eventos adversos porque a exposição ao atazanavir pode se maior durante os 2 primeiros meses após o nascimento (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Informações importantes em relação à dosagem
- Efavirenz
- Pacientes virgens de tratamento: Quando REYATAZ é combinado com efavirenz em pacientes sem tratamento prévio, recomenda-se REYATAZ 400 mg (duas cápsulas de 200 mg) com ritonavir 100 mg administrado uma vez ao dia, em dose única com alimentos, e efavirenz deve ser administrado com o estômago vazio, preferencialmente no horário de dormir.
- Pacientes previamente tratados:
REYATAZ não deve ser coadministrado com efavirenz devido à menor exposição ao atazanavir.
- Didanosina
Como é recomendada a administração de todas as formulações de didanosina com estômago vazio e REYATAZ deve ser administrado com alimentos, quando coadministrado com formulações tamponadas de didanosina, REYATAZ deve ser dado (com alimentos) duas horas antes da didanosina.
- Tenofovir
Quando coadministrado com tenofovir, recomenda-se a posologia de 300 mg de REYATAZ e 100 mg de ritonavir com 300mg de tenofovir (todos em dose única diária com alimentos). REYATAZ não deve ser administrado com tenofovir sem a presença de ritonavir.
- Inibidores de Bomba de Próton
- Pacientes virgens de tratamento: Quando coadministrado com inibidores de bomba de próton, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado aproximadamente 12 horas após o inbidor de bomba de próton. Doses de omeprazol excedendo 20 mg diários (ou dose comparável de um inibidor de bomba de próton alternativo) não são recomendadas.
- Pacientes previamente tratados: Inibidores de bomba de próton não devem ser administrados concomitantemente com REYATAZ.
- Antagonistas de receptores H2
- Pacientes virgens de tratamento: REYATAZ 400 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado pelo menos 2 horas antes e 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Nenhuma dose única de um antagonista de receptor H2deve exceder uma dose comparável a 20 mg de famotidina, e a dose diária total não deve exceder uma dose comparável a 40 mg de famotidina.
Alternativamente, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado simultaneamente com, e/ou pelo menos 2 horas antes ou 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Uma dose de antagonista de receptor H2 comparável a 20 mg de famotidina em dose única diária, até uma dose comparável a 40 mg de famotidina duas vezes ao dia, pode ser utilizada com REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg em pacientes virgens de tratamento.
- Pacientes previamente tratados: Quando um antagonista de receptor de H2é administrado a um paciente recebendo REYATAZ com ritonavir, a dose do antagonista de receptor de H2não deve exceder uma dose equivalente a 40 mg de famotidina diária. Nestes pacientes, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação pode ser administrado um vez ao dia com refeição pelo menos 2 horas antes ou 12 horas depois do antagonista de receptores H2em uma dose única diária equivalente a famotidina 40 mg. Alternativamente, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com refeição pode ser administrado simultaneamente com, ou pelo menos 2 horas antes ou 10 horas depois, uma dose de um antagonista de receptores H2que não deve exceder uma dose equivalente de famotidina 20 mg administrada um ou duas vezes ao dia. Em pacientes previamente tratados, nenhuma dose única de antagonista de receptor H2deve exceder uma dose comparável a 20 mg de famotidina e a dose diária total não deve exceder uma dose comparável a 40 mg de famotidina.
Para estes fármacos e outros agentes retrovirais, nos quais uma modificação na dosagem pode ser apropriada, vide 6.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
Pacientes com Insuficiência Renal
Para pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles com insuficiência renal severa que não sofrem hemodiálise, nenhum ajuste de dose é requerido para REYATAZ. Pacientes sem tratamento prévio que sofrem hemodiálise, devem receber 300mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir. REYATAZ não deve ser administrado a pacientes com tratamento prévio para HIV com insuficiência renal severa sob hemodiálise. REYATAZ sem ritonavir não deve ser administrado em pacientes sem tratamento prévio que sofrem hemodiálise.
Pacientes com Insuficiência Hepática
REYATAZ deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Deve ser considerada uma redução da dose para 300 mg uma vez ao dia, em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Plugh classe B) que não apresentaram falha virológica anterior. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Plugh classe C). REYATAZ + ritonavir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática (e não é recomendado) e devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve. REYATAZ + ritonavir não é recomendado para pacientes com insuficiência moderada a severa (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Insuficiência Hepáticae 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES - Insuficiência hepática e toxicidade).
Pacientes Pediátricos e Adolescentes
Não foi estabelecido um regime de dose para pacientes pediátricos. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes pediátricos menores de 3 meses de idade devido ao risco de icterícia cerebral nuclear (kernicterus) (vide 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Pacientes Pediátricos).
Pacientes Geriátricos
Baseada em comparações farmacocinéticas, o ajuste de dose levando-se em consideração a idade não é recomendada.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REYATAZ cápsulas deve ser administrado concomitantemente com alimentos.
A dose oral recomendada de REYATAZ é a seguinte:
- Pacientes sem Tratamento Prévio:
- REYATAZ 300 mg (1 cápsula de 300 mg ou 2 cápsulas de 150 mg) uma vez ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.
OU
- REYATAZ 400 mg (duas cápsulas de 200 mg) deve ser administrado uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.
- Pacientes com Tratamento Prévio:
- REYATAZ 300 mg (1 cápsula de 300 mg ou 2 cápsulas de 150 mg) deve ser administrado uma vez ao dia com ritonavir 100 mg uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.
O tratamento de REYATAZ sem ritonavir não é recomendado para pacientes com tratamento prévio com falha virológica anterior (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Eficácia e segurança de REYATAZ com ritonavir em doses maiores do que 100 mg uma vez ao dia não foram estabelecidas. O uso de doses maiores de ritonavir podem alterar o perfil de segurança de atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, portanto, não é recomendado. Prescritores devem consultar todas as informações da bula de ritonavir quando utilizar este agente.
Gravidez: posologia durante a gravidez e o período pós parto:
- REYATAZ não deve ser administrado sem ritonavir.
- REYATAZ deve ser administrado somente em grávidas infectadas com cepas do HIV-1 susceptíveis ao atazanavir.
- Para pacientes grávidas, não é necessário ajuste de dose de REYATAZ, exceto:
- para grávidas previamente tratadas durante o segundo e terceiro trimestre, quando REYATAZ for coadministrado com um antagonista de receptor H2ou tenofovir, é recomendado REYATAZ 400mg com ritonavir 100mg uma vez ao dia. Existem dados insuficientes para recomendar uma dose de REYATAZ para uso com ambos: um antagonista receptor H2e tenofovir, em grávidas previamente tratadas.
- Nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes no pós parto. No entanto, as pacientes devem ser monitoradas para eventos adversos porque a exposição ao atazanavir pode se maior durante os 2 primeiros meses após o nascimento (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Informações importantes em relação à dosagem
- Efavirenz
- Pacientes virgens de tratamento: Quando REYATAZ é combinado com efavirenz em pacientes sem tratamento prévio, recomenda-se REYATAZ 400 mg (duas cápsulas de 200 mg) com ritonavir 100 mg administrado uma vez ao dia, em dose única com alimentos, e efavirenz deve ser administrado com o estômago vazio, preferencialmente no horário de dormir.
- Pacientes previamente tratados:
REYATAZ não deve ser coadministrado com efavirenz devido à menor exposição ao atazanavir.
- Didanosina
Como é recomendada a administração de todas as formulações de didanosina com estômago vazio e REYATAZ deve ser administrado com alimentos, quando coadministrado com formulações tamponadas de didanosina, REYATAZ deve ser dado (com alimentos) duas horas antes da didanosina.
- Tenofovir
Quando coadministrado com tenofovir, recomenda-se a posologia de 300 mg de REYATAZ e 100 mg de ritonavir com 300mg de tenofovir (todos em dose única diária com alimentos). REYATAZ não deve ser administrado com tenofovir sem a presença de ritonavir.
- Inibidores de Bomba de Próton
- Pacientes virgens de tratamento: Quando coadministrado com inibidores de bomba de próton, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado aproximadamente 12 horas após o inbidor de bomba de próton. Doses de omeprazol excedendo 20 mg diários (ou dose comparável de um inibidor de bomba de próton alternativo) não são recomendadas.
- Pacientes previamente tratados: Inibidores de bomba de próton não devem ser administrados concomitantemente com REYATAZ.
- Antagonistas de receptores H2
- Pacientes virgens de tratamento: REYATAZ 400 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado pelo menos 2 horas antes e 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Nenhuma dose única de um antagonista de receptor H2deve exceder uma dose comparável a 20 mg de famotidina, e a dose diária total não deve exceder uma dose comparável a 40 mg de famotidina.
Alternativamente, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado simultaneamente com, e/ou pelo menos 2 horas antes ou 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Uma dose de antagonista de receptor H2 comparável a 20 mg de famotidina em dose única diária, até uma dose comparável a 40 mg de famotidina duas vezes ao dia, pode ser utilizada com REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg em pacientes virgens de tratamento.
- Pacientes previamente tratados: Quando um antagonista de receptor de H2é administrado a um paciente recebendo REYATAZ com ritonavir, a dose do antagonista de receptor de H2não deve exceder uma dose equivalente a 40 mg de famotidina diária. Nestes pacientes, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação pode ser administrado um vez ao dia com refeição pelo menos 2 horas antes ou 12 horas depois do antagonista de receptores H2em uma dose única diária equivalente a famotidina 40 mg. Alternativamente, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com refeição pode ser administrado simultaneamente com, ou pelo menos 2 horas antes ou 10 horas depois, uma dose de um antagonista de receptores H2que não deve exceder uma dose equivalente de famotidina 20 mg administrada um ou duas vezes ao dia. Em pacientes previamente tratados, nenhuma dose única de antagonista de receptor H2deve exceder uma dose comparável a 20 mg de famotidina e a dose diária total não deve exceder uma dose comparável a 40 mg de famotidina.
Para estes fármacos e outros agentes retrovirais, nos quais uma modificação na dosagem pode ser apropriada, vide 6.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
Pacientes com Insuficiência Renal
Para pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles com insuficiência renal severa que não sofrem hemodiálise, nenhum ajuste de dose é requerido para REYATAZ. Pacientes sem tratamento prévio que sofrem hemodiálise, devem receber 300mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir. REYATAZ não deve ser administrado a pacientes com tratamento prévio para HIV com insuficiência renal severa sob hemodiálise. REYATAZ sem ritonavir não deve ser administrado em pacientes sem tratamento prévio que sofrem hemodiálise.
Pacientes com Insuficiência Hepática
REYATAZ deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Deve ser considerada uma redução da dose para 300 mg uma vez ao dia, em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Plugh classe B) que não apresentaram falha virológica anterior. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Plugh classe C). REYATAZ + ritonavir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática (e não é recomendado) e devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve. REYATAZ + ritonavir não é recomendado para pacientes com insuficiência moderada a severa (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Insuficiência Hepáticae 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES - Insuficiência hepática e toxicidade).
Pacientes Pediátricos e Adolescentes
Não foi estabelecido um regime de dose para pacientes pediátricos. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes pediátricos menores de 3 meses de idade devido ao risco de icterícia cerebral nuclear (kernicterus) (vide 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Pacientes Pediátricos).
Pacientes Geriátricos
Baseada em comparações farmacocinéticas, o ajuste de dose levando-se em consideração a idade não é recomendada.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Contra-indicações
REYATAZ está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da fórmula, incluindo atazanavir.
A coadministração de REYATAZ está contraindicada com fármacos altamente dependentes do CYP3A4 ou UGT1A1 para clearancee para os quais as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos adversos sérios e/ou de risco para a saúde (para maiores informações consulte a Tabela 11, no item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A coadministração de REYATAZ está contraindicada com fármacos altamente dependentes do CYP3A4 ou UGT1A1 para clearancee para os quais as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos adversos sérios e/ou de risco para a saúde (para maiores informações consulte a Tabela 11, no item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Reações Adversas
REYATAZ foi avaliado para segurança e tolerabilidade em terapia de combinação com outros medicamentos antirretrovirais em estudos clínicos controlados em 1806 pacientes adultos que receberam REYATAZ 400 mg uma vez ao dia ou REYATAZ 300 mg uma vez ao dia com ritonavir 100 mg uma vez ao dia.
Os eventos adversos mais frequentes de qualquer severidade com pelo menos relação possível com os regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs foram: náusea (20%), icterícia (13%) e diarreia (10%). Icterícia foi relatada dentro de alguns dias a alguns meses após início do tratamento e resultou em descontinuação do tratamento em < 1% dos pacientes. Descontinuação do tratamento devido às reações adversas ocorreu em 5% dos pacientes sem tratamento prévio e 5% em pacientes com tratamento prévio.
Liposdistrofia, de intensidade moderada ou maior, foi relatada em regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs, como pelo menos relação possível ao regime, em 5% dos pacientes.
A Tabela 13 inclui todos os eventos adversos agrupados de acordo com a frequência, seguindo as seguintes categorias:
-Comum (frequente): ? 1/100 e < 1/10 (?1% e < 10%)
-Incomum (Infrequente): ? 1/1.000 e < 1/100 (?0,1% e < 1%)
-Rara: ? 1/10.000 e < 1.000 (?0,01% e < 0,1%)
Eventos Adversos Emergentes do Tratamento em Pacientes sem Tratamento Prévio
Eventos adversos clínicos selecionados e relacionados ao medicamento, de intensidade moderada a grave, que ocorreram em ? 2% dos pacientes sem tratamento prévio que receberam terapia combinada, incluindo REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg e REYATAZ 400 mg (sem ritonavir), estão apresentados nas Tabelas 14 e 15, respectivamente. Para outras informações sobre eventos adversos observados ou potencialmente sérios, vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.
Eventos adversos emergentes do tratamento em pacientes com tratamento prévio
Eventos adversos clínicos selecionados e relacionados ao medicamento, de intensidade moderada a grave, que ocorreram em ? 2% dos pacientes com tratamento prévio que receberam REYATAZ / ritonavir, estão apresentados na Tabela 16. Para outras informações sobre eventos adversos observados ou potencialmente sérios, ver item 5. ADVERTÊNCIASe PRECAUÇÕES.
Anormalidades Laboratoriais
A anormalidade laboratorial mais frequentemente reportada em pacientes recebendo regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs foi elevação de bilirrubina total relatada predominantemente como bilirrubina indireta (não-conjugada) aumentada (87%, graus 1, 2, 3, ou 4). Elevação de bilirrubina total grau 3 ou 4 foi notada em 37% (6% grau 4,). Descontinuação do tratamento devido à bilirrubina elevada foi de < 1%.
Outras anormalidades laboratoriais clinicamente marcantes (grau 3 ou 4) que foram relatados em 2% dos pacientes tratados com REYATAZ e um ou mais ITRNs incluíram: creatina quinase elevada (7%), TGP/AL
Os eventos adversos mais frequentes de qualquer severidade com pelo menos relação possível com os regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs foram: náusea (20%), icterícia (13%) e diarreia (10%). Icterícia foi relatada dentro de alguns dias a alguns meses após início do tratamento e resultou em descontinuação do tratamento em < 1% dos pacientes. Descontinuação do tratamento devido às reações adversas ocorreu em 5% dos pacientes sem tratamento prévio e 5% em pacientes com tratamento prévio.
Liposdistrofia, de intensidade moderada ou maior, foi relatada em regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs, como pelo menos relação possível ao regime, em 5% dos pacientes.
A Tabela 13 inclui todos os eventos adversos agrupados de acordo com a frequência, seguindo as seguintes categorias:
-Comum (frequente): ? 1/100 e < 1/10 (?1% e < 10%)
-Incomum (Infrequente): ? 1/1.000 e < 1/100 (?0,1% e < 1%)
-Rara: ? 1/10.000 e < 1.000 (?0,01% e < 0,1%)
Eventos Adversos Emergentes do Tratamento em Pacientes sem Tratamento Prévio
Eventos adversos clínicos selecionados e relacionados ao medicamento, de intensidade moderada a grave, que ocorreram em ? 2% dos pacientes sem tratamento prévio que receberam terapia combinada, incluindo REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg e REYATAZ 400 mg (sem ritonavir), estão apresentados nas Tabelas 14 e 15, respectivamente. Para outras informações sobre eventos adversos observados ou potencialmente sérios, vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.
Eventos adversos emergentes do tratamento em pacientes com tratamento prévio
Eventos adversos clínicos selecionados e relacionados ao medicamento, de intensidade moderada a grave, que ocorreram em ? 2% dos pacientes com tratamento prévio que receberam REYATAZ / ritonavir, estão apresentados na Tabela 16. Para outras informações sobre eventos adversos observados ou potencialmente sérios, ver item 5. ADVERTÊNCIASe PRECAUÇÕES.
Anormalidades Laboratoriais
A anormalidade laboratorial mais frequentemente reportada em pacientes recebendo regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs foi elevação de bilirrubina total relatada predominantemente como bilirrubina indireta (não-conjugada) aumentada (87%, graus 1, 2, 3, ou 4). Elevação de bilirrubina total grau 3 ou 4 foi notada em 37% (6% grau 4,). Descontinuação do tratamento devido à bilirrubina elevada foi de < 1%.
Outras anormalidades laboratoriais clinicamente marcantes (grau 3 ou 4) que foram relatados em 2% dos pacientes tratados com REYATAZ e um ou mais ITRNs incluíram: creatina quinase elevada (7%), TGP/AL
Precauções
ALERTA: Veja os medicamentos que NÃO devem ser administrados com REYATAZ na Tabela 11 do item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
Resistência / resistência cruzada
Vários graus de resistência cruzada entre inibidores de protease têm sido observados. A resistência ao atazanavir não impede o consequente uso de outros inibidores de protease
-Resistência
-In vitro: Isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao atazanavir foram selecionados in vitro e obtidos de pacientes tratados com atazanavir ou atazanavir / ritonavir. Isolados, que eram 93 a 183 vezes mais resistentes ao atazanavir de três diferentes cepas virais foram selecionados in vitropor 5 meses. As mutações nestes vírus HIV-1 que contribuíram para a resistência ao atazanavir incluíram I50L, N88S, I84V, A71V e M46I. Alterações também foram observadas em pontos de clivagem da protease após a seleção de fármaco. Vírus recombinantes contendo mutação I50L ficaram prejudicados em relação ao crescimento e mostraram aumento da sensibilidade para outros inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). As substituições I50L e I50V levaram à resistência a atazanavir e amprenavir, respectivamente, e não pareceram ter resistência cruzada.
- Estudos Clínicos em Pacientes sem Tratamento Prévio Recebendo REYATAZ 400mg Sem Ritonavir: isolados clínicos resistentes a atazanavir de pacientes sem tratamento prévio que apresentaram falha virológica desenvolveram uma mutação I50L (após uma média de 50 semanas de terapia com atazanavir), frequentemente em combinação com uma mutação A71V. Em pacientes sem tratamento prévio, isolados virais que desenvolveram mutação I50L apresentaram resistência fenotípica a atazanavir, mas retiveram in vitrosensibilidade a outros inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir); no entanto, não há dados clínicos disponíveis que demonstram o efeito da mutação I50L na eficácia dos inibidores de protease administrados subsequentemente.
- Estudos Clínicos de Pacientes Virgens de Tratamento Recebendo REYATAZ 300 mg Com Ritonavir 100 mg: No Estudo de Fase III AI424-138, a análise genotípica e fenotípica foi conduzida em amostras de pacientes que tiveram falha virológica (RNA HIV-1 ? 400 cópias/mL) ou descontinuaram o tratamento antes de alcançar supressão com atazanavir/ritonavir (n=39; 9%) e lopinavir/ritonavir (n=39; 9%) ao longo do tratamento de 96 semanas. No braço atazanavir/ritonavir, um dos isolados com falha virológica apresentou uma redução de 56 vezes na sensibilidade ao atazanavir com o desenvolvimento de mutações associadas à resistência a inibidores de protease L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, I85I/V e L90M. A mutação associada à resitência a ITRNNs M184V também foi encontrada durante o tratamento neste isolado, conferindo resistência à entricitabina. Dois isolados de falha virológica no tratamento com atazanavir/ritonavir tiveram resistência fenotípica no basal e mutações maiores definidas pela IAS (International AIDS Society) associadas a resistência no basal. A mutação I50L foi encontrada no estudo em um destes isolados de falha virológica e foi associada a uma diminuição de 17 vezes na sensibilidade ao atazanavir no basal e o outro isolado da falha virológica com resistência ao atazanavir no basal e mutações de resistência a inibidores de protease (M46M/I e I84I/V) teve uma mutação maior definida pela IAS de resistência a inibidores de protease (V32I, M46I E I84V) no tratamento com atazanavir associado com uma diminição de 3 vezes na sensibilidade ao atazanavir no basal. Cinco dos isolados de falha no braço atazanavir/ritonavir desenvolveram resistência fenotípica a entricitabina com o aparecimento das mutações M184I (n=1) ou M184V (n=4) na terapia e nenhum desenvolveu resistência fenotípica a tenofovir disproxil. No braço lopinavir/ritonavir, um dos isolados de paciente com falha virológica apresentou uma diminuição de 69 vezes na sensibilidade ao lopinavir com o desenvolvimento de substituições de resistência à inibidores de protease L10V, V11I, I54V, G73S e V82A além das mutações de resistência a inibidores de protease no basal L10L/I, V32I, I54I/V, A71I, G73G/S, V82V/A, L89V e L90M. Seis isolados de falha virológica do tratamento com lopinavir/ritonavir desenvolveram a mutação M184V e resistência fenotípica a entricitabina e dois desenvolveram resistência fenotípica a tenofovir disoproxil.
-Estudos Clínicos em Pacientes com Tratamento Prévio: em contraste, dos estudos em pacientes tratados com atazanavir ou atazanavir / ritonavir, a maioria dos isolados resistentes a atazanavir dos pacientes que apresentaram falha virológica desenvolveram mutações que foram associadas à resistência e diminuição da sensibilidade a múltiplos inibidores de protease. As mutações de protease mais comuns em isolados virais de pacientes que falharam ao tratamento com atazanavir 300mg uma vez ao dia e ritonavir 100mg uma vez ao dia (juntamente com tenofovir e um ITRN) incluíram V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V, e L89V/Q/M/T. Outras mutações que desenvolvidas durante o tratamento com atazanavir / ritonavir incluindo E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T e L90M ocorreram em pelo menos 10% dos isolados dos pacientes. Geralmente, se múltiplas mutações de resistência a inibidores de protease estiveram presentes no HIV-1 de pacientes no basal, a resistência a atazanavir se desenvolveu através de mutações associadas à resistência a outros inibidores de protease e pôde incluir o desenvolvimento da mutação I50L.
- Resistência Cruzada
Resistência cruzada entre os inibidores de protease tem sido observada. Análises fenotípicas e genotípicas basais de isolados clínicos de estudos clínicos de atazanavir em pacientes tratados com inibidores de protease demonstraram que isolados com resistência cruzada a múltiplos inibidores de protease apresentaram resistência cruzada a atazanavir. Mais de 90% dos isolados com mutações que incluíram I84V ou G48V foram resistentes ao atazanavir. Mais de 60% dos isolados contendo L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L, ou uma alteração em V82 foram resistentes a atazanavir e 38% dos isolados contendo uma mutação D30N em adição a outras alterações foram resistentes a atazanavir. Isolados resistentes a atazanavir também apresentaram resistência cruzada a outros inibidores de protease com >90% dos isolados resistentes a indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir e 80% dos resistentes a amprenavir. Em pacientes tratados, isolados virais resistentes a inibidores de protease que desenvolveram mutação I50L em adição a outras mutações associadas à resistência a inibidores de protease também apresentaram resistência cruzada a outros inibidores de protease.
Análise genotípica e/ou fenotípica basal do vírus pode auxiliar a determinar sensibilidade ao atazanavir antes do início da terapia com atazanavir / ritonavir. Uma associação entre resposta virológica em 48 semanas e o número e tipo de mutações primárias associadas à resistência a inibidores de protease detectada em isolados de HIV-1 em pacientes tratados com antirretrovirais recebendo atazanavir / ritonavir uma vez ao dia ou lopinavir / ritonavir duas vezes ao dia no estudo AI424-045 está demonstrada na Tabela 7.
Além disso, tanto o número quanto o tipo de mutação a inibidores de protease no basal afetaram as taxas de resposta em pacientes tratados. No grupo atazanavir / ritonavir, pacientes apresentaram menores taxas de resposta quando 3 ou mais mutações de inibidores de protease no basal na posição 36, 71, 77, 82, ou 90 estiveram presentes, comparadas com pacientes com mutações I-2 aos inibidores de protease incluindo uma dessas mutações.
As taxas de resposta dos pacientes tratados com antirretrovirais no estudo AI424-045 foram analisadas por fenótipo basal (mudança na sensibilidade in vitroem relação à referência, Tabela 8). As análises estão baseadas na população de pacientes selecionada com 62% dos pacientes recebendo um regime baseado em ITRNN antes da entrada no estudo comparado com 35% dos pacientes recebendo regime baseado em inibidor de protease. Dados adicionais são necessários para determinar pontos de relevância clínica para REYATAZ.
Diabetes mellitus / Hiperglicemia
Instalação de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellituspré-existente e hiperglicemia foram relatados durante a experiência pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV que recebiam terapia com inibidor de protease. Para alguns pacientes foi necessário início do uso ou ajustes de dose de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais para tratamento destes eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram a terapia com inibidor de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como esses eventos foram voluntariamente reportados durante a prática clínica, a estimativa da frequência não pôde ser feita bem como uma relação causal entre a terapia do inibidor de protease com esses eventos pôde ser estabelecida.
Prolongamento do intervalo PR
O atazanavir demonstrou prolongar o intervalo PR do eletrocardiograma em alguns pacientes. Em voluntários sadios e em pacientes, anormalidades na condução atrioventricular (AV) foram assintomáticas e geralmente limitadas ao bloqueio AV de primeiro grau. Houve relatos raros de bloqueio AV de segundo grau e outras anormalidades na condução. Em estudos clínicos, bloqueio AV de primeiro grau assintomático foi observado em 5,9% dos pacientes tratados com atazanavir (n=920), 5,2% dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir (n=252), 10,4% dos pacientes tratados com nelfinavir (n=48), e 3,0% dos pacientes tratados com efavirenz (n=329). No estudo AI424-045, bloqueio AV de primeiro grau assintomático foi observado em 5% (6/118) dos pacientes tratados com atazanavir + ritonavir e 5% (6/116) dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir que fizeram avaliações de eletrocardiograma durante o estudo. Por se tratar de uma experiência clínica limitada, atazanavir deve ser usado com cautela em pacientes com doença do sistema de condução pré-existente (por exemplo, bloqueio AV de primeiro grau marcante ou bloqueio AV de segundo ou terceiro grau). (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Efeitos no Eletrocardiograma).
Em estudo de farmacocinética entre atazanavir 400 mg uma vez ao dia e diltiazem 180 mg, um substrato de CYP3A, uma vez ao dia, houve um aumento de duas vezes na concentração plasmática de diltiazem e um efeito aditivo no intervalo PR. Quando usado em combinação com atazanavir, a redução da dose de diltiazem pela metade deve ser considerada e a monitoração por ECG é recomendada. Em estudo farmacocinético entre atazanavir 400 mg uma vez ao dia e atenolol 50 mg uma vez ao dia, não houve efeito adicional substancial de atazanavir e atenolol no intervalo PR. Quando usado em combinação com atazanavir, não há necessidade de ajuste de dose de atenolol (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Estudos farmacocinéticos entre atazanavir e outros fármacos que prolongam o intervalo PR incluindo beta-bloqueadores (outros além de atenolol), verapamil e digoxina não foram realizados. Um efeito aditivo de atazanavir e estes fármacos não pode ser excluído; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar atazanavir concomitantemente com estes fármacos especialmente as que são metabolizadas pelo CYP3A (por exemplo, verapamil) (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Hiperbilirrubinemia
A maioria dos pacientes recebendo REYATAZ apresentou elevações assintomáticas de bilirrubina indireta (não-conjugada) relacionadas à inibição de UDP-glucuronosil transferase (UGT). Esta hiperbilirrubinemia é reversível com a descontinuação de REYATAZ. Elevações de transaminase hepática que ocorrem com hiperbilirrubinemia em pacientes recebendo REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Dados de segurança em longo prazo não estão disponíveis para pacientes que apresentem elevações persistentes de bilirrubina total cinco vezes maior que o limite superior da normalidade (LSN). Terapia antirretroviral alternativa deve ser considerada, caso icterícia ou icterícia da esclera associada com elevações de bilirrubina apresentar preocupação cosmética para os pacientes. Reduções de dose de REYATAZ não são recomendadas, já que a eficácia a longo prazo de doses reduzidas não foi estabelecida (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS -Anormalidades Laboratoriais, Tabelas 20 e 21).
Rash
Em estudos clínicos controlados, rash (todos os graus, sem levar em consideração a causalidade) ocorreu em 20% dos pacientes tratados com REYATAZ. O tempo médio de início do rash foi de 7,3 semanas após iniciação de REYATAZ e a média de duração do rash é de 1,4 semanas. Rashes foram geralmente erupções cutâneas maculopapulares de leve a moderada que ocorreram dentro das três primeiras semanas após início da terapia com REYATAZ. Na maioria dos pacientes, rash se resolveu dentro de duas semanas com a manutenção da terapia com REYATAZ. Administração de REYATAZ foi frequentemente continuada sem interrupção em pacientes que desenvolveram rash. A taxa de descontinuação para rash em estudos clínicos foi de < 1%. REYATAZ deve ser descontinuado caso ocorra rash severo. Casos de síndrome de Stevens-Johnson,eritema multiforme e erupções tóxicas da pele, incluindo rash, eosinofilia e síndrome de sintomas sistêmicos (DRESS) tem sido relatados em pacientes recebendo REYATAZ.
Insuficiência hepática e toxicidade
O atazanavir é principalmente metabolizado pelo fígado; portanto, deve-se ter cuidado quando da administração deste fármaco a pacientes com insuficiência hepática, uma vez que pode haver aumento das concentrações de atazanavir (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Pacientes com insuficiência hepática). Pacientes coinfectados por hepatite B ou C viral ou com elevações marcantes de transaminases, que ocorreram antes do tratamento, podem estar sujeitos a risco aumentado de desenvolvimento maior de elevações de transaminases ou descompensação hepática.
Nefrolitíase
Casos de nefrolitíase foram relatados no período pós-comercialização em pacientes portadores de HIV recebendo terapia com atazanavir. Como estes eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas sobre a frequência de ocorrência dos mesmos não pôde ser estabelecida. Se sinais ou sintomas de nefrolitíase ocorrerem, interrupção temporária ou descontinuação da terapia deve ser considerada.
Hemofilia
Foi relatado sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipos A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Na maioria dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido. Uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e estes eventos não foi estabelecida.
Redistribuição de gordura
A redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade, aumento da gordura dorso cervical (corcunda-de-búfalo), perda de gordura periférica e na face, alargamento peitoral e "aparência cushingoide", foram observados em pacientes que recebem terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências em longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.
Síndrome de Reconstituição Imune
A Síndrome de Reconstituição Imune foi relatada em pacientes sob terapia antirretroviral combinada, incluindo REYATAZ. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imune responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções indolentes ou oportunistas residuais (como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci[PCP], ou tuberculose), que podem necessitar maior avaliação e tratamento.
Carcinogênese, mutagênese, fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em camundongos e ratos foram realizados com atazanavir por dois anos. No estudo com camundongos, o aumento da incidência de adenoma hepatocelular relacionado com a droga, foi verificado em fêmeas a 360 mg/kg/dia. A exposição sistêmica da droga (AUC) no NOAEL (nível sem efeitos adversos observáveis) em fêmeas, (120 mg /kg / dia) foi 2,8 vezes e em machos (80 mg/kg/dia) foi 2,9 vezes maior que em seres humanos na dose clínica (atazanavir 300 mg/dia com ritonavir 100 mg/dia, pacientes não grávidas). No estudo em ratos, nenhum aumento na incidência de tumores relacionado a droga foi de 1,1 (machos) ou 3,9 (fêmeas) vezes daquelas mensuradas em seres humanos na dose clínica.
- Mutagênese
Em um teste de clastogenicidade in vitro, o resultado para atazanavir foi positivo, utilizando-se linfócitos humanos primários, na ausência e presença de ativação metabólica. Os resultados para atazanavir foram negativos no ensaio in vitrode mutação reversa de Ames, nos testes in vivode micronúcleos e de reparo de DNA em ratos, e no teste in vivode dano ao DNA no duodeno de ratos (ensaio Comet).
-Impacto na fertilidade
Em níveis de exposição sistêmica do fármaco (AUC) 0,9 (em ratos machos) ou 2,3 (em ratos fêmeas) vezes a dose clínica humana (atazanavir 300 mg/dia com ritonavir 100 mg/dia), não foram observados efeitos significativos sobre o acasalamento, a fertilidade ou no desenvolvimento embrionário precoce.
-Gravidez - Categoria de risco: B
Atazanavir foi avaliado em um número limitado de mulheres durante a gravidez e pós-parto. Dados disponíveis em humanos e animais sugerem que atazanavir não aumenta o risco de defeitos congênitos sérios de forma geral comparado as taxas históricas. No entanto, uma vez que estudos em humanos não podem excluir a possibilidade de danos, REYATAZ deve ser utilizado durante a gravidez somente se realmente preciso.
Casos de síndrome da acidose láctica, algumas vezes fatal, e hiperlactatemia sintomática têm ocorrido em mulheres grávidas usando REYATAZ em combinação com análogos de nucleosídeos. Análogos de nucleosídeos são associados com um aumento do risco de síndrome de acidose láctica.
Hiperbilirrubinemia ocorre frequentemente em pacientes que tomam REYATAZ, incluindo grávidas. Todos lactentes, incluindo neonatos expostos ao REYATAZ no útero, devem ser monitorados para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia severa durante os primeiros dias de vida.
-Dados em animais
Em estudos de reprodução em animais, não houve evidência de teratogenicidade no nascimento da prole em nível de exposição sistêmica ao fármaco (AUC) 0,7 (em coelhos) a 1,2 (em ratos) vezes daqueles observados na dose clínica humana (atazanavir 300 mg/dia potencializado com ritonavir 100 mg/dia). Em estudos de desenvolvimento pré e pós natal em ratos, atazanavir causou perda de peso corpóreo ou supressão do ganho de peso na prole, com exposição materna ao fármaco de (AUC) 1,3 vezes a exposição humana na dose clínica. No entanto, toxicidade maternal também ocorreu neste nível de exposição.
Nenhum efeito teratogênico foi observado em ratos ou coelhos sob doses maternalmente tóxicas, produzindo exposições maternas (AUC) duas vezes maiores (ratos) e comparáveis (coelhos) em relação à exposição de humanos administrados com atazanavir 400 mg uma vez ao dia. Nas avaliações do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, atazanavir produziu perda de peso corporal transitório ou supressão do ganho de peso na prole à dose tóxica materna. A prole não foi afetada com a dose mínima que produziu exposição materna equivalente à observada em humanos administrados com 400 mg uma vez ao dia.
Hiperbilirrubinemia ocorreu frequentemente durante o tratamento com REYATAZ. Não é conhecido como REYATAZ, administrado à mãe durante a gravidez, exacerbará a hiperbilirrubinemia fisiológica e levará a icterícia cerebral nuclear (kernicterus) em neonatos e bebês. No período pré-parto, um monitoramento adicional e terapia alternativa para REYATAZ devem ser considerados.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Casos de síndrome de acidose láctica, algumas vezes fatais, e de hiperlactatemia sintomática foram relatados em pacientes (incluindo mulheres grávidas) que recebiam REYATAZ em combinação com análogos de nucleosídeos, os quais são conhecidos por estarem associados com o risco aumentado da síndrome de acidose láctica. Sexo feminino e obesidade também são fatores de risco para síndrome de acidose láctica. A contribuição de REYATAZ para o risco de desenvolvimento da síndrome de acidose láctica não foi estabelecido. REYATAZ deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.
Gravidez - Categoria de risco B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso na lactação
Não é conhecido se o atazanavir é secretado no leite humano. Um estudo em ratas lactantes demonstrou que o atazanavir é secretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de reações adversas sérias em crianças lactentes, as mães devem ser instruídas a não amamentarem se estiverem utilizando REYATAZ.
Medidas de higiene
A terapia com este medicamento não reduz o risco de transmissão do HIV a outras pessoas. Este medicamento não representa uma cura para a infecção pelo HIV e os pacientes podem continuar a adquirir doenças associadas à infecção pelo HIV ou à AIDS, inclusive infecções oportunistas. Portanto, os pacientes devem permanecer sob contínua supervisão médica e, para proteção dos demais, o paciente deve continuar a praticar sexo seguro e tomar precauções para prevenir outras pessoas de entrarem em contato com seu sangue e outros fluidos corporais.
Uso pediátrico
A posologia para o uso de REYATAZ em pacientes pediátricos não foi estabelecida. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 3 meses de idade devido ao risco de icterícia cerebral nuclear (kernicterus).
Uso geriátrico
Estudos clínicos de REYATAZ não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes jovens.
Baseado em uma comparação de valores médios farmacocinéticos de dose única para Cmáxe AUC, ajuste devido à idade não é recomendado. Em geral, deve-se ter cuidado apropriado na administração e monitoramento de REYATAZ em pacientes idosos, refletindo a maior frequência nesta população da função hepática, renal ou cardíaca diminuída, de doença concomitante ou outras terapias medicamentosas.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e de operar máquinas
Nenhum estudo sobre efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas foi efetuado, quando utilizado REYATAZ.
Resistência / resistência cruzada
Vários graus de resistência cruzada entre inibidores de protease têm sido observados. A resistência ao atazanavir não impede o consequente uso de outros inibidores de protease
-Resistência
-In vitro: Isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao atazanavir foram selecionados in vitro e obtidos de pacientes tratados com atazanavir ou atazanavir / ritonavir. Isolados, que eram 93 a 183 vezes mais resistentes ao atazanavir de três diferentes cepas virais foram selecionados in vitropor 5 meses. As mutações nestes vírus HIV-1 que contribuíram para a resistência ao atazanavir incluíram I50L, N88S, I84V, A71V e M46I. Alterações também foram observadas em pontos de clivagem da protease após a seleção de fármaco. Vírus recombinantes contendo mutação I50L ficaram prejudicados em relação ao crescimento e mostraram aumento da sensibilidade para outros inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). As substituições I50L e I50V levaram à resistência a atazanavir e amprenavir, respectivamente, e não pareceram ter resistência cruzada.
- Estudos Clínicos em Pacientes sem Tratamento Prévio Recebendo REYATAZ 400mg Sem Ritonavir: isolados clínicos resistentes a atazanavir de pacientes sem tratamento prévio que apresentaram falha virológica desenvolveram uma mutação I50L (após uma média de 50 semanas de terapia com atazanavir), frequentemente em combinação com uma mutação A71V. Em pacientes sem tratamento prévio, isolados virais que desenvolveram mutação I50L apresentaram resistência fenotípica a atazanavir, mas retiveram in vitrosensibilidade a outros inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir); no entanto, não há dados clínicos disponíveis que demonstram o efeito da mutação I50L na eficácia dos inibidores de protease administrados subsequentemente.
- Estudos Clínicos de Pacientes Virgens de Tratamento Recebendo REYATAZ 300 mg Com Ritonavir 100 mg: No Estudo de Fase III AI424-138, a análise genotípica e fenotípica foi conduzida em amostras de pacientes que tiveram falha virológica (RNA HIV-1 ? 400 cópias/mL) ou descontinuaram o tratamento antes de alcançar supressão com atazanavir/ritonavir (n=39; 9%) e lopinavir/ritonavir (n=39; 9%) ao longo do tratamento de 96 semanas. No braço atazanavir/ritonavir, um dos isolados com falha virológica apresentou uma redução de 56 vezes na sensibilidade ao atazanavir com o desenvolvimento de mutações associadas à resistência a inibidores de protease L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, I85I/V e L90M. A mutação associada à resitência a ITRNNs M184V também foi encontrada durante o tratamento neste isolado, conferindo resistência à entricitabina. Dois isolados de falha virológica no tratamento com atazanavir/ritonavir tiveram resistência fenotípica no basal e mutações maiores definidas pela IAS (International AIDS Society) associadas a resistência no basal. A mutação I50L foi encontrada no estudo em um destes isolados de falha virológica e foi associada a uma diminuição de 17 vezes na sensibilidade ao atazanavir no basal e o outro isolado da falha virológica com resistência ao atazanavir no basal e mutações de resistência a inibidores de protease (M46M/I e I84I/V) teve uma mutação maior definida pela IAS de resistência a inibidores de protease (V32I, M46I E I84V) no tratamento com atazanavir associado com uma diminição de 3 vezes na sensibilidade ao atazanavir no basal. Cinco dos isolados de falha no braço atazanavir/ritonavir desenvolveram resistência fenotípica a entricitabina com o aparecimento das mutações M184I (n=1) ou M184V (n=4) na terapia e nenhum desenvolveu resistência fenotípica a tenofovir disproxil. No braço lopinavir/ritonavir, um dos isolados de paciente com falha virológica apresentou uma diminuição de 69 vezes na sensibilidade ao lopinavir com o desenvolvimento de substituições de resistência à inibidores de protease L10V, V11I, I54V, G73S e V82A além das mutações de resistência a inibidores de protease no basal L10L/I, V32I, I54I/V, A71I, G73G/S, V82V/A, L89V e L90M. Seis isolados de falha virológica do tratamento com lopinavir/ritonavir desenvolveram a mutação M184V e resistência fenotípica a entricitabina e dois desenvolveram resistência fenotípica a tenofovir disoproxil.
-Estudos Clínicos em Pacientes com Tratamento Prévio: em contraste, dos estudos em pacientes tratados com atazanavir ou atazanavir / ritonavir, a maioria dos isolados resistentes a atazanavir dos pacientes que apresentaram falha virológica desenvolveram mutações que foram associadas à resistência e diminuição da sensibilidade a múltiplos inibidores de protease. As mutações de protease mais comuns em isolados virais de pacientes que falharam ao tratamento com atazanavir 300mg uma vez ao dia e ritonavir 100mg uma vez ao dia (juntamente com tenofovir e um ITRN) incluíram V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V, e L89V/Q/M/T. Outras mutações que desenvolvidas durante o tratamento com atazanavir / ritonavir incluindo E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T e L90M ocorreram em pelo menos 10% dos isolados dos pacientes. Geralmente, se múltiplas mutações de resistência a inibidores de protease estiveram presentes no HIV-1 de pacientes no basal, a resistência a atazanavir se desenvolveu através de mutações associadas à resistência a outros inibidores de protease e pôde incluir o desenvolvimento da mutação I50L.
- Resistência Cruzada
Resistência cruzada entre os inibidores de protease tem sido observada. Análises fenotípicas e genotípicas basais de isolados clínicos de estudos clínicos de atazanavir em pacientes tratados com inibidores de protease demonstraram que isolados com resistência cruzada a múltiplos inibidores de protease apresentaram resistência cruzada a atazanavir. Mais de 90% dos isolados com mutações que incluíram I84V ou G48V foram resistentes ao atazanavir. Mais de 60% dos isolados contendo L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L, ou uma alteração em V82 foram resistentes a atazanavir e 38% dos isolados contendo uma mutação D30N em adição a outras alterações foram resistentes a atazanavir. Isolados resistentes a atazanavir também apresentaram resistência cruzada a outros inibidores de protease com >90% dos isolados resistentes a indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir e 80% dos resistentes a amprenavir. Em pacientes tratados, isolados virais resistentes a inibidores de protease que desenvolveram mutação I50L em adição a outras mutações associadas à resistência a inibidores de protease também apresentaram resistência cruzada a outros inibidores de protease.
Análise genotípica e/ou fenotípica basal do vírus pode auxiliar a determinar sensibilidade ao atazanavir antes do início da terapia com atazanavir / ritonavir. Uma associação entre resposta virológica em 48 semanas e o número e tipo de mutações primárias associadas à resistência a inibidores de protease detectada em isolados de HIV-1 em pacientes tratados com antirretrovirais recebendo atazanavir / ritonavir uma vez ao dia ou lopinavir / ritonavir duas vezes ao dia no estudo AI424-045 está demonstrada na Tabela 7.
Além disso, tanto o número quanto o tipo de mutação a inibidores de protease no basal afetaram as taxas de resposta em pacientes tratados. No grupo atazanavir / ritonavir, pacientes apresentaram menores taxas de resposta quando 3 ou mais mutações de inibidores de protease no basal na posição 36, 71, 77, 82, ou 90 estiveram presentes, comparadas com pacientes com mutações I-2 aos inibidores de protease incluindo uma dessas mutações.
As taxas de resposta dos pacientes tratados com antirretrovirais no estudo AI424-045 foram analisadas por fenótipo basal (mudança na sensibilidade in vitroem relação à referência, Tabela 8). As análises estão baseadas na população de pacientes selecionada com 62% dos pacientes recebendo um regime baseado em ITRNN antes da entrada no estudo comparado com 35% dos pacientes recebendo regime baseado em inibidor de protease. Dados adicionais são necessários para determinar pontos de relevância clínica para REYATAZ.
Diabetes mellitus / Hiperglicemia
Instalação de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellituspré-existente e hiperglicemia foram relatados durante a experiência pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV que recebiam terapia com inibidor de protease. Para alguns pacientes foi necessário início do uso ou ajustes de dose de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais para tratamento destes eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram a terapia com inibidor de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como esses eventos foram voluntariamente reportados durante a prática clínica, a estimativa da frequência não pôde ser feita bem como uma relação causal entre a terapia do inibidor de protease com esses eventos pôde ser estabelecida.
Prolongamento do intervalo PR
O atazanavir demonstrou prolongar o intervalo PR do eletrocardiograma em alguns pacientes. Em voluntários sadios e em pacientes, anormalidades na condução atrioventricular (AV) foram assintomáticas e geralmente limitadas ao bloqueio AV de primeiro grau. Houve relatos raros de bloqueio AV de segundo grau e outras anormalidades na condução. Em estudos clínicos, bloqueio AV de primeiro grau assintomático foi observado em 5,9% dos pacientes tratados com atazanavir (n=920), 5,2% dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir (n=252), 10,4% dos pacientes tratados com nelfinavir (n=48), e 3,0% dos pacientes tratados com efavirenz (n=329). No estudo AI424-045, bloqueio AV de primeiro grau assintomático foi observado em 5% (6/118) dos pacientes tratados com atazanavir + ritonavir e 5% (6/116) dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir que fizeram avaliações de eletrocardiograma durante o estudo. Por se tratar de uma experiência clínica limitada, atazanavir deve ser usado com cautela em pacientes com doença do sistema de condução pré-existente (por exemplo, bloqueio AV de primeiro grau marcante ou bloqueio AV de segundo ou terceiro grau). (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Efeitos no Eletrocardiograma).
Em estudo de farmacocinética entre atazanavir 400 mg uma vez ao dia e diltiazem 180 mg, um substrato de CYP3A, uma vez ao dia, houve um aumento de duas vezes na concentração plasmática de diltiazem e um efeito aditivo no intervalo PR. Quando usado em combinação com atazanavir, a redução da dose de diltiazem pela metade deve ser considerada e a monitoração por ECG é recomendada. Em estudo farmacocinético entre atazanavir 400 mg uma vez ao dia e atenolol 50 mg uma vez ao dia, não houve efeito adicional substancial de atazanavir e atenolol no intervalo PR. Quando usado em combinação com atazanavir, não há necessidade de ajuste de dose de atenolol (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Estudos farmacocinéticos entre atazanavir e outros fármacos que prolongam o intervalo PR incluindo beta-bloqueadores (outros além de atenolol), verapamil e digoxina não foram realizados. Um efeito aditivo de atazanavir e estes fármacos não pode ser excluído; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar atazanavir concomitantemente com estes fármacos especialmente as que são metabolizadas pelo CYP3A (por exemplo, verapamil) (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Hiperbilirrubinemia
A maioria dos pacientes recebendo REYATAZ apresentou elevações assintomáticas de bilirrubina indireta (não-conjugada) relacionadas à inibição de UDP-glucuronosil transferase (UGT). Esta hiperbilirrubinemia é reversível com a descontinuação de REYATAZ. Elevações de transaminase hepática que ocorrem com hiperbilirrubinemia em pacientes recebendo REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Dados de segurança em longo prazo não estão disponíveis para pacientes que apresentem elevações persistentes de bilirrubina total cinco vezes maior que o limite superior da normalidade (LSN). Terapia antirretroviral alternativa deve ser considerada, caso icterícia ou icterícia da esclera associada com elevações de bilirrubina apresentar preocupação cosmética para os pacientes. Reduções de dose de REYATAZ não são recomendadas, já que a eficácia a longo prazo de doses reduzidas não foi estabelecida (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS -Anormalidades Laboratoriais, Tabelas 20 e 21).
Rash
Em estudos clínicos controlados, rash (todos os graus, sem levar em consideração a causalidade) ocorreu em 20% dos pacientes tratados com REYATAZ. O tempo médio de início do rash foi de 7,3 semanas após iniciação de REYATAZ e a média de duração do rash é de 1,4 semanas. Rashes foram geralmente erupções cutâneas maculopapulares de leve a moderada que ocorreram dentro das três primeiras semanas após início da terapia com REYATAZ. Na maioria dos pacientes, rash se resolveu dentro de duas semanas com a manutenção da terapia com REYATAZ. Administração de REYATAZ foi frequentemente continuada sem interrupção em pacientes que desenvolveram rash. A taxa de descontinuação para rash em estudos clínicos foi de < 1%. REYATAZ deve ser descontinuado caso ocorra rash severo. Casos de síndrome de Stevens-Johnson,eritema multiforme e erupções tóxicas da pele, incluindo rash, eosinofilia e síndrome de sintomas sistêmicos (DRESS) tem sido relatados em pacientes recebendo REYATAZ.
Insuficiência hepática e toxicidade
O atazanavir é principalmente metabolizado pelo fígado; portanto, deve-se ter cuidado quando da administração deste fármaco a pacientes com insuficiência hepática, uma vez que pode haver aumento das concentrações de atazanavir (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Pacientes com insuficiência hepática). Pacientes coinfectados por hepatite B ou C viral ou com elevações marcantes de transaminases, que ocorreram antes do tratamento, podem estar sujeitos a risco aumentado de desenvolvimento maior de elevações de transaminases ou descompensação hepática.
Nefrolitíase
Casos de nefrolitíase foram relatados no período pós-comercialização em pacientes portadores de HIV recebendo terapia com atazanavir. Como estes eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas sobre a frequência de ocorrência dos mesmos não pôde ser estabelecida. Se sinais ou sintomas de nefrolitíase ocorrerem, interrupção temporária ou descontinuação da terapia deve ser considerada.
Hemofilia
Foi relatado sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipos A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Na maioria dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido. Uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e estes eventos não foi estabelecida.
Redistribuição de gordura
A redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade, aumento da gordura dorso cervical (corcunda-de-búfalo), perda de gordura periférica e na face, alargamento peitoral e "aparência cushingoide", foram observados em pacientes que recebem terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências em longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.
Síndrome de Reconstituição Imune
A Síndrome de Reconstituição Imune foi relatada em pacientes sob terapia antirretroviral combinada, incluindo REYATAZ. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imune responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções indolentes ou oportunistas residuais (como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci[PCP], ou tuberculose), que podem necessitar maior avaliação e tratamento.
Carcinogênese, mutagênese, fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em camundongos e ratos foram realizados com atazanavir por dois anos. No estudo com camundongos, o aumento da incidência de adenoma hepatocelular relacionado com a droga, foi verificado em fêmeas a 360 mg/kg/dia. A exposição sistêmica da droga (AUC) no NOAEL (nível sem efeitos adversos observáveis) em fêmeas, (120 mg /kg / dia) foi 2,8 vezes e em machos (80 mg/kg/dia) foi 2,9 vezes maior que em seres humanos na dose clínica (atazanavir 300 mg/dia com ritonavir 100 mg/dia, pacientes não grávidas). No estudo em ratos, nenhum aumento na incidência de tumores relacionado a droga foi de 1,1 (machos) ou 3,9 (fêmeas) vezes daquelas mensuradas em seres humanos na dose clínica.
- Mutagênese
Em um teste de clastogenicidade in vitro, o resultado para atazanavir foi positivo, utilizando-se linfócitos humanos primários, na ausência e presença de ativação metabólica. Os resultados para atazanavir foram negativos no ensaio in vitrode mutação reversa de Ames, nos testes in vivode micronúcleos e de reparo de DNA em ratos, e no teste in vivode dano ao DNA no duodeno de ratos (ensaio Comet).
-Impacto na fertilidade
Em níveis de exposição sistêmica do fármaco (AUC) 0,9 (em ratos machos) ou 2,3 (em ratos fêmeas) vezes a dose clínica humana (atazanavir 300 mg/dia com ritonavir 100 mg/dia), não foram observados efeitos significativos sobre o acasalamento, a fertilidade ou no desenvolvimento embrionário precoce.
-Gravidez - Categoria de risco: B
Atazanavir foi avaliado em um número limitado de mulheres durante a gravidez e pós-parto. Dados disponíveis em humanos e animais sugerem que atazanavir não aumenta o risco de defeitos congênitos sérios de forma geral comparado as taxas históricas. No entanto, uma vez que estudos em humanos não podem excluir a possibilidade de danos, REYATAZ deve ser utilizado durante a gravidez somente se realmente preciso.
Casos de síndrome da acidose láctica, algumas vezes fatal, e hiperlactatemia sintomática têm ocorrido em mulheres grávidas usando REYATAZ em combinação com análogos de nucleosídeos. Análogos de nucleosídeos são associados com um aumento do risco de síndrome de acidose láctica.
Hiperbilirrubinemia ocorre frequentemente em pacientes que tomam REYATAZ, incluindo grávidas. Todos lactentes, incluindo neonatos expostos ao REYATAZ no útero, devem ser monitorados para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia severa durante os primeiros dias de vida.
-Dados em animais
Em estudos de reprodução em animais, não houve evidência de teratogenicidade no nascimento da prole em nível de exposição sistêmica ao fármaco (AUC) 0,7 (em coelhos) a 1,2 (em ratos) vezes daqueles observados na dose clínica humana (atazanavir 300 mg/dia potencializado com ritonavir 100 mg/dia). Em estudos de desenvolvimento pré e pós natal em ratos, atazanavir causou perda de peso corpóreo ou supressão do ganho de peso na prole, com exposição materna ao fármaco de (AUC) 1,3 vezes a exposição humana na dose clínica. No entanto, toxicidade maternal também ocorreu neste nível de exposição.
Nenhum efeito teratogênico foi observado em ratos ou coelhos sob doses maternalmente tóxicas, produzindo exposições maternas (AUC) duas vezes maiores (ratos) e comparáveis (coelhos) em relação à exposição de humanos administrados com atazanavir 400 mg uma vez ao dia. Nas avaliações do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, atazanavir produziu perda de peso corporal transitório ou supressão do ganho de peso na prole à dose tóxica materna. A prole não foi afetada com a dose mínima que produziu exposição materna equivalente à observada em humanos administrados com 400 mg uma vez ao dia.
Hiperbilirrubinemia ocorreu frequentemente durante o tratamento com REYATAZ. Não é conhecido como REYATAZ, administrado à mãe durante a gravidez, exacerbará a hiperbilirrubinemia fisiológica e levará a icterícia cerebral nuclear (kernicterus) em neonatos e bebês. No período pré-parto, um monitoramento adicional e terapia alternativa para REYATAZ devem ser considerados.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Casos de síndrome de acidose láctica, algumas vezes fatais, e de hiperlactatemia sintomática foram relatados em pacientes (incluindo mulheres grávidas) que recebiam REYATAZ em combinação com análogos de nucleosídeos, os quais são conhecidos por estarem associados com o risco aumentado da síndrome de acidose láctica. Sexo feminino e obesidade também são fatores de risco para síndrome de acidose láctica. A contribuição de REYATAZ para o risco de desenvolvimento da síndrome de acidose láctica não foi estabelecido. REYATAZ deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.
Gravidez - Categoria de risco B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso na lactação
Não é conhecido se o atazanavir é secretado no leite humano. Um estudo em ratas lactantes demonstrou que o atazanavir é secretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de reações adversas sérias em crianças lactentes, as mães devem ser instruídas a não amamentarem se estiverem utilizando REYATAZ.
Medidas de higiene
A terapia com este medicamento não reduz o risco de transmissão do HIV a outras pessoas. Este medicamento não representa uma cura para a infecção pelo HIV e os pacientes podem continuar a adquirir doenças associadas à infecção pelo HIV ou à AIDS, inclusive infecções oportunistas. Portanto, os pacientes devem permanecer sob contínua supervisão médica e, para proteção dos demais, o paciente deve continuar a praticar sexo seguro e tomar precauções para prevenir outras pessoas de entrarem em contato com seu sangue e outros fluidos corporais.
Uso pediátrico
A posologia para o uso de REYATAZ em pacientes pediátricos não foi estabelecida. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 3 meses de idade devido ao risco de icterícia cerebral nuclear (kernicterus).
Uso geriátrico
Estudos clínicos de REYATAZ não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes jovens.
Baseado em uma comparação de valores médios farmacocinéticos de dose única para Cmáxe AUC, ajuste devido à idade não é recomendado. Em geral, deve-se ter cuidado apropriado na administração e monitoramento de REYATAZ em pacientes idosos, refletindo a maior frequência nesta população da função hepática, renal ou cardíaca diminuída, de doença concomitante ou outras terapias medicamentosas.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e de operar máquinas
Nenhum estudo sobre efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas foi efetuado, quando utilizado REYATAZ.
Resultados de eficácia
Pacientes sem terapia antirretroviral prévia
Estudo AI424-138 (1)
Este foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico de 96 semanas de duração, comparando REYATAZ (300 mg 1x/dia) mais ritonavir (100 mg 1x/dia) ao lopinavir mais ritonavir (400/100 mg 2x/dia), cada um em combinação com dose fixa de tenofovir mais entricitabina (300/200 mg 1x/dia), em 878 pacientes virgens de tratamento antirretroviral. Os pacientes tinham idade média de 36 anos (faixa etária: 19-72), 49% eram caucasianos, 18% negros, 9% asiáticos, 23% hispânicos/mestiços/etnia mista e 68% eram homens. A contagem mediana plasmática de células CD4+ no baseline foi de 204 células/mm3 (variação de 2 a 810 células/mm3) e o nível plasmático de RNA de HIV-1 no valor basal foi de 4,94 log10cópias/mL (variação de: 2,60 a 5,88 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados até a Semana 96 são apresentados na Tabela 1.
Durante 96 semanas de terapia, a proporção de pacientes com resposta entre os pacientes com cargas virais altas (isto é, RNA de HIV no baseline ?100.000 cópias/mL) foi comparável para os braços de REYATAZ/ritonavir e de lopinavir/ritonavir. Na semana 96 o aumento mediano em relação ao valor basal na contagem de células CD4+ foi de 261 células/mm3 para o braço REYATAZ/ritonavir e 273 células/mm3 para o braço lopinavir/ritonavir.
Estudo AI424-034 (2)
Este foi um estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico, que comparou REYATAZ (400 mg uma vez ao dia) ao efavirenz (600 mg uma vez ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa de lamivudina (3TC) (150 mg) e zidovudina (ZDV) (300 mg) administradas duas vezes ao dia, em 810 pacientes sem tratamento prévio com antirretroviral. Os pacientes tinham uma idade média de 34 anos (faixa: 18 a 73), 36% eram hispânicos, 33% caucasianos e 65% homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 321 células/mm3 (faixa: 64 a 1424 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,8 log10cópias/mL (faixa: 2,2 a 5,9 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e resultados do tratamento até a semana 48 estão apresentados na Tabela 2.
Durante 48 semanas de terapia, a proporção de voluntários que respondeu entre os pacientes com altas cargas virais (isto é, valor basal ? 100.000 cópias/mL de RNA de HIV) foi comparável para os braços de REYATAZ e efavirenz. O aumento médio a partir do valor basal na contagem de células CD4+ foi de 176 células/mm3 no braço de REYATAZ e 160 células/mm3 no braço de efavirenz.
Estudo AI424-008 (3)
Este foi um estudo de 48 semanas, randomizado, multicêntrico e cego para a dose de REYATAZ e comparou duas dosagens de REYATAZ (400 mg e 600 mg uma vez ao dia) ao nelfinavir (1250 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com lamivudina (150 mg) e estavudina (40 mg), administradas duas vezes ao dia, em 467 pacientes sem tratamento anterior com antirretroviral. Os pacientes tinham idade média de 35 anos (faixa: 18 a 69), 55% eram caucasianos e 63% homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 295 células/mm3 (faixa: 4 a 1003 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,7 log10cópias/mL (faixa: 1,8 a 5,9 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e resultados do tratamento até a semana 48 estão apresentados na Tabela 3:
Durante 48 semanas de terapia, o aumento médio a partir do valor basal de contagem de células CD4 foi de 234 células/mm3 no braço de REYATAZ 400 mg e 211 células/mm3 no braço de nelfinavir.
Pacientes com terapia antirretroviral prévia
Estudo AI424-045 (4)
Este é um estudo em andamento, randomizado e multicêntrico que compara REYATAZ (300 mg uma vez ao dia) com ritonavir (100 mg uma vez ao dia) ao REYATAZ (400 mg uma vez ao dia) com saquinavir cápsulas de gelatina mole (1200 mg uma vez ao dia), e ao lopinavir + ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com tenofovir e um ITRN (inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo), em 347 (dos 358 randomizados) pacientes que apresentaram falha virológica nos regimes HAART (highly active antiretroviral therapy / terapia antirretroviral altamente ativa) contendo inibidores de protease, ITRNs e ITRNNs (inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo). O tempo médio de exposição prévia a antirretrovirais foi de 139 semanas para inibidores de protease, 283 semanas para ITRNs e 85 semanas para ITRNNs. A idade média foi de 41 anos (faixa: 24 - 74); 60% eram Caucasianos e 78% eram homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 338 células/mm3 (faixa: 14 a 1543 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,4 log10cópias/mL (faixa: 2,6 a 5,88 log10cópias/mL).
Resultados do tratamento até a semana 48 para os braços de REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir estão apresentados na Tabela 4. REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foram similares no objetivo primário de avaliação de eficácia na diferença do tempo médio de alteração de níveis de RNA de HIV do basal. Estudo AI424-045 não foi amplo o suficiente para alcançar uma conclusão definitiva que REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir são equivalentes na avaliação do objetivo secundário de eficácia das proporções de RNA de HIV indetectáveis.
Nenhum paciente no braço de tratamento de REYATAZ + ritonavir e três pacientes no braço de tratamento de lopinavir + ritonavir apresentaram um novo início de evento categoria C do CDC durante o estudo.
No Estudo AI424-045, a alteração média do basal do RNA de HIV-1 plasmático para REYATAZ 400 mg com saquinavir (n=115) foi de -1.55 log10cópias/mL e diferença de tempo médio na alteração nos níveis de RNA do HIV-1 versus lopinavir + ritonavir foi de 0,33. O aumento médio correspondente na contagem de células CD4+ foi de 72 células/mm3. Até a semana 48 de tratamento, a proporção de pacientes neste braço de tratamento com RNA do HIV-1 plasmático < 400 ( < 50) cópias/mL foi de 38% (26%). Neste estudo, a coadministração de REYATAZ e saquinavir não provou eficácia adequada (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
O estudo AI424-045 também comparou alterações do basal nos valores de lipídios (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS.
Estudo AI424-043 (5)
Este foi um estudo randomizado, aberto e multicêntrico comparando REYATAZ (400mg uma vez ao dia) ao lopinavir + ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com dois ITRNs, em 300 pacientes que apresentaram falha virológica a apenas um regime anterior contendo inibidor de protease. Até a semana 48, a proporção de pacientes com RNA do HIV-1 plasmático < 400 ( < 50) cópias/mL foi de 49% (35%) para pacientes randomizados ao REYATAZ (n=144) e 69% (53%) para pacientes randomizados ao lopinavir + ritonavir (n=146). A alteração média do basal foi de -1,59 log10cópias/mL no braço de tratamento de REYATAZ e -2,02 log10cópias/mL no braço de lopinavir + ritonavir. Baseado nos resultados deste estudo, REYATAZ sem ritonavir é inferior ao lopinavir + ritonavir em pacientes tratados com inibidores de protease com falha virológica anterior e não é recomendado para estes pacientes.
-Estudo AI424-182
No estudo clínico AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100mg ou 400/100mg) em combinação com zidovudina/lamivudina foi administrado durante o segundo ou terceiro trimestre em 41 pacientes grávidas infectadas pelo HIV. Entre as 39 mulheres que completaram o estudo, 38 atingiram RNA de HIV < 50 cópias/ml no momento do parto. Seis das 20 (30%) mulheres com REYATAZ/ritonavir 300/100 mg e 13 das 21 (62%) mulheres com REYATAZ/ritonavir 400/100mg apresentaram hiperbilirrubinemia (bilirrubina total maior ou igual a 2.6 vezes o limite superior do normal). Não houve casos de acidose láctica no estudo AI424-182.
A concentração de atazanavir no sangue do cordão umbilical fetal foram de aproximadamente 12-19% da concentração materna. Entre os 40 recém nascidos das 40 grávidas infectadas pelo HIV, todos tiveram resultado negativo para DNA de HIV-1 no parto e/ou durante os 6 primeiros meses após o parto. Todos os 40 recém nascidos receberam tratamento antirretroviral profilático contendo zidovudina. Nenhuma evidência de hiperbilirrubinemia severa (níveis de bilirrubina total maior que 20 mg/dL) ou aguda ou crônica encefalopatia por bilirrubina foi observado entre os neonatos neste estudo. No entanto, 10/36 (28%) dos recém nascidos (6 deles com gestação maior ou igual a 38 semanas e 4 deles com gestação menor que 38 semanas) tiveram nível de bilirrubina de 4 mg/dL ou maior no primeiro dia de vida.
A perda da diversidade étnica foi uma limitação do estudo. Na população do estudo, 33/40 (83%) dos recém nascidos eram negros/afroamericanos, que apresentam menor incidência de hiperbilirrubinemia neonatal que caucasianos e asiáticos. Além disso, foram excluídas mulheres com incompatibilidade de Rh, e também mulheres que tiveram bebês que desenvolveram doença hemolítica e/ou tiveram icterícia patológica neonatal (requerendo fototerapia).
Adicionalmente, dos 38 lactentes que tiveram amostras de glicose coletadas no primeiro dia de vida, 3 tinham adequadamente coletado amostras de glicose sérica com valores < 40 mg/dL que não puderam ser atribuídas a intolerância materna à glicose, complicações de parto, ou sepse.
Estudo AI424-138 (1)
Este foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico de 96 semanas de duração, comparando REYATAZ (300 mg 1x/dia) mais ritonavir (100 mg 1x/dia) ao lopinavir mais ritonavir (400/100 mg 2x/dia), cada um em combinação com dose fixa de tenofovir mais entricitabina (300/200 mg 1x/dia), em 878 pacientes virgens de tratamento antirretroviral. Os pacientes tinham idade média de 36 anos (faixa etária: 19-72), 49% eram caucasianos, 18% negros, 9% asiáticos, 23% hispânicos/mestiços/etnia mista e 68% eram homens. A contagem mediana plasmática de células CD4+ no baseline foi de 204 células/mm3 (variação de 2 a 810 células/mm3) e o nível plasmático de RNA de HIV-1 no valor basal foi de 4,94 log10cópias/mL (variação de: 2,60 a 5,88 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados até a Semana 96 são apresentados na Tabela 1.
Durante 96 semanas de terapia, a proporção de pacientes com resposta entre os pacientes com cargas virais altas (isto é, RNA de HIV no baseline ?100.000 cópias/mL) foi comparável para os braços de REYATAZ/ritonavir e de lopinavir/ritonavir. Na semana 96 o aumento mediano em relação ao valor basal na contagem de células CD4+ foi de 261 células/mm3 para o braço REYATAZ/ritonavir e 273 células/mm3 para o braço lopinavir/ritonavir.
Estudo AI424-034 (2)
Este foi um estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico, que comparou REYATAZ (400 mg uma vez ao dia) ao efavirenz (600 mg uma vez ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa de lamivudina (3TC) (150 mg) e zidovudina (ZDV) (300 mg) administradas duas vezes ao dia, em 810 pacientes sem tratamento prévio com antirretroviral. Os pacientes tinham uma idade média de 34 anos (faixa: 18 a 73), 36% eram hispânicos, 33% caucasianos e 65% homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 321 células/mm3 (faixa: 64 a 1424 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,8 log10cópias/mL (faixa: 2,2 a 5,9 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e resultados do tratamento até a semana 48 estão apresentados na Tabela 2.
Durante 48 semanas de terapia, a proporção de voluntários que respondeu entre os pacientes com altas cargas virais (isto é, valor basal ? 100.000 cópias/mL de RNA de HIV) foi comparável para os braços de REYATAZ e efavirenz. O aumento médio a partir do valor basal na contagem de células CD4+ foi de 176 células/mm3 no braço de REYATAZ e 160 células/mm3 no braço de efavirenz.
Estudo AI424-008 (3)
Este foi um estudo de 48 semanas, randomizado, multicêntrico e cego para a dose de REYATAZ e comparou duas dosagens de REYATAZ (400 mg e 600 mg uma vez ao dia) ao nelfinavir (1250 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com lamivudina (150 mg) e estavudina (40 mg), administradas duas vezes ao dia, em 467 pacientes sem tratamento anterior com antirretroviral. Os pacientes tinham idade média de 35 anos (faixa: 18 a 69), 55% eram caucasianos e 63% homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 295 células/mm3 (faixa: 4 a 1003 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,7 log10cópias/mL (faixa: 1,8 a 5,9 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e resultados do tratamento até a semana 48 estão apresentados na Tabela 3:
Durante 48 semanas de terapia, o aumento médio a partir do valor basal de contagem de células CD4 foi de 234 células/mm3 no braço de REYATAZ 400 mg e 211 células/mm3 no braço de nelfinavir.
Pacientes com terapia antirretroviral prévia
Estudo AI424-045 (4)
Este é um estudo em andamento, randomizado e multicêntrico que compara REYATAZ (300 mg uma vez ao dia) com ritonavir (100 mg uma vez ao dia) ao REYATAZ (400 mg uma vez ao dia) com saquinavir cápsulas de gelatina mole (1200 mg uma vez ao dia), e ao lopinavir + ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com tenofovir e um ITRN (inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo), em 347 (dos 358 randomizados) pacientes que apresentaram falha virológica nos regimes HAART (highly active antiretroviral therapy / terapia antirretroviral altamente ativa) contendo inibidores de protease, ITRNs e ITRNNs (inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo). O tempo médio de exposição prévia a antirretrovirais foi de 139 semanas para inibidores de protease, 283 semanas para ITRNs e 85 semanas para ITRNNs. A idade média foi de 41 anos (faixa: 24 - 74); 60% eram Caucasianos e 78% eram homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 338 células/mm3 (faixa: 14 a 1543 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,4 log10cópias/mL (faixa: 2,6 a 5,88 log10cópias/mL).
Resultados do tratamento até a semana 48 para os braços de REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir estão apresentados na Tabela 4. REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foram similares no objetivo primário de avaliação de eficácia na diferença do tempo médio de alteração de níveis de RNA de HIV do basal. Estudo AI424-045 não foi amplo o suficiente para alcançar uma conclusão definitiva que REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir são equivalentes na avaliação do objetivo secundário de eficácia das proporções de RNA de HIV indetectáveis.
Nenhum paciente no braço de tratamento de REYATAZ + ritonavir e três pacientes no braço de tratamento de lopinavir + ritonavir apresentaram um novo início de evento categoria C do CDC durante o estudo.
No Estudo AI424-045, a alteração média do basal do RNA de HIV-1 plasmático para REYATAZ 400 mg com saquinavir (n=115) foi de -1.55 log10cópias/mL e diferença de tempo médio na alteração nos níveis de RNA do HIV-1 versus lopinavir + ritonavir foi de 0,33. O aumento médio correspondente na contagem de células CD4+ foi de 72 células/mm3. Até a semana 48 de tratamento, a proporção de pacientes neste braço de tratamento com RNA do HIV-1 plasmático < 400 ( < 50) cópias/mL foi de 38% (26%). Neste estudo, a coadministração de REYATAZ e saquinavir não provou eficácia adequada (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
O estudo AI424-045 também comparou alterações do basal nos valores de lipídios (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS.
Estudo AI424-043 (5)
Este foi um estudo randomizado, aberto e multicêntrico comparando REYATAZ (400mg uma vez ao dia) ao lopinavir + ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com dois ITRNs, em 300 pacientes que apresentaram falha virológica a apenas um regime anterior contendo inibidor de protease. Até a semana 48, a proporção de pacientes com RNA do HIV-1 plasmático < 400 ( < 50) cópias/mL foi de 49% (35%) para pacientes randomizados ao REYATAZ (n=144) e 69% (53%) para pacientes randomizados ao lopinavir + ritonavir (n=146). A alteração média do basal foi de -1,59 log10cópias/mL no braço de tratamento de REYATAZ e -2,02 log10cópias/mL no braço de lopinavir + ritonavir. Baseado nos resultados deste estudo, REYATAZ sem ritonavir é inferior ao lopinavir + ritonavir em pacientes tratados com inibidores de protease com falha virológica anterior e não é recomendado para estes pacientes.
-Estudo AI424-182
No estudo clínico AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100mg ou 400/100mg) em combinação com zidovudina/lamivudina foi administrado durante o segundo ou terceiro trimestre em 41 pacientes grávidas infectadas pelo HIV. Entre as 39 mulheres que completaram o estudo, 38 atingiram RNA de HIV < 50 cópias/ml no momento do parto. Seis das 20 (30%) mulheres com REYATAZ/ritonavir 300/100 mg e 13 das 21 (62%) mulheres com REYATAZ/ritonavir 400/100mg apresentaram hiperbilirrubinemia (bilirrubina total maior ou igual a 2.6 vezes o limite superior do normal). Não houve casos de acidose láctica no estudo AI424-182.
A concentração de atazanavir no sangue do cordão umbilical fetal foram de aproximadamente 12-19% da concentração materna. Entre os 40 recém nascidos das 40 grávidas infectadas pelo HIV, todos tiveram resultado negativo para DNA de HIV-1 no parto e/ou durante os 6 primeiros meses após o parto. Todos os 40 recém nascidos receberam tratamento antirretroviral profilático contendo zidovudina. Nenhuma evidência de hiperbilirrubinemia severa (níveis de bilirrubina total maior que 20 mg/dL) ou aguda ou crônica encefalopatia por bilirrubina foi observado entre os neonatos neste estudo. No entanto, 10/36 (28%) dos recém nascidos (6 deles com gestação maior ou igual a 38 semanas e 4 deles com gestação menor que 38 semanas) tiveram nível de bilirrubina de 4 mg/dL ou maior no primeiro dia de vida.
A perda da diversidade étnica foi uma limitação do estudo. Na população do estudo, 33/40 (83%) dos recém nascidos eram negros/afroamericanos, que apresentam menor incidência de hiperbilirrubinemia neonatal que caucasianos e asiáticos. Além disso, foram excluídas mulheres com incompatibilidade de Rh, e também mulheres que tiveram bebês que desenvolveram doença hemolítica e/ou tiveram icterícia patológica neonatal (requerendo fototerapia).
Adicionalmente, dos 38 lactentes que tiveram amostras de glicose coletadas no primeiro dia de vida, 3 tinham adequadamente coletado amostras de glicose sérica com valores < 40 mg/dL que não puderam ser atribuídas a intolerância materna à glicose, complicações de parto, ou sepse.
Interação com outros medicamentos
Interações medicamento - medicamento
O atazanavir é metabolizado no fígado pelo citocromo P450 e é um inibidor do CYP3A4, e UGT1A1. A coadministração de REYATAZ e fármacos primariamente metabolizados pelo CYP3A4 [por exemplo, bloqueadores de canal de cálcio, alguns inibidores de HMG-CoA redutase, imunossupressores e inibidores da fosfodiesterase (PDE5)] ou UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas do outro fármaco, o qual pode ter elevado ou prolongado seus efeitos terapêuticos e adversos.
O atazanavir é um inibidor fraco do CYP2C8. Deve haver cautela quando REYATAZ sem ritonavir for coadministrado com fármacos altamente dependentes de CYP2C8 com baixo índice terapêutico (por exemplo, paclitaxel, repaglilnide).
A coadministração do REYATAZ com medicamentos que induzem o CYP3A4, como rifampicina, pode diminuir a concentração plasmática do atazanavir e reduzir seu efeito terapêutico. A coadministração de REYATAZ com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar a concentração plasmática do atazanavir.
O potencial de interações medicamentosas com REYATAZ altera quando REYATAZ é coadministrado com o ritonavir, inibidor potente da CYP3A. A magnitude das interações da droga mediada por CYP3A4 (efeito sobre atazanavir ou efeito na coadministração da droga) pode alterar quando REYATAZ é coadministrado com ritonavir, um potente inibidor de CYP3A4. Ver a bula de ritonavir para informação a respeito de interações de fármacos com ritonavir.
Interações clinicamente significantes não são esperadas entre o atazanavir e os substratos do CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2, ou CYP2E1.
Atazanavir é um inibidor metabolismo dependente de CYP3A, com um valor de Kinatde 0,05 a 0,06 min-1 e valor de Kide 0,84 a 1,0 mM. Atazanavir também é um inibidor direto de UGT1A1 (ki= 1,9 mM) e CYP2C8 (ki= 2,1 mM).
O atazanavir tem mostrado in vivonão induzir seu próprio metabolismo nem aumentar a biotransformação de alguns fármacos metabolizados pelo CYP3A4. Em um estudo de dose múltipla, REYATAZ diminuiu a taxa urinária de cortisol 6b-OH endógeno a cortisol versus o valor basal, indicando que a produção de CYP3A4 não foi induzida.
Estudos de interação medicamentosa foram realizados com REYATAZ e outros medicamentos que podem ser coadministrados e alguns medicamentos comumente usados como provas de interação farmacocinética. Os efeitos da coadministração de REYATAZ sobre a AUC e Cmáxe Cmínestão resumidos nas Tabelas 9 e 10. Para informação relacionada a recomendações clínicas, ver Tabelas 10 e 11.
A solubilidade de atazanavir diminui com aumento de pH. Concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir são esperadas se antiácidos, medicações tamponadas, antagonistas do receptor H2 e inibidores de bombas de prótons são administrados com atazanavir.
Medicamentos contraindicados ou não recomendados para a coadministração com REYATAZ estão apresentadas na Tabela 11. Estas indicações estão baseadas tanto nos estudos de interação medicamentosa como na previsão de grande interação, no potencial de eventos sérios ou na perda de eficácia.
Alterações na dose ou esquema terapêutico dos seguintes medicamentos podem ser recomendadas com base nos estudos de interação medicamentosa ou previsão de interações:
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não é esperada interação medicamentosa clinicamente significante entre REYATAZ (sulfato de atazanavir) e dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina ou eritromicina. REYATAZ não interage com substratos do CYP2D6 (por exemplo, nortriptilina, desipramina, metoprolol). Adicionalmente, nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante foi observada quando REYATAZ foi coadministrado com metadona, fluconazol, paracetamol ou atenolol.
O potencial de interação quando fluvastatina ou pravastatina são co-administradas com REYATAZ com ou sem ritonavir é desconhecido.
Interação com alimentos
REYATAZ deve ser administrado com alimentos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Efeito da alimentação).
Interação com exames laboratoriais
Vide9. REAÇÕES ADVERSAS - Anormalidades laboratoriais.
O atazanavir é metabolizado no fígado pelo citocromo P450 e é um inibidor do CYP3A4, e UGT1A1. A coadministração de REYATAZ e fármacos primariamente metabolizados pelo CYP3A4 [por exemplo, bloqueadores de canal de cálcio, alguns inibidores de HMG-CoA redutase, imunossupressores e inibidores da fosfodiesterase (PDE5)] ou UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas do outro fármaco, o qual pode ter elevado ou prolongado seus efeitos terapêuticos e adversos.
O atazanavir é um inibidor fraco do CYP2C8. Deve haver cautela quando REYATAZ sem ritonavir for coadministrado com fármacos altamente dependentes de CYP2C8 com baixo índice terapêutico (por exemplo, paclitaxel, repaglilnide).
A coadministração do REYATAZ com medicamentos que induzem o CYP3A4, como rifampicina, pode diminuir a concentração plasmática do atazanavir e reduzir seu efeito terapêutico. A coadministração de REYATAZ com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar a concentração plasmática do atazanavir.
O potencial de interações medicamentosas com REYATAZ altera quando REYATAZ é coadministrado com o ritonavir, inibidor potente da CYP3A. A magnitude das interações da droga mediada por CYP3A4 (efeito sobre atazanavir ou efeito na coadministração da droga) pode alterar quando REYATAZ é coadministrado com ritonavir, um potente inibidor de CYP3A4. Ver a bula de ritonavir para informação a respeito de interações de fármacos com ritonavir.
Interações clinicamente significantes não são esperadas entre o atazanavir e os substratos do CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2, ou CYP2E1.
Atazanavir é um inibidor metabolismo dependente de CYP3A, com um valor de Kinatde 0,05 a 0,06 min-1 e valor de Kide 0,84 a 1,0 mM. Atazanavir também é um inibidor direto de UGT1A1 (ki= 1,9 mM) e CYP2C8 (ki= 2,1 mM).
O atazanavir tem mostrado in vivonão induzir seu próprio metabolismo nem aumentar a biotransformação de alguns fármacos metabolizados pelo CYP3A4. Em um estudo de dose múltipla, REYATAZ diminuiu a taxa urinária de cortisol 6b-OH endógeno a cortisol versus o valor basal, indicando que a produção de CYP3A4 não foi induzida.
Estudos de interação medicamentosa foram realizados com REYATAZ e outros medicamentos que podem ser coadministrados e alguns medicamentos comumente usados como provas de interação farmacocinética. Os efeitos da coadministração de REYATAZ sobre a AUC e Cmáxe Cmínestão resumidos nas Tabelas 9 e 10. Para informação relacionada a recomendações clínicas, ver Tabelas 10 e 11.
A solubilidade de atazanavir diminui com aumento de pH. Concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir são esperadas se antiácidos, medicações tamponadas, antagonistas do receptor H2 e inibidores de bombas de prótons são administrados com atazanavir.
Medicamentos contraindicados ou não recomendados para a coadministração com REYATAZ estão apresentadas na Tabela 11. Estas indicações estão baseadas tanto nos estudos de interação medicamentosa como na previsão de grande interação, no potencial de eventos sérios ou na perda de eficácia.
Alterações na dose ou esquema terapêutico dos seguintes medicamentos podem ser recomendadas com base nos estudos de interação medicamentosa ou previsão de interações:
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não é esperada interação medicamentosa clinicamente significante entre REYATAZ (sulfato de atazanavir) e dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina ou eritromicina. REYATAZ não interage com substratos do CYP2D6 (por exemplo, nortriptilina, desipramina, metoprolol). Adicionalmente, nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante foi observada quando REYATAZ foi coadministrado com metadona, fluconazol, paracetamol ou atenolol.
O potencial de interação quando fluvastatina ou pravastatina são co-administradas com REYATAZ com ou sem ritonavir é desconhecido.
Interação com alimentos
REYATAZ deve ser administrado com alimentos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Efeito da alimentação).
Interação com exames laboratoriais
Vide9. REAÇÕES ADVERSAS - Anormalidades laboratoriais.
Cuidado de armazenamento
REYATAZ cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC). Manter o frasco bem fechado.
Esse medicamento tem validade de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
A cápsula do REYATAZ 150 mg possui: tampa azul impressa "BMS 150 mg" em branco e corpo azul impresso "3624" em azul.
A cápsula do REYATAZ 200 mg possui: tampa azul impressa "BMS 200 mg" em branco e corpo azul impresso "3631" em branco.
A cápsula do REYATAZ 300 mg possui: tampa vermelha impressa "BMS 300 mg" em branco e corpo azul impresso "3622" em branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Esse medicamento tem validade de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
A cápsula do REYATAZ 150 mg possui: tampa azul impressa "BMS 150 mg" em branco e corpo azul impresso "3624" em azul.
A cápsula do REYATAZ 200 mg possui: tampa azul impressa "BMS 200 mg" em branco e corpo azul impresso "3631" em branco.
A cápsula do REYATAZ 300 mg possui: tampa vermelha impressa "BMS 300 mg" em branco e corpo azul impresso "3622" em branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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