STOCRIN
1465 | Laboratório MERCK SHARP
Descrição
Composição
Cada comprimido revestido de 600 mg contém 600 mg de efavirenz. Cada mL de solução oral contém 30 mg de efavirenz.
Ingredientes inativos:
- Comprimidos revestidos. Cada comprimido revestido contém os seguintes ingredientes inativos: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, hidroxipropilcelulose, lactose monoidratada e estearato de magnésio. O revestimento contém os seguintes ingredientes inativos e corantes: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol 400 e cera de carnaúba. Os comprimidos de 600 mg contêm óxido de ferro amarelo (E172).
-Solução oral. A solução oral contém os seguintes ingredientes inativos: triglicérides de cadeia média, ácido benzóico (E210) e flavorizante de morango/menta.
Ingredientes inativos:
- Comprimidos revestidos. Cada comprimido revestido contém os seguintes ingredientes inativos: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, hidroxipropilcelulose, lactose monoidratada e estearato de magnésio. O revestimento contém os seguintes ingredientes inativos e corantes: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol 400 e cera de carnaúba. Os comprimidos de 600 mg contêm óxido de ferro amarelo (E172).
-Solução oral. A solução oral contém os seguintes ingredientes inativos: triglicérides de cadeia média, ácido benzóico (E210) e flavorizante de morango/menta.
Apresentação
STOCRIN® é apresentado em frascos plásticos contendo 30 comprimidos revestidos de 600 mg e em frascos de 180 mL acompanhados de seringa contendo 30 mg/mL de solução oral.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças a partir de 3 anos de idade e com peso maior ou igual a 13 kg)
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças a partir de 3 anos de idade e com peso maior ou igual a 13 kg)
Indicações
STOCRIN® é indicado para o tratamento antiviral combinado de adultos, adolescentes e crianças infectados pelo HIV-1.
Dosagem
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
Adultos: a posologia recomendada de STOCRIN® em combinação com um inibidor de protease e/ou inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs) é de 600 mg, por via oral, uma vez ao dia. STOCRIN® pode ser ingerido com ou sem alimento, à escolha do paciente.
A fim de melhorar a tolerabilidade às reações adversas neurológicas, recomenda-se a administração ao deitar durante as primeiras duas a quatro semanas de terapia e para aqueles pacientes que continuam a apresentar sintomas (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Terapia Anti-retroviral Concomitante: STOCRIN® deve ser administrado em combinação com outras medicações anti-retrovirais (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Adolescentes e Crianças (17 anos de idade ou menos): a dose recomendada de STOCRIN® em combinação com um inibidor de protease e/ou ITRNs para pacientes com 17 anos de idade ou menos está descrita na Tabela 4. Os comprimidos de STOCRIN® devem ser administrados apenas a crianças capazes de degluti-los com segurança. STOCRIN® comprimidos ou solução oral pode ser ingerido com ou sem alimento, à escolha do paciente. STOCRIN® não foi adequadamente estudado em crianças com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. STOCRIN® comprimidos não é apropriado para crianças com peso inferior a 40 kg; para esses pacientes, estão disponíveis as apresentações em solução oral.
A dose de STOCRIN®solução oral deve ser medida utilizando-se a seringa para administração oral inserida na embalagem.
- Ao utilizar pela primeira vez, o adaptador deve ser acoplado ao gargalo do frasco após a retirada da tampa de segurança e do lacre. Pressione o adaptador já fixado ao bocal da seringa contra o gargalo do frasco.
- Separe a seringa do adaptador. O adaptador deverá estar bem encaixado no gargalo para que a tampa de segurança possa ser reposta sem retirá-lo.
- Com o frasco na posição vertical (com o gargalo para cima), encaixe a ponta da seringa no adaptador.
- Inverta o frasco, com a seringa acoplada. Segure o frasco e a seringa firmemente com uma das mãos e com a outra puxe o êmbolo até um pouco além da marca indicada para a dose necessária. Caso formem bolhas de ar no interior da seringa, mantenha o frasco invertido, empurre o êmbolo lentamente e puxe-o novamente. Repita até que não haja mais bolhas de ar.
- Para obter a dose exata, mantenha o frasco invertido e empurre o êmbolo lentamente até que a parte superior do anel preto (a margem mais próxima da ponta da seringa) fique alinhada com a dose. Volte o frasco à posição normal e retire a seringa. Lave o adaptador e recoloque a tampa de segurança firmemente sobre ele.
- Antes de administrar a dose da solução oral, certifique-se de que o paciente esteja sentado ou em pé. Coloque a ponta da seringa dentro da boca, apontando-a na direção da bochecha. Empurre o êmbolo suavemente para permitir que o medicamento seja engolido. Se o êmbolo for pressionado com muita força, a solução sairá em forma de esguicho, o que pode causar sufocação.
Após o uso, mergulhe a seringa em água quente com sabão durante pelo menos um minuto. Depois, aspire a água, enchendo a seringa completamente e, em seguida, esvazie-a pressionando o êmbolo até o fim. Repita este procedimento três vezes, no mínimo. Separe o êmbolo do corpo da seringa e lave bem as duas partes em água corrente quente. Se alguma parte da seringa não ficar limpa, repita o procedimento. Deixe secar completamente as partes separadas da seringa antes de montar novamente o conjunto. Não lave a seringa na máquina de lavar pratos.
Adultos: a posologia recomendada de STOCRIN® em combinação com um inibidor de protease e/ou inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs) é de 600 mg, por via oral, uma vez ao dia. STOCRIN® pode ser ingerido com ou sem alimento, à escolha do paciente.
A fim de melhorar a tolerabilidade às reações adversas neurológicas, recomenda-se a administração ao deitar durante as primeiras duas a quatro semanas de terapia e para aqueles pacientes que continuam a apresentar sintomas (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Terapia Anti-retroviral Concomitante: STOCRIN® deve ser administrado em combinação com outras medicações anti-retrovirais (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Adolescentes e Crianças (17 anos de idade ou menos): a dose recomendada de STOCRIN® em combinação com um inibidor de protease e/ou ITRNs para pacientes com 17 anos de idade ou menos está descrita na Tabela 4. Os comprimidos de STOCRIN® devem ser administrados apenas a crianças capazes de degluti-los com segurança. STOCRIN® comprimidos ou solução oral pode ser ingerido com ou sem alimento, à escolha do paciente. STOCRIN® não foi adequadamente estudado em crianças com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. STOCRIN® comprimidos não é apropriado para crianças com peso inferior a 40 kg; para esses pacientes, estão disponíveis as apresentações em solução oral.
A dose de STOCRIN®solução oral deve ser medida utilizando-se a seringa para administração oral inserida na embalagem.
- Ao utilizar pela primeira vez, o adaptador deve ser acoplado ao gargalo do frasco após a retirada da tampa de segurança e do lacre. Pressione o adaptador já fixado ao bocal da seringa contra o gargalo do frasco.
- Separe a seringa do adaptador. O adaptador deverá estar bem encaixado no gargalo para que a tampa de segurança possa ser reposta sem retirá-lo.
- Com o frasco na posição vertical (com o gargalo para cima), encaixe a ponta da seringa no adaptador.
- Inverta o frasco, com a seringa acoplada. Segure o frasco e a seringa firmemente com uma das mãos e com a outra puxe o êmbolo até um pouco além da marca indicada para a dose necessária. Caso formem bolhas de ar no interior da seringa, mantenha o frasco invertido, empurre o êmbolo lentamente e puxe-o novamente. Repita até que não haja mais bolhas de ar.
- Para obter a dose exata, mantenha o frasco invertido e empurre o êmbolo lentamente até que a parte superior do anel preto (a margem mais próxima da ponta da seringa) fique alinhada com a dose. Volte o frasco à posição normal e retire a seringa. Lave o adaptador e recoloque a tampa de segurança firmemente sobre ele.
- Antes de administrar a dose da solução oral, certifique-se de que o paciente esteja sentado ou em pé. Coloque a ponta da seringa dentro da boca, apontando-a na direção da bochecha. Empurre o êmbolo suavemente para permitir que o medicamento seja engolido. Se o êmbolo for pressionado com muita força, a solução sairá em forma de esguicho, o que pode causar sufocação.
Após o uso, mergulhe a seringa em água quente com sabão durante pelo menos um minuto. Depois, aspire a água, enchendo a seringa completamente e, em seguida, esvazie-a pressionando o êmbolo até o fim. Repita este procedimento três vezes, no mínimo. Separe o êmbolo do corpo da seringa e lave bem as duas partes em água corrente quente. Se alguma parte da seringa não ficar limpa, repita o procedimento. Deixe secar completamente as partes separadas da seringa antes de montar novamente o conjunto. Não lave a seringa na máquina de lavar pratos.
Contra-indicações
STOCRIN® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa a qualquer um de seus componentes.
STOCRIN® não deve ser administrado concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam ou derivados do ergot porque o efavirenz compete com o CYP3A4, o que pode resultar em inibição do metabolismo dessas medicações e ocasionar reações adversas graves e/ou potencialmente fatais (por exemplo, arritmias cardíacas, sedação prolongada ou depressão respiratória).
STOCRIN® não deve ser administrado concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam ou derivados do ergot porque o efavirenz compete com o CYP3A4, o que pode resultar em inibição do metabolismo dessas medicações e ocasionar reações adversas graves e/ou potencialmente fatais (por exemplo, arritmias cardíacas, sedação prolongada ou depressão respiratória).
Reações Adversas
O efavirenz foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos que envolveram mais de 9.000 pacientes. Em um subgrupo de 1.008 pacientes que receberam 600 mg ao dia de STOCRIN® em combinação com inibidores da protease e/ou ITRNs em estudos clínicos controlados, os efeitos indesejáveis relacionados ao tratamento relatados mais freqüentemente, cuja gravidade foi no mínimo moderada, e que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes foram: erupção cutânea (11,6%), tontura (8,5%), náuseas (8,0%), cefaléia (5,7%) e fadiga (5,5%). A freqüência dos relatos de náuseas foi mais alta nos grupos controle. Os efeitos indesejáveis associados ao efavirenz que mais se destacam são erupção cutânea e sintomas neurológicos (veja PRECAUÇÕES).
Outros efeitos indesejáveis relacionados ao tratamento e clinicamente significativos, porém menos freqüentes, relatados em todos os estudos clínicos incluem: reações alérgicas, coordenação anormal, ataxia, confusão, estupor, vertigem, vômitos, diarréia, hepatite, diminuição da concentração, insônia, ansiedade, alteração do padrão de sonhos, sonolência, depressão, pensamentos anormais, agitação, amnésia, delírios, labilidade emocional, euforia, alucinações e psicoses.
Outros efeitos indesejáveis, relatados por meio de farmacovigilância, incluem neuroses, reações paranóides, convulsões, prurido, dor abdominal, visão turva, ginecomastia e insuficiência hepática.
O tipo e a freqüência dos efeitos indesejáveis em crianças foram, em geral, similares aos observados em pacientes adultos, à exceção da erupção cutânea, que foi mais freqüente e geralmente mais grave nas crianças do que nos adultos.
Erupção cutânea: em estudos clínicos, 26% dos pacientes tratados com 600 mg de STOCRIN® apresentaram erupção cutânea em comparação com 17% dos pacientes nos grupos controle. A erupção cutânea foi considerada relacionada ao tratamento em 18% dos pacientes tratados com STOCRIN® .
Ocorreu erupção cutânea grave em menos de 1% dos pacientes tratados com STOCRIN® e 1,7% descontinuou a terapia por causa de erupção cutânea. A incidência de eritema polimorfo ou de Síndrome de Stevens-Johnson foi de 0,14%. Foi relatada erupção cutânea em 26 de 57 crianças (46%) tratadas com o efavirenz, das quais 3 apresentaram erupção cutânea grave (5%). Antes de iniciar a terapia com o efavirenz em crianças, deve-se considerar a profilaxia com anti-histamínicos apropriados.
As erupções manifestam-se geralmente como erupções maculopapulares leves a moderadas, que ocorrem nas primeiras duas semanas da terapia com STOCRIN®. Na maioria dos pacientes, as erupções desaparecem dentro de um mês com a continuação da terapia com STOCRIN®. STOCRIN® pode ser reiniciado em pacientes que interromperam a terapia em conseqüência de erupção cutânea. O uso de anti-histamínicos e/ou corticosteróides apropriados é recomendado quando STOCRIN® for reiniciado (veja PRECAUÇÕES).
A experiência com STOCRIN® em pacientes que descontinuaram outros agentes anti-retrovirais da classe dos ITRNNs é limitada. Dezenove pacientes que descontinuaram a nevirapina em conseqüência de erupção cutânea foram tratados com STOCRIN®: nove desenvolveram erupção cutânea leve a moderada durante o tratamento e dois descontinuaram por causa da erupção cutânea.
Sintomas Psiquiátricos: foram relatadas experiências adversas psiquiátricas graves em pacientes tratados com o efavirenz. Em estudos clínicos controlados que envolveram 1.008 pacientes tratados com esquemas contendo efavirenz durante uma média de 1,6 ano e 635 pacientes tratados com esquemas de medicamento-controle durante uma média de 1,3 ano, a freqüência dos eventos psiquiátricos graves específicos entre pacientes que receberam efavirenz ou medicamento-controle foram, respectivamente: depressão grave (1,6%, 0,6%), idéias suicidas (0,6%, 0,3%), tentativas de suicídios sem sucesso (0,4%, 0,3%) e reações maníacas (0,1%, 0%). O risco dessas experiências adversas psiquiátricas graves parece ser maior em pacientes com histórico de distúrbios psiquiátricos, nos quais a freqüência de cada evento citado varia de 0,3% para reações maníacas a 2% para depressão grave e idéias suicidas.
Sintomas Neurológicos: sintomas incluindo, mas não limitados a, tontura, insônia, sonolência, dificuldade de concentração e alteração do padrão de sonhos constituem reações adversas relatadas com freqüência por pacientes que receberam 600 mg ao dia de STOCRIN® em estudos clínicos. Em estudos clínicos controlados, nos quais 600 mg de STOCRIN® foram administrados com outros agentes anti-retrovirais, 19,4% dos pacientes apresentaram sintomas neurológicos de intensidade moderada a grave em comparação com 9% dos pacientes nos grupos controle. Esses sintomas foram graves em 2,0% dos pacientes que receberam 600 mg ao dia de STOCRIN® e em 1,3% dos pacientes nos grupos controle. Em estudos clínicos, 2,1% dos pacientes tratados com 600 mg de STOCRIN® descontinuaram a terapia por causa de sintomas neurológicos.
Os sintomas neurológicos começam geralmente durante o primeiro ou o segundo dia da terapia e geralmente desaparecem após as primeiras 2-4 semanas. Em um estudo clínico, a prevalência mensal de sintomas neurológicos de gravidade pelo menos moderada entre a 4a e 48a semanas variou de 5% a 9% em pacientes tratados com esquemas contendo efavirenz e de 3% a 5% em pacientes nos grupos controle. Em um estudo com voluntários não infectados, um sintoma neurológico típico começou 1 hora após a dose e durou 3 horas (mediana). A administração ao deitar melhora a tolerabilidade a esses sintomas e é recomendada durante as primeiras semanas de terapia para aqueles pacientes que continuam a apresentá-los (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). A redução da dose ou o fracionamento da dose diária não se mostraram benéficos e não são recomendados.
Achados de Testes Laboratoriais
Anormalidades Laboratoriais:
Enzimas Hepáticas:aumentos de AST (TGO) e ALT (TGP) 5 vezes acima do limite superior da normalidade foram verificados em 3% de 1.008 pacientes tratados com 600 mg de efavirenz. Foram observados aumentos semelhantes nos grupos controle. De 156 pacientes soropositivos para hepatite B e/ou C tratados com 600 mg de efavirenz, 7% apresentaram aumento de AST (TGO) cinco vezes acima do limite superior da normalidade e 8%, de ALT (TGP); nos grupos controle (91 pacientes), aumentos dessa magnitude ocorreram em 5% (AST/TGO) e 4% (ALT/TGP) dos pacientes. Foram observados aumentos de gama GT 5 vezes acima do limite superior da normalidade em 4% de todos os pacientes tratados com 600 mg de efavirenz e em 10% dos pacientes soropositivos para hepatite B ou C. Nos grupos controle, a incidência de aumentos semelhantes de gama GT foi de 1,5% a 2%, independentemente da sorologia para hepatite B ou C. Aumentos isolados de gama GT em pacientes que estão recebendo efavirenz podem refletir indução enzimática não associada à toxicidade hepática (veja PRECAUÇÕES).
Lípides:foram observados aumentos do colesterol total de 10% a 20% em alguns voluntários não infectados que receberam efavirenz. Em pacientes tratados com efavirenz + AZT + 3TC, foram observados aumentos do colesterol total sem jejum e do HDL de aproximadamente 20% e 25%, respectivamente; em pacientes tratados com efavirenz + IDV, esses aumentos foram de 40% e 35%, aproximadamente. Os efeitos do efavirenz nos triglicérides e no LDL não foram bem descritos. A importância clínica desses achados é desconhecida (veja PRECAUÇÕES).
Outros efeitos indesejáveis relacionados ao tratamento e clinicamente significativos, porém menos freqüentes, relatados em todos os estudos clínicos incluem: reações alérgicas, coordenação anormal, ataxia, confusão, estupor, vertigem, vômitos, diarréia, hepatite, diminuição da concentração, insônia, ansiedade, alteração do padrão de sonhos, sonolência, depressão, pensamentos anormais, agitação, amnésia, delírios, labilidade emocional, euforia, alucinações e psicoses.
Outros efeitos indesejáveis, relatados por meio de farmacovigilância, incluem neuroses, reações paranóides, convulsões, prurido, dor abdominal, visão turva, ginecomastia e insuficiência hepática.
O tipo e a freqüência dos efeitos indesejáveis em crianças foram, em geral, similares aos observados em pacientes adultos, à exceção da erupção cutânea, que foi mais freqüente e geralmente mais grave nas crianças do que nos adultos.
Erupção cutânea: em estudos clínicos, 26% dos pacientes tratados com 600 mg de STOCRIN® apresentaram erupção cutânea em comparação com 17% dos pacientes nos grupos controle. A erupção cutânea foi considerada relacionada ao tratamento em 18% dos pacientes tratados com STOCRIN® .
Ocorreu erupção cutânea grave em menos de 1% dos pacientes tratados com STOCRIN® e 1,7% descontinuou a terapia por causa de erupção cutânea. A incidência de eritema polimorfo ou de Síndrome de Stevens-Johnson foi de 0,14%. Foi relatada erupção cutânea em 26 de 57 crianças (46%) tratadas com o efavirenz, das quais 3 apresentaram erupção cutânea grave (5%). Antes de iniciar a terapia com o efavirenz em crianças, deve-se considerar a profilaxia com anti-histamínicos apropriados.
As erupções manifestam-se geralmente como erupções maculopapulares leves a moderadas, que ocorrem nas primeiras duas semanas da terapia com STOCRIN®. Na maioria dos pacientes, as erupções desaparecem dentro de um mês com a continuação da terapia com STOCRIN®. STOCRIN® pode ser reiniciado em pacientes que interromperam a terapia em conseqüência de erupção cutânea. O uso de anti-histamínicos e/ou corticosteróides apropriados é recomendado quando STOCRIN® for reiniciado (veja PRECAUÇÕES).
A experiência com STOCRIN® em pacientes que descontinuaram outros agentes anti-retrovirais da classe dos ITRNNs é limitada. Dezenove pacientes que descontinuaram a nevirapina em conseqüência de erupção cutânea foram tratados com STOCRIN®: nove desenvolveram erupção cutânea leve a moderada durante o tratamento e dois descontinuaram por causa da erupção cutânea.
Sintomas Psiquiátricos: foram relatadas experiências adversas psiquiátricas graves em pacientes tratados com o efavirenz. Em estudos clínicos controlados que envolveram 1.008 pacientes tratados com esquemas contendo efavirenz durante uma média de 1,6 ano e 635 pacientes tratados com esquemas de medicamento-controle durante uma média de 1,3 ano, a freqüência dos eventos psiquiátricos graves específicos entre pacientes que receberam efavirenz ou medicamento-controle foram, respectivamente: depressão grave (1,6%, 0,6%), idéias suicidas (0,6%, 0,3%), tentativas de suicídios sem sucesso (0,4%, 0,3%) e reações maníacas (0,1%, 0%). O risco dessas experiências adversas psiquiátricas graves parece ser maior em pacientes com histórico de distúrbios psiquiátricos, nos quais a freqüência de cada evento citado varia de 0,3% para reações maníacas a 2% para depressão grave e idéias suicidas.
Sintomas Neurológicos: sintomas incluindo, mas não limitados a, tontura, insônia, sonolência, dificuldade de concentração e alteração do padrão de sonhos constituem reações adversas relatadas com freqüência por pacientes que receberam 600 mg ao dia de STOCRIN® em estudos clínicos. Em estudos clínicos controlados, nos quais 600 mg de STOCRIN® foram administrados com outros agentes anti-retrovirais, 19,4% dos pacientes apresentaram sintomas neurológicos de intensidade moderada a grave em comparação com 9% dos pacientes nos grupos controle. Esses sintomas foram graves em 2,0% dos pacientes que receberam 600 mg ao dia de STOCRIN® e em 1,3% dos pacientes nos grupos controle. Em estudos clínicos, 2,1% dos pacientes tratados com 600 mg de STOCRIN® descontinuaram a terapia por causa de sintomas neurológicos.
Os sintomas neurológicos começam geralmente durante o primeiro ou o segundo dia da terapia e geralmente desaparecem após as primeiras 2-4 semanas. Em um estudo clínico, a prevalência mensal de sintomas neurológicos de gravidade pelo menos moderada entre a 4a e 48a semanas variou de 5% a 9% em pacientes tratados com esquemas contendo efavirenz e de 3% a 5% em pacientes nos grupos controle. Em um estudo com voluntários não infectados, um sintoma neurológico típico começou 1 hora após a dose e durou 3 horas (mediana). A administração ao deitar melhora a tolerabilidade a esses sintomas e é recomendada durante as primeiras semanas de terapia para aqueles pacientes que continuam a apresentá-los (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO). A redução da dose ou o fracionamento da dose diária não se mostraram benéficos e não são recomendados.
Achados de Testes Laboratoriais
Anormalidades Laboratoriais:
Enzimas Hepáticas:aumentos de AST (TGO) e ALT (TGP) 5 vezes acima do limite superior da normalidade foram verificados em 3% de 1.008 pacientes tratados com 600 mg de efavirenz. Foram observados aumentos semelhantes nos grupos controle. De 156 pacientes soropositivos para hepatite B e/ou C tratados com 600 mg de efavirenz, 7% apresentaram aumento de AST (TGO) cinco vezes acima do limite superior da normalidade e 8%, de ALT (TGP); nos grupos controle (91 pacientes), aumentos dessa magnitude ocorreram em 5% (AST/TGO) e 4% (ALT/TGP) dos pacientes. Foram observados aumentos de gama GT 5 vezes acima do limite superior da normalidade em 4% de todos os pacientes tratados com 600 mg de efavirenz e em 10% dos pacientes soropositivos para hepatite B ou C. Nos grupos controle, a incidência de aumentos semelhantes de gama GT foi de 1,5% a 2%, independentemente da sorologia para hepatite B ou C. Aumentos isolados de gama GT em pacientes que estão recebendo efavirenz podem refletir indução enzimática não associada à toxicidade hepática (veja PRECAUÇÕES).
Lípides:foram observados aumentos do colesterol total de 10% a 20% em alguns voluntários não infectados que receberam efavirenz. Em pacientes tratados com efavirenz + AZT + 3TC, foram observados aumentos do colesterol total sem jejum e do HDL de aproximadamente 20% e 25%, respectivamente; em pacientes tratados com efavirenz + IDV, esses aumentos foram de 40% e 35%, aproximadamente. Os efeitos do efavirenz nos triglicérides e no LDL não foram bem descritos. A importância clínica desses achados é desconhecida (veja PRECAUÇÕES).
Precauções
STOCRIN® não deve ser usado como agente único para tratar a infecção causada pelo HIV ou adicionado como agente único a um esquema que tenha falhado.
Ao prescrever medicamentos que serão utilizados concomitantemente com STOCRIN®, os médicos devem consultar as respectivas bulas emitidas pelos fabricantes.
Quando qualquer medicação anti-retroviral em esquema combinado for interrompida por suspeita de intolerância, deve-se considerar seriamente a descontinuação simultânea de todas as medicações anti-retrovirais. As medicações anti-retrovirais devem ser reiniciadas ao mesmo tempo, quando desaparecerem os sintomas de intolerância.A monoterapia intermitente e a reintrodução seqüencial de agentes anti-retrovirais não são aconselháveis por causa do aumento da possibilidade de seleção de vírus mutantes resistentes aos medicamentos.
Foram observadas malformações em fetos de animais tratados com o efavirenz (veja GRAVIDEZ); portanto, a gravidez deve ser evitada por mulheres que estejam recebendo STOCRIN®. Métodos anticoncepcionais por barreiras devem ser sempre adotados em combinação com outros métodos anticoncepcionais (por exemplo, anticoncepcionais orais ou outros anticoncepcionais hormonais)(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Erupção Cutânea: foi relatada erupção cutânea leve a moderada em estudos clínicos com STOCRIN®, a qual geralmente desaparece com a continuação da terapia.Anti-histamínicos e/ou corticosteróides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar o desaparecimento da erupção cutânea. Foi relatada erupção cutânea grave, com vesiculação, descamação úmida ou ulceração, em menos de 1% dos pacientes tratados com STOCRIN®. A incidência de eritema polimorfo ou de Síndrome de Stevens-Johnson foi de 0,14%.STOCRIN®deve ser descontinuado pelos pacientes que desenvolverem erupção cutânea grave com vesiculação, descamação, acometimento de mucosas ou febre.Se a terapia com STOCRIN® for descontinuada, deve-se também considerar a interrupção da terapia com outros agentes anti-retrovirais, a fim de evitar o desenvolvimento de vírus resistentes ao medicamento (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Foi relatada erupção cutânea em 26 de 57 crianças (46%) tratadas com STOCRIN®, a qual foi considerada de intensidade grave em 3 pacientes (5%). Antes do início da terapia com STOCRIN® em crianças, pode-se considerar a profilaxia com anti-histamínicos apropriados.
Sintomas Psiquiátricos:foram relatadas experiências adversas psiquiátricas em pacientes tratados com efavirenz. Pacientes com histórico de distúrbios psiquiátricos parecem ter maior risco de apresentarem experiências adversas psiquiátricas graves. Há relatos ocasionais, observados por farmacovigilância, de morte por suicídio, alucinações e comportamentos psicóticos; no entanto, a relação causal com o uso de efavirenz não pode ser determinada. Os pacientes devem ser avisados que, caso apresentem esses sintomas, devem procurar imediatamente seu médico para avaliar a possibilidade destes sintomas estarem relacionados com o uso de efavirenz e, se estiverem, para determinar se o risco de continuar a terapia supera os benefícios (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Sintomas Neurológicos: em estudos clínicos com pacientes recebendo diariamente 600 mg de efavirenz, foram relatados freqüentemente como efeitos indesejáveis os seguintes sintomas: tontura, insônia, sonolência, dificuldade de concentração e padrão anormal de sonhos. Os sintomas neurológicos geralmente iniciam-se durante o primeiro ou o segundo dia de terapia e geralmente melhoram depois das primeiras 2 a 4 semanas. Os pacientes devem ser informados de que esses sintomas comuns provavelmente melhorarão no decorrer da terapia e não são preditivos de um início subseqüente de qualquer um dos sintomas psiquiátricos menos freqüentes.
Populações Especiais: tendo em vista o metabolismo extensivo do efavirenz mediado pelo citocromo P450 e a limitada experiência clínica em pacientes com doença hepática crônica, deve-se ter cautela ao administrar STOCRIN® a pacientes com doença hepática.
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, entretanto menos de 1% de uma dose de efavirenz é excretada inalterada na urina; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.
Uso em Idosos: foi avaliado um número insuficiente de pacientes idosos em estudos clínicos para determinar se eles reagem de modo diferente em relação aos pacientes mais jovens.
STOCRIN® não foi avaliado em crianças com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Existem evidências indicando que a farmacocinética do efavirenz pode ser alterada em crianças muito novas; por essa razão, não se deve administrar a solução oral de efavirenz a crianças com menos de 3 anos de idade.
Raramente foram observadas convulsões em pacientes recebendo efavirenz, incluindo aqueles com histórico conhecido de convulsões. Pacientes que estão recebendo concomitantemente medicações anticonvulsivantes metabolizadas principalmente pelo fígado, como a carbamazepina, a fenitoína e o fenobarbital, podem requerer monitoramento periódico dos níveis plasmáticos. Pacientes com histórico de convulsões devem ser tratados com cautela.
Enzimas Hepáticas: em pacientes com histórico de hepatite B ou C ou nos quais se suspeita a presença dessas infecções e em pacientes tratados com outras medicações associadas a toxicidade hepática, recomenda-se a monitoração das enzimas hepáticas. Em pacientes com elevações persistentes das transaminases séricas 5 vezes acima do limite superior da normalidade, o benefício da terapia contínua com STOCRIN® deve ser pesado contra os riscos desconhecidos de toxicidade hepática significativa (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Colesterol: a monitoração do colesterol deve ser considerada em pacientes tratados com STOCRIN® (veja REAÇÕES ADVERSAS).
GRAVIDEZ
Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados envolvendo mulheres grávidas. STOCRIN® não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja estritamente necessário (quando o benefício potencial para a mãe superar o possível risco para o feto e quando não existirem outras opções de tratamento apropriadas). A gravidez deve ser evitada por mulheres que estejam recebendo efavirenz. Métodos anticoncepcionais por barreiras devem ser sempre adotados em combinação com outros métodos anticoncepcionais (por exemplo: anticoncepcionais orais ou outros anticoncepcionais hormonais).
NUTRIZES
Não se sabe se o efavirenz é excretado no leite humano. Uma vez que os dados dos estudos feitos em animais sugerem que o efavirenz pode passar para o leite materno, recomenda-se às mães que estejam tomando efavirenz não amamentarem seus filhos. Recomenda-se que mulheres HIV-positivas não amamentem sob quaisquer circunstâncias, a fim de evitar a transmissão do HIV.
USO PEDIÁTRICO
STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Os comprimidos de STOCRIN® não são apropriados para crianças com peso inferior a 40 kg; para esses pacientes, está disponível a solução oral.
Ao prescrever medicamentos que serão utilizados concomitantemente com STOCRIN®, os médicos devem consultar as respectivas bulas emitidas pelos fabricantes.
Quando qualquer medicação anti-retroviral em esquema combinado for interrompida por suspeita de intolerância, deve-se considerar seriamente a descontinuação simultânea de todas as medicações anti-retrovirais. As medicações anti-retrovirais devem ser reiniciadas ao mesmo tempo, quando desaparecerem os sintomas de intolerância.A monoterapia intermitente e a reintrodução seqüencial de agentes anti-retrovirais não são aconselháveis por causa do aumento da possibilidade de seleção de vírus mutantes resistentes aos medicamentos.
Foram observadas malformações em fetos de animais tratados com o efavirenz (veja GRAVIDEZ); portanto, a gravidez deve ser evitada por mulheres que estejam recebendo STOCRIN®. Métodos anticoncepcionais por barreiras devem ser sempre adotados em combinação com outros métodos anticoncepcionais (por exemplo, anticoncepcionais orais ou outros anticoncepcionais hormonais)(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Erupção Cutânea: foi relatada erupção cutânea leve a moderada em estudos clínicos com STOCRIN®, a qual geralmente desaparece com a continuação da terapia.Anti-histamínicos e/ou corticosteróides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar o desaparecimento da erupção cutânea. Foi relatada erupção cutânea grave, com vesiculação, descamação úmida ou ulceração, em menos de 1% dos pacientes tratados com STOCRIN®. A incidência de eritema polimorfo ou de Síndrome de Stevens-Johnson foi de 0,14%.STOCRIN®deve ser descontinuado pelos pacientes que desenvolverem erupção cutânea grave com vesiculação, descamação, acometimento de mucosas ou febre.Se a terapia com STOCRIN® for descontinuada, deve-se também considerar a interrupção da terapia com outros agentes anti-retrovirais, a fim de evitar o desenvolvimento de vírus resistentes ao medicamento (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Foi relatada erupção cutânea em 26 de 57 crianças (46%) tratadas com STOCRIN®, a qual foi considerada de intensidade grave em 3 pacientes (5%). Antes do início da terapia com STOCRIN® em crianças, pode-se considerar a profilaxia com anti-histamínicos apropriados.
Sintomas Psiquiátricos:foram relatadas experiências adversas psiquiátricas em pacientes tratados com efavirenz. Pacientes com histórico de distúrbios psiquiátricos parecem ter maior risco de apresentarem experiências adversas psiquiátricas graves. Há relatos ocasionais, observados por farmacovigilância, de morte por suicídio, alucinações e comportamentos psicóticos; no entanto, a relação causal com o uso de efavirenz não pode ser determinada. Os pacientes devem ser avisados que, caso apresentem esses sintomas, devem procurar imediatamente seu médico para avaliar a possibilidade destes sintomas estarem relacionados com o uso de efavirenz e, se estiverem, para determinar se o risco de continuar a terapia supera os benefícios (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Sintomas Neurológicos: em estudos clínicos com pacientes recebendo diariamente 600 mg de efavirenz, foram relatados freqüentemente como efeitos indesejáveis os seguintes sintomas: tontura, insônia, sonolência, dificuldade de concentração e padrão anormal de sonhos. Os sintomas neurológicos geralmente iniciam-se durante o primeiro ou o segundo dia de terapia e geralmente melhoram depois das primeiras 2 a 4 semanas. Os pacientes devem ser informados de que esses sintomas comuns provavelmente melhorarão no decorrer da terapia e não são preditivos de um início subseqüente de qualquer um dos sintomas psiquiátricos menos freqüentes.
Populações Especiais: tendo em vista o metabolismo extensivo do efavirenz mediado pelo citocromo P450 e a limitada experiência clínica em pacientes com doença hepática crônica, deve-se ter cautela ao administrar STOCRIN® a pacientes com doença hepática.
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, entretanto menos de 1% de uma dose de efavirenz é excretada inalterada na urina; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.
Uso em Idosos: foi avaliado um número insuficiente de pacientes idosos em estudos clínicos para determinar se eles reagem de modo diferente em relação aos pacientes mais jovens.
STOCRIN® não foi avaliado em crianças com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Existem evidências indicando que a farmacocinética do efavirenz pode ser alterada em crianças muito novas; por essa razão, não se deve administrar a solução oral de efavirenz a crianças com menos de 3 anos de idade.
Raramente foram observadas convulsões em pacientes recebendo efavirenz, incluindo aqueles com histórico conhecido de convulsões. Pacientes que estão recebendo concomitantemente medicações anticonvulsivantes metabolizadas principalmente pelo fígado, como a carbamazepina, a fenitoína e o fenobarbital, podem requerer monitoramento periódico dos níveis plasmáticos. Pacientes com histórico de convulsões devem ser tratados com cautela.
Enzimas Hepáticas: em pacientes com histórico de hepatite B ou C ou nos quais se suspeita a presença dessas infecções e em pacientes tratados com outras medicações associadas a toxicidade hepática, recomenda-se a monitoração das enzimas hepáticas. Em pacientes com elevações persistentes das transaminases séricas 5 vezes acima do limite superior da normalidade, o benefício da terapia contínua com STOCRIN® deve ser pesado contra os riscos desconhecidos de toxicidade hepática significativa (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Colesterol: a monitoração do colesterol deve ser considerada em pacientes tratados com STOCRIN® (veja REAÇÕES ADVERSAS).
GRAVIDEZ
Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados envolvendo mulheres grávidas. STOCRIN® não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja estritamente necessário (quando o benefício potencial para a mãe superar o possível risco para o feto e quando não existirem outras opções de tratamento apropriadas). A gravidez deve ser evitada por mulheres que estejam recebendo efavirenz. Métodos anticoncepcionais por barreiras devem ser sempre adotados em combinação com outros métodos anticoncepcionais (por exemplo: anticoncepcionais orais ou outros anticoncepcionais hormonais).
NUTRIZES
Não se sabe se o efavirenz é excretado no leite humano. Uma vez que os dados dos estudos feitos em animais sugerem que o efavirenz pode passar para o leite materno, recomenda-se às mães que estejam tomando efavirenz não amamentarem seus filhos. Recomenda-se que mulheres HIV-positivas não amamentem sob quaisquer circunstâncias, a fim de evitar a transmissão do HIV.
USO PEDIÁTRICO
STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Os comprimidos de STOCRIN® não são apropriados para crianças com peso inferior a 40 kg; para esses pacientes, está disponível a solução oral.
Interação com outros medicamentos
O efavirenz é um indutor do CYP3A4. Outros compostos que são substratos do CYP3A4 podem ter suas concentrações plasmáticas reduzidas quando administrados concomitantemente com STOCRIN®.
Amprenavir:quando o amprenavir (1.200 mg a cada 12 horas) foi administrado com o efavirenz (600 mg uma vez ao dia) a indivíduos infectados pelo HIV, foi observado um decréscimo na Cmáx(33%), na AUC (24%) e na Cmin(43%) do amprenavir. Enquanto a significância clínica do decréscimo das concentrações do amprenavir não é estabelecida, deve-se considerar a magnitude da interação farmacocinética observada quando se optar por um esquema com o efavirenz e o amprenavir.
Indinavir:quando o indinavir (800 mg a cada 8 horas) foi administrado com STOCRIN®, a AUC e a Cmáxdo indinavir foram reduzidas cerca de 31% e 16%, respectivamente, como resultado de indução enzimática; portanto, a dose do indinavir deve ser aumentada de 800 mg para 1.000 mg a cada 8 horas quando STOCRIN® e indinavir forem administrados concomitantemente. Não é necessário ajuste da dose de STOCRIN® quando este for administrado com o indinavir.
Ritonavir:quando STOCRIN® (600 mg administrados em dose única ao deitar) e ritonavir (500 mg administrados a cada 12 horas) foram estudados em voluntários não infectados, a combinação não foi bem tolerada e as experiências adversas clínicas (por exemplo, tontura, náuseas, parestesias) e anormalidades laboratoriais (enzimas hepáticas elevadas) foram mais freqüentes. Recomenda-se a monitoração das enzimas hepáticas quando STOCRIN® for usado em combinação com o ritonavir.
Saquinavir:quando o saquinavir (1.200 mg administrados 3 vezes ao dia, na formulação em gel) foi administrado com STOCRIN®, a AUC e a Cmáxdo saquinavir foram reduzidas aproximadamente 62% e 45-50%, respectivamente. O uso de STOCRIN® em combinação com o saquinavir como o único inibidor da protease não é recomendado.
Rifampicinas:a rifampicina reduziu 26% e 20%, respectivamente, a AUC e a Cmáxdo efavirenz em 12 voluntários não infectados. A dose de STOCRIN® deve ser aumentada para 800 mg/dia quando este for administrado com a rifampicina. Não é recomendado ajuste da dose da rifampicina quando esta for administrada com STOCRIN® . Em um estudo que envolveu voluntários não infectados, o efavirenz induziu redução de 32% e 38% da Cmáxe da AUC da rifabutina, respectivamente, e aumentou a depuração de rifabutina. A rifabutina não exerceu efeito significativo na farmacocinética do efavirenz. Esses dados sugerem que a dose diária de rifabutina deve ser aumentada 50% quando administrada com o efavirenz e que a dose da rifabutina pode ser duplicada para esquemas nos quais a rifabutina é administrada duas ou três vezes por semana em combinação com o efavirenz.
Claritromicina:a administração concomitante de 400 mg de STOCRIN® uma vez ao dia e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas durante sete dias resultou em efeito significativo do efavirenz na farmacocinética da claritromicina. A AUC e a Cmáxda claritromicina foram reduzidas 39% e 26%, respectivamente, enquanto a AUC e a Cmáxdo hidroximetabólito da claritromicina foram aumentadas 34% e 49%, respectivamente, quando utilizada em associação com STOCRIN®. A importância clínica dessas alterações nos níveis plasmáticos da claritromicina não é conhecida. Ocorreu erupção cutânea em 46% dos voluntários não infectados que recebiam STOCRIN® e claritromicina. Não é recomendado ajuste da dose de STOCRIN® quando este for administrado com a claritromicina. Devem ser consideradas alternativas à claritromicina.
Anticoncepcionais Orais:apenas o componente etinilestradiol dos anticoncepcionais orais foi estudado. Após uma dose única de etinilestradiol, a AUC foi aumentada (37%) pelo efavirenz. Não foram observadas alterações significativas na Cmáxdo etinilestradiol. A importância clínica desses efeitos não é conhecida. Não foi observado efeito com uma dose única de etinilestradiol sobre a Cmáxou a AUC do efavirenz. Uma vez que a potencial interação do efavirenz com anticoncepcionais orais não foi plenamente caracterizada, um método confiável de anticoncepção por barreira deve ser adotado juntamente com os anticoncepcionais orais.
Anticonvulsivantes:não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas entre o efavirenz e anticonvulsivantes. Quando o efavirenz é administrado concomitantemente com a carbamazepina, a fenitoína ou o fenobarbital, existe a possibilidade de redução das concentrações plasmáticas de cada medicamento; portanto, pode ser requerido monitoramento periódico dos níveis plasmáticos.
Metadona:em um estudo com usuários de drogas injetáveis por via endovenosa infectados pelo HIV, a administração concomitante do efavirenz e a metadona resultou em redução dos níveis plasmáticos da metadona e em sinais de abstinência de opiáceos. A dose de metadona foi aumentada 22%, em média, para aliviar esses sintomas. Sinais de abstinência devem ser monitorados nesses pacientes e a dose de metadona deve ser aumentada conforme necessário para aliviar os sintomas de abstinência.
Erva de São João(Hypericum perforatum): pacientes em tratamento com o efavirenz não devem utilizar concomitantemente produtos que contenham erva de São João (Hypericum perforatum), o que pode resultar em redução das concentrações plasmáticas do efavirenz. Esse efeito deve-se à indução da CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
Antidepressivos:não houve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos quando a paroxetina e o efavirenz foram administrados concomitantemente. Não é necessário ajuste de dose tanto para o efavirenz como para a paroxetina quando esses medicamentos são administrados concomitantemente. A sertralina não alterou significativamente a farmacocinética do efavirenz. O efavirenz reduziu a Cmáx, a C24 e a AUC da sertralina em 28,6-46,3%. A dose de sertralina deve ser aumentada quando administrada com o efavirenz para compensar a redução do metabolismo da sertralina pelo efavirenz. O aumento da dose da sertralina deve ser monitorado de acordo com a resposta clínica.
Cetirizina:a cetirizina não exerceu efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos do efavirenz. O efavirenz reduziu a Cmáxda cetirizina para 24%, mas não alterou a AUC desse medicamento. Não se espera que essas alterações sejam clinicamente significativas. Ajustes de dose não são necessários nem para o efavirenz nem para a cetirizina quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.
Lorazepam:o efavirenz aumentou a Cmáxe a AUC do lorazepam para 16,3% e 7,3% respectivamente. É improvável que a interação farmacocinética do efavirenz com o lorazepam seja clinicamente significativa. Ajustes de dose não são necessários nem para o efavirenz nem para o lorazepam quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.
Interação com Teste para Canabinóide:o efavirenz não se liga aos receptores de canabinóide. Foram relatados resultados falso-positivos de testes urinários para canabinóide em voluntários não infectados que receberam STOCRIN®. Esses resultados foram observados apenas com o ensaio THC de Múltiplos Níveis CEDIA DAU, que é usado para triagem, e não com outros ensaios, entre os quais testes usados para confirmação de resultados positivos.
Amprenavir:quando o amprenavir (1.200 mg a cada 12 horas) foi administrado com o efavirenz (600 mg uma vez ao dia) a indivíduos infectados pelo HIV, foi observado um decréscimo na Cmáx(33%), na AUC (24%) e na Cmin(43%) do amprenavir. Enquanto a significância clínica do decréscimo das concentrações do amprenavir não é estabelecida, deve-se considerar a magnitude da interação farmacocinética observada quando se optar por um esquema com o efavirenz e o amprenavir.
Indinavir:quando o indinavir (800 mg a cada 8 horas) foi administrado com STOCRIN®, a AUC e a Cmáxdo indinavir foram reduzidas cerca de 31% e 16%, respectivamente, como resultado de indução enzimática; portanto, a dose do indinavir deve ser aumentada de 800 mg para 1.000 mg a cada 8 horas quando STOCRIN® e indinavir forem administrados concomitantemente. Não é necessário ajuste da dose de STOCRIN® quando este for administrado com o indinavir.
Ritonavir:quando STOCRIN® (600 mg administrados em dose única ao deitar) e ritonavir (500 mg administrados a cada 12 horas) foram estudados em voluntários não infectados, a combinação não foi bem tolerada e as experiências adversas clínicas (por exemplo, tontura, náuseas, parestesias) e anormalidades laboratoriais (enzimas hepáticas elevadas) foram mais freqüentes. Recomenda-se a monitoração das enzimas hepáticas quando STOCRIN® for usado em combinação com o ritonavir.
Saquinavir:quando o saquinavir (1.200 mg administrados 3 vezes ao dia, na formulação em gel) foi administrado com STOCRIN®, a AUC e a Cmáxdo saquinavir foram reduzidas aproximadamente 62% e 45-50%, respectivamente. O uso de STOCRIN® em combinação com o saquinavir como o único inibidor da protease não é recomendado.
Rifampicinas:a rifampicina reduziu 26% e 20%, respectivamente, a AUC e a Cmáxdo efavirenz em 12 voluntários não infectados. A dose de STOCRIN® deve ser aumentada para 800 mg/dia quando este for administrado com a rifampicina. Não é recomendado ajuste da dose da rifampicina quando esta for administrada com STOCRIN® . Em um estudo que envolveu voluntários não infectados, o efavirenz induziu redução de 32% e 38% da Cmáxe da AUC da rifabutina, respectivamente, e aumentou a depuração de rifabutina. A rifabutina não exerceu efeito significativo na farmacocinética do efavirenz. Esses dados sugerem que a dose diária de rifabutina deve ser aumentada 50% quando administrada com o efavirenz e que a dose da rifabutina pode ser duplicada para esquemas nos quais a rifabutina é administrada duas ou três vezes por semana em combinação com o efavirenz.
Claritromicina:a administração concomitante de 400 mg de STOCRIN® uma vez ao dia e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas durante sete dias resultou em efeito significativo do efavirenz na farmacocinética da claritromicina. A AUC e a Cmáxda claritromicina foram reduzidas 39% e 26%, respectivamente, enquanto a AUC e a Cmáxdo hidroximetabólito da claritromicina foram aumentadas 34% e 49%, respectivamente, quando utilizada em associação com STOCRIN®. A importância clínica dessas alterações nos níveis plasmáticos da claritromicina não é conhecida. Ocorreu erupção cutânea em 46% dos voluntários não infectados que recebiam STOCRIN® e claritromicina. Não é recomendado ajuste da dose de STOCRIN® quando este for administrado com a claritromicina. Devem ser consideradas alternativas à claritromicina.
Anticoncepcionais Orais:apenas o componente etinilestradiol dos anticoncepcionais orais foi estudado. Após uma dose única de etinilestradiol, a AUC foi aumentada (37%) pelo efavirenz. Não foram observadas alterações significativas na Cmáxdo etinilestradiol. A importância clínica desses efeitos não é conhecida. Não foi observado efeito com uma dose única de etinilestradiol sobre a Cmáxou a AUC do efavirenz. Uma vez que a potencial interação do efavirenz com anticoncepcionais orais não foi plenamente caracterizada, um método confiável de anticoncepção por barreira deve ser adotado juntamente com os anticoncepcionais orais.
Anticonvulsivantes:não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas entre o efavirenz e anticonvulsivantes. Quando o efavirenz é administrado concomitantemente com a carbamazepina, a fenitoína ou o fenobarbital, existe a possibilidade de redução das concentrações plasmáticas de cada medicamento; portanto, pode ser requerido monitoramento periódico dos níveis plasmáticos.
Metadona:em um estudo com usuários de drogas injetáveis por via endovenosa infectados pelo HIV, a administração concomitante do efavirenz e a metadona resultou em redução dos níveis plasmáticos da metadona e em sinais de abstinência de opiáceos. A dose de metadona foi aumentada 22%, em média, para aliviar esses sintomas. Sinais de abstinência devem ser monitorados nesses pacientes e a dose de metadona deve ser aumentada conforme necessário para aliviar os sintomas de abstinência.
Erva de São João(Hypericum perforatum): pacientes em tratamento com o efavirenz não devem utilizar concomitantemente produtos que contenham erva de São João (Hypericum perforatum), o que pode resultar em redução das concentrações plasmáticas do efavirenz. Esse efeito deve-se à indução da CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
Antidepressivos:não houve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos quando a paroxetina e o efavirenz foram administrados concomitantemente. Não é necessário ajuste de dose tanto para o efavirenz como para a paroxetina quando esses medicamentos são administrados concomitantemente. A sertralina não alterou significativamente a farmacocinética do efavirenz. O efavirenz reduziu a Cmáx, a C24 e a AUC da sertralina em 28,6-46,3%. A dose de sertralina deve ser aumentada quando administrada com o efavirenz para compensar a redução do metabolismo da sertralina pelo efavirenz. O aumento da dose da sertralina deve ser monitorado de acordo com a resposta clínica.
Cetirizina:a cetirizina não exerceu efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos do efavirenz. O efavirenz reduziu a Cmáxda cetirizina para 24%, mas não alterou a AUC desse medicamento. Não se espera que essas alterações sejam clinicamente significativas. Ajustes de dose não são necessários nem para o efavirenz nem para a cetirizina quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.
Lorazepam:o efavirenz aumentou a Cmáxe a AUC do lorazepam para 16,3% e 7,3% respectivamente. É improvável que a interação farmacocinética do efavirenz com o lorazepam seja clinicamente significativa. Ajustes de dose não são necessários nem para o efavirenz nem para o lorazepam quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.
Interação com Teste para Canabinóide:o efavirenz não se liga aos receptores de canabinóide. Foram relatados resultados falso-positivos de testes urinários para canabinóide em voluntários não infectados que receberam STOCRIN®. Esses resultados foram observados apenas com o ensaio THC de Múltiplos Níveis CEDIA DAU, que é usado para triagem, e não com outros ensaios, entre os quais testes usados para confirmação de resultados positivos.
Superdose
Alguns pacientes que acidentalmente ingeriram 600 mg duas vezes ao dia relataram aumento de sintomas neurológicos. Um paciente apresentou contrações musculares involuntárias.
O tratamento da superdosagem com STOCRIN® deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo monitoração dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Pode-se administrar carvão ativado para ajudar a remover o medicamento não absorvido. Não existe antídoto específico para a superdosagem com STOCRIN®. Uma vez que o efavirenz liga-se fortemente às proteínas, é improvável que a diálise remova o medicamento do sangue de modo significativo.
PACIENTESIDOSOS
Foi avaliado um número insuficiente de pacientes idosos em estudos clínicos para determinar se eles reagem de modo diferente em relação aos pacientes mais jovens.
O tratamento da superdosagem com STOCRIN® deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo monitoração dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Pode-se administrar carvão ativado para ajudar a remover o medicamento não absorvido. Não existe antídoto específico para a superdosagem com STOCRIN®. Uma vez que o efavirenz liga-se fortemente às proteínas, é improvável que a diálise remova o medicamento do sangue de modo significativo.
PACIENTESIDOSOS
Foi avaliado um número insuficiente de pacientes idosos em estudos clínicos para determinar se eles reagem de modo diferente em relação aos pacientes mais jovens.
Informação técnica
Mecanismo de Ação
O efavirenz é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz respeito a matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa do HIV tipo 2 e as DNA polimerases a, b, c e d de células humanas não são inibidas por concentrações do efavirenz muito acima daquelas atingidas clinicamente.
Farmacocinética
Absorção
Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 mM de efavirenz foram alcançadas cerca de 5 horas após doses únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a voluntários não infectados. Foram observados aumentos da Cmáxe da AUC relacionados à dose com doses de até 1.600 mg; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.
Em pacientes infectados pelo HIV-1, a Cmáx, a Cmíne a AUC médias em estado de equilíbrio foram lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35 pacientes que receberam 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 12,9 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 184 mM•h.
Em voluntários adultos não infectados, a Cmáxe a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de STOCRIN® foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores obtidos quando STOCRIN® foi administrado em cápsulas duras de 200 mg.
Efeito do Alimento na Absorção Oral
A biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de efavirenz em voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente, quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou com uma refeição de composição normal em relação à biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum. STOCRIN® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O efavirenz liga-se intensamente (aproximadamente 99,5-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N= 9) que receberam 200 mg a 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente 3 vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de efavirenz no plasma.
Metabolismo
Estudos em seres humanos e estudos in vitro,nos quais foram utilizados microssomos hepáticos humanos, demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, os quais sofrem glicuronidação subseqüente. Esses metabólitos são essencialmente inativos contra o HIV-1. Os estudos in vitro sugerem que a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz. Os estudos in vitromostraram que o efavirenz inibiu as isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 mM) na faixa das concentrações de efavirenz observadas no plasma. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de Ki de 82-160 mM) apenas em concentrações muito acima das alcançadas clinicamente.
O efavirenz demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22-42% mais baixo) e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da CYP3A4 seja similar entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg de efavirenz com base nos estudos de interação farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de efavirenz, em combinação com o indinavir, não pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em comparação com uma dose de 200 mg de efavirenz.
Eliminação
O efavirenz tem meia-vida terminal relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14-34% de uma dose de efavirenz marcado radioativamente foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.
Características nos Pacientes
Comprometimento Hepático
A farmacocinética do efavirenz não foi adequadamente estudada em pacientes com insuficiência hepática (veja PRECAUÇÕES).
Comprometimento Renal
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, porém menos de 1% do efavirenz é excretado na urina de forma inalterada; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.
Sexo e Raça
A farmacocinética do efavirenz nos pacientes parece ser similar em homens e mulheres e nos grupos raciais estudados.
Uso em Idosos
Os estudos clínicos de STOCRIN® não incluíram número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.
Uso Pediátrico
STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Em um estudo clínico que envolveu 57 pacientes pediátricos, o tipo e a freqüência de experiências adversas foram, em geral, semelhantes às observadas em pacientes adultos, exceto pela incidência mais alta de erupção cutânea de início recente em crianças (46%) (veja REAÇÕES ADVERSAS). A farmacocinética do efavirenz em pacientes pediátricos foi similar à dos adultos. A Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 14,2 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 218 mM•h em 49 pacientes pediátricos que receberam o equivalente a uma dose de 600 mg de STOCRIN® na forma de cápsulas duras (dose ajustada pela constituição corpórea, calculada com base no peso). Em 17 pacientes pediátricos que receberam uma solução oral experimental semelhante à formulação comercial, ajustada com base na constituição corporal para ser equivalente a uma dose de 600 mg em cápsulas para adultos, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 11,8 mM e de 5,2 mM, respectivamente, e a AUC foi de 188 mM•h.
Farmacodinâmica
Sensibilidade In Vitrodo HIV
O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao efavirenz in vitro não foi estabelecido. A atividade antiviral do efavirenz in vitrofoi avaliada em linhagens celulares linfoblastóides, em células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir de CMSPs. A concentração inibitória de 90-95% (CI90-95) do efavirenz para cepas do tipo selvagem adaptadas em laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ?25 nM. A potência do efavirenz contra variantes com mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com substituições de aminoácidos no gene da protease foi similar à observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta (inferior a 9 vezes) contra variantes que continham as mutações A98G, K101E, V106A, Y188C ou G190A. As mutações pontuais que levaram à mais alta resistência aparente à inibição pelo efavirenz in vitroforam L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N (resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou mais substituições de aminoácidos, mostraram resistência aumentada ao efavirenz in vitro em relação ao tipo selvagem: S48T+G190S (97 vezes), Y181C+K103N (133 vezes), G190A+K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E+K103N (500 vezes) e L100I+K103N ( >1.000 vezes). O efavirenz demonstrou atividade sinérgica em cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.
Resistência ao Medicamento
A potência do efavirenz em cultura celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com substituições de aminoácidos na protease foi similar à observada contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que levaram à mais alta resistência ao efavirenz em cultura celular correspondem a uma alteração leucina-para-isoleucina na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma lisina-para-asparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33 vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100 vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.
K103N foi a substituição na TR mais freqüentemente observada em isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo da carga viral durante estudos clínicos do efavirenz em combinação com indinavir ou zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em menor freqüência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O padrão de substituições de aminoácidos na TR associadas com resistência ao efavirenz foi independente de outras medicações antivirais usadas em combinação com o efavirenz.
Resistência Cruzada a Outros Agentes Antivirais
Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três ITRNNs. Dois de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentavam resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado que exibia uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.
Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em estudos clínicos com o efavirenz e que mostraram evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma substituição valina-para-isoleucina na posição 108 (V108I) na TR. Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao tratamento com o efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura celular e também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.
O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease é baixo por causa dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os ITRNs é baixo em função dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.
Estudos Clínicos
Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL, medidos pelo ensaio Monitor de HIV-1 (Amplicor®) PCR-TR. O limite inferior de quantificação desse ensaio é mais baixo do que 400 cópias/mL; portanto, ficou estabelecido que, para a análise da alteração média em relação ao período basal, valores abaixo do limite de quantificação seriam considerados 400 cópias/mL. A quantificação de RNA do HIV também foi obtida por um ensaio de PCR-TR, cujo limite inferior era de 50 cópias/mL (ultra-sensível).
Nas análises NC=F (pacientes que não completaram o tratamento e nos quais considerou-se falha terapêutica) apresentadas, foram consideradas falhas terapêuticas quando os pacientes terminaram o estudo precocemente por qualquer razão ou para os quais faltava um resultado de RNA do HIV, precedido ou seguido de um resultado acima do limite de quantificação do ensaio ( >400 cópias/mL). Nas análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo, considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV >400 cópias/mL.
Estudo 006: STOCRIN®+ indinavir ou STOCRIN®+ zidovudina + lamivudina versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes nunca tratados com anti-retroviral ou já tratados com ITRNs (não tratados com lamivudina):
O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a supressão de RNA do HIV no plasma por STOCRIN® em combinação com indinavir (IDV) ou com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV que não haviam sido tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e ITRNNs. Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento: STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8 horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas). São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64 anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número médio de células CD4 foi de 342 células/mm3 e o nível plasmático médio de RNA do HIV foi de 4,76 log10 cópias/mL. A Figura 1 apresenta a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL. A Tabela 1 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo 020: inibidor da protease + dois ITRNs com/sem STOCRIN®em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo 020 foi um estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes já tratados com ITRN e que não haviam sido tratados com inibidor de protease e ITRNNs anteriormente, para comparar a terapia quádrupla com STOCRIN® + indinavir + 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos versus a terapia tripla com indinavir + 2 ITRNs após 24 semanas de tratamento. Os pacientes receberam STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs ou indinavir (800 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs. Dos 327 pacientes (média de idade de 38,5 anos [variação de 20 a 69 anos], 52% caucasianos, 83% homens), 69% mudaram seus esquemas de ITRN no início do estudo. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 328 células/mm3 e o nível médio de RNA do HIV no plasma foi de 4,41 log10 cópias/mL. A Figura 2 mostra a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL na 24a semana. A Tabela 2 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo ACTG 364: STOCRIN®em combinação com nelfinavir em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo ACTG 364 foi um estudo com duração de 48 semanas, duplo-cego, randômico, controlado com placebo, que envolveu 196 pacientes infectados pelo HIV que já haviam sido tratados com ITRN (média de idade de 41 anos [variação de 18 a 76 anos], 74% caucasianos, 88% homens). Os pacientes receberam ITRNs em combinação com STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) ou nelfinavir (NFV; 750 mg três vezes ao dia), ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + nelfinavir. Ao entrar no estudo, todos os pacientes foram designados para um novo esquema aberto com ITRN, dependendo da sua experiência anterior de tratamento com esses anti-retrovirais. A Tabela 3 apresenta, de forma resumida, os resultados globais de eficácia.
Outros Estudos:
Estudo 003:em uma fase-piloto deste estudo, 32 pacientes (75% já tratados com ITRN) foram designados de modo randômico para receber placebo (10) ou 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia (22) durante 2 semanas. Em dois grupos que receberam 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia durante 2 semanas, os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV medidos pelo ensaio Amplicor foram reduzidos para 1,67 log10cópias/mL em relação a 5,02 log10cópias/mL no período basal (98% de supressão) e para 1,52 log10cópias/mL em relação a 5,21 log10cópias/mL no período basal (97% de supressão), respectivamente. Observou-se aumento de células CD4 de 98 ± 57,5 células/mm3; no grupo placebo não houve alteração. Em uma segunda fase deste estudo, 59 pacientes (63% já tratados com ITRN, 19% já tratados com lamivudina) foram designados de modo randômico para receber STOCRIN® (200 mg uma vez ao dia, aumentados a seguir para 600 mg uma vez ao dia) e indinavir (800 mg ou 1.000 mg a cada 8 horas, aumentados a seguir para 1.000 mg a cada 8 horas para todos os pacientes). Entre os pacientes designados de modo randômico para receber STOCRIN® mais indinavir, a proporção de pacientes com RNA do HIV < 400 cópias/mL na análise NC=F foi de 67,2% na 72a semana. A taxa de resposta foi semelhante, independentemente de tratamento anterior com ITRN.
Estudo 005:estudo duplo-cego, controlado com placebo, de variação de dose, que avaliou a segurança e a eficácia de STOCRIN® em combinação com a zidovudina e a lamivudina em 137 pacientes infectados pelo HIV-1 que não haviam recebido terapia anti-retroviral anteriormente. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 367 células /mm3 e o RNA do HIV no plasma foi de 4,72 log10cópias/mL. Os pacientes foram designados de modo randômico para receber 200 mg, 400 mg ou 600 mg de STOCRIN® ou placebo equivalente em combinação com zidovudina (300 mg duas vezes ao dia) e lamivudina (150 mg duas vezes ao dia). Na 16a semana, a taxa de resposta observada (porcentagem < 400 cópias de RNA do HIV/mL) para os grupos com STOCRIN® foi significativamente mais alta do que com os grupos placebo (zidovudina + lamivudina) e variou de 88,9% a 93,5% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 44,4% para o grupo controle. A análise NC=F da taxa de resposta foi significativamente superior à do placebo e variou de 72,7% a 80,6% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 36,4% para o grupo controle. O número de células CD4 aumentou significativamente em todos os grupos de tratamento; não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos de tratamento.
Em uma extensão de longo prazo do Estudo 005, em andamento, todos os 11 pacientes originalmente designados de modo randômico para receber 600 mg de STOCRIN®, cujos níveis plasmáticos de RNA do HIV situavam-se abaixo do limite de detecção na 16a semana e para os quais estão disponíveis resultados de 36 semanas, mantiveram os níveis plasmáticos de RNA do HIV inferiores a 400 cópias/mL.
O Estudo ACTG 382é um estudo em andamento, aberto, com 48 semanas de duração, envolvendo 57 pacientes pediátricos que já haviam sido tratados com ITRN, para caracterizar a farmacocinética, a atividade anti-retroviral e a segurança de STOCRIN® em combinação com nelfinavir (20-30 mg/kg três vezes ao dia) e ITRNs. A média de idade foi de 8 anos (variação de 3 a 16 anos). Os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV no período basal eram de 4,09 log10(±0,69) cópias/mL. A dose inicial de STOCRIN® foi de 600 mg uma vez ao dia, ajustada pela superfície corpórea, com o objetivo de obter níveis de AUC entre 190-380 mM•h. Nos pacientes que completaram 48 semanas de terapia, a taxa de respondentes com RNA do HIV < 400 cópias/mL foi de 60% (34/57). O número médio de células CD4 aumentou em 63 células/mm3 em relação ao período basal (veja também USO PEDIÁTRICO).
O efavirenz é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz respeito a matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa do HIV tipo 2 e as DNA polimerases a, b, c e d de células humanas não são inibidas por concentrações do efavirenz muito acima daquelas atingidas clinicamente.
Farmacocinética
Absorção
Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 mM de efavirenz foram alcançadas cerca de 5 horas após doses únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a voluntários não infectados. Foram observados aumentos da Cmáxe da AUC relacionados à dose com doses de até 1.600 mg; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.
Em pacientes infectados pelo HIV-1, a Cmáx, a Cmíne a AUC médias em estado de equilíbrio foram lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35 pacientes que receberam 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 12,9 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 184 mM•h.
Em voluntários adultos não infectados, a Cmáxe a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de STOCRIN® foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores obtidos quando STOCRIN® foi administrado em cápsulas duras de 200 mg.
Efeito do Alimento na Absorção Oral
A biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de efavirenz em voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente, quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou com uma refeição de composição normal em relação à biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum. STOCRIN® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O efavirenz liga-se intensamente (aproximadamente 99,5-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N= 9) que receberam 200 mg a 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente 3 vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de efavirenz no plasma.
Metabolismo
Estudos em seres humanos e estudos in vitro,nos quais foram utilizados microssomos hepáticos humanos, demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, os quais sofrem glicuronidação subseqüente. Esses metabólitos são essencialmente inativos contra o HIV-1. Os estudos in vitro sugerem que a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz. Os estudos in vitromostraram que o efavirenz inibiu as isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 mM) na faixa das concentrações de efavirenz observadas no plasma. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de Ki de 82-160 mM) apenas em concentrações muito acima das alcançadas clinicamente.
O efavirenz demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22-42% mais baixo) e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da CYP3A4 seja similar entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg de efavirenz com base nos estudos de interação farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de efavirenz, em combinação com o indinavir, não pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em comparação com uma dose de 200 mg de efavirenz.
Eliminação
O efavirenz tem meia-vida terminal relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14-34% de uma dose de efavirenz marcado radioativamente foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.
Características nos Pacientes
Comprometimento Hepático
A farmacocinética do efavirenz não foi adequadamente estudada em pacientes com insuficiência hepática (veja PRECAUÇÕES).
Comprometimento Renal
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, porém menos de 1% do efavirenz é excretado na urina de forma inalterada; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.
Sexo e Raça
A farmacocinética do efavirenz nos pacientes parece ser similar em homens e mulheres e nos grupos raciais estudados.
Uso em Idosos
Os estudos clínicos de STOCRIN® não incluíram número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.
Uso Pediátrico
STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Em um estudo clínico que envolveu 57 pacientes pediátricos, o tipo e a freqüência de experiências adversas foram, em geral, semelhantes às observadas em pacientes adultos, exceto pela incidência mais alta de erupção cutânea de início recente em crianças (46%) (veja REAÇÕES ADVERSAS). A farmacocinética do efavirenz em pacientes pediátricos foi similar à dos adultos. A Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 14,2 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 218 mM•h em 49 pacientes pediátricos que receberam o equivalente a uma dose de 600 mg de STOCRIN® na forma de cápsulas duras (dose ajustada pela constituição corpórea, calculada com base no peso). Em 17 pacientes pediátricos que receberam uma solução oral experimental semelhante à formulação comercial, ajustada com base na constituição corporal para ser equivalente a uma dose de 600 mg em cápsulas para adultos, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 11,8 mM e de 5,2 mM, respectivamente, e a AUC foi de 188 mM•h.
Farmacodinâmica
Sensibilidade In Vitrodo HIV
O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao efavirenz in vitro não foi estabelecido. A atividade antiviral do efavirenz in vitrofoi avaliada em linhagens celulares linfoblastóides, em células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir de CMSPs. A concentração inibitória de 90-95% (CI90-95) do efavirenz para cepas do tipo selvagem adaptadas em laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ?25 nM. A potência do efavirenz contra variantes com mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com substituições de aminoácidos no gene da protease foi similar à observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta (inferior a 9 vezes) contra variantes que continham as mutações A98G, K101E, V106A, Y188C ou G190A. As mutações pontuais que levaram à mais alta resistência aparente à inibição pelo efavirenz in vitroforam L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N (resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou mais substituições de aminoácidos, mostraram resistência aumentada ao efavirenz in vitro em relação ao tipo selvagem: S48T+G190S (97 vezes), Y181C+K103N (133 vezes), G190A+K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E+K103N (500 vezes) e L100I+K103N ( >1.000 vezes). O efavirenz demonstrou atividade sinérgica em cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.
Resistência ao Medicamento
A potência do efavirenz em cultura celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com substituições de aminoácidos na protease foi similar à observada contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que levaram à mais alta resistência ao efavirenz em cultura celular correspondem a uma alteração leucina-para-isoleucina na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma lisina-para-asparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33 vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100 vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.
K103N foi a substituição na TR mais freqüentemente observada em isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo da carga viral durante estudos clínicos do efavirenz em combinação com indinavir ou zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em menor freqüência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O padrão de substituições de aminoácidos na TR associadas com resistência ao efavirenz foi independente de outras medicações antivirais usadas em combinação com o efavirenz.
Resistência Cruzada a Outros Agentes Antivirais
Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três ITRNNs. Dois de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentavam resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado que exibia uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.
Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em estudos clínicos com o efavirenz e que mostraram evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma substituição valina-para-isoleucina na posição 108 (V108I) na TR. Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao tratamento com o efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura celular e também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.
O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease é baixo por causa dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os ITRNs é baixo em função dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.
Estudos Clínicos
Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL, medidos pelo ensaio Monitor de HIV-1 (Amplicor®) PCR-TR. O limite inferior de quantificação desse ensaio é mais baixo do que 400 cópias/mL; portanto, ficou estabelecido que, para a análise da alteração média em relação ao período basal, valores abaixo do limite de quantificação seriam considerados 400 cópias/mL. A quantificação de RNA do HIV também foi obtida por um ensaio de PCR-TR, cujo limite inferior era de 50 cópias/mL (ultra-sensível).
Nas análises NC=F (pacientes que não completaram o tratamento e nos quais considerou-se falha terapêutica) apresentadas, foram consideradas falhas terapêuticas quando os pacientes terminaram o estudo precocemente por qualquer razão ou para os quais faltava um resultado de RNA do HIV, precedido ou seguido de um resultado acima do limite de quantificação do ensaio ( >400 cópias/mL). Nas análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo, considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV >400 cópias/mL.
Estudo 006: STOCRIN®+ indinavir ou STOCRIN®+ zidovudina + lamivudina versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes nunca tratados com anti-retroviral ou já tratados com ITRNs (não tratados com lamivudina):
O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a supressão de RNA do HIV no plasma por STOCRIN® em combinação com indinavir (IDV) ou com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV que não haviam sido tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e ITRNNs. Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento: STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8 horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas). São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64 anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número médio de células CD4 foi de 342 células/mm3 e o nível plasmático médio de RNA do HIV foi de 4,76 log10 cópias/mL. A Figura 1 apresenta a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL. A Tabela 1 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo 020: inibidor da protease + dois ITRNs com/sem STOCRIN®em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo 020 foi um estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes já tratados com ITRN e que não haviam sido tratados com inibidor de protease e ITRNNs anteriormente, para comparar a terapia quádrupla com STOCRIN® + indinavir + 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos versus a terapia tripla com indinavir + 2 ITRNs após 24 semanas de tratamento. Os pacientes receberam STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs ou indinavir (800 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs. Dos 327 pacientes (média de idade de 38,5 anos [variação de 20 a 69 anos], 52% caucasianos, 83% homens), 69% mudaram seus esquemas de ITRN no início do estudo. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 328 células/mm3 e o nível médio de RNA do HIV no plasma foi de 4,41 log10 cópias/mL. A Figura 2 mostra a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL na 24a semana. A Tabela 2 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo ACTG 364: STOCRIN®em combinação com nelfinavir em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo ACTG 364 foi um estudo com duração de 48 semanas, duplo-cego, randômico, controlado com placebo, que envolveu 196 pacientes infectados pelo HIV que já haviam sido tratados com ITRN (média de idade de 41 anos [variação de 18 a 76 anos], 74% caucasianos, 88% homens). Os pacientes receberam ITRNs em combinação com STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) ou nelfinavir (NFV; 750 mg três vezes ao dia), ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + nelfinavir. Ao entrar no estudo, todos os pacientes foram designados para um novo esquema aberto com ITRN, dependendo da sua experiência anterior de tratamento com esses anti-retrovirais. A Tabela 3 apresenta, de forma resumida, os resultados globais de eficácia.
Outros Estudos:
Estudo 003:em uma fase-piloto deste estudo, 32 pacientes (75% já tratados com ITRN) foram designados de modo randômico para receber placebo (10) ou 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia (22) durante 2 semanas. Em dois grupos que receberam 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia durante 2 semanas, os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV medidos pelo ensaio Amplicor foram reduzidos para 1,67 log10cópias/mL em relação a 5,02 log10cópias/mL no período basal (98% de supressão) e para 1,52 log10cópias/mL em relação a 5,21 log10cópias/mL no período basal (97% de supressão), respectivamente. Observou-se aumento de células CD4 de 98 ± 57,5 células/mm3; no grupo placebo não houve alteração. Em uma segunda fase deste estudo, 59 pacientes (63% já tratados com ITRN, 19% já tratados com lamivudina) foram designados de modo randômico para receber STOCRIN® (200 mg uma vez ao dia, aumentados a seguir para 600 mg uma vez ao dia) e indinavir (800 mg ou 1.000 mg a cada 8 horas, aumentados a seguir para 1.000 mg a cada 8 horas para todos os pacientes). Entre os pacientes designados de modo randômico para receber STOCRIN® mais indinavir, a proporção de pacientes com RNA do HIV < 400 cópias/mL na análise NC=F foi de 67,2% na 72a semana. A taxa de resposta foi semelhante, independentemente de tratamento anterior com ITRN.
Estudo 005:estudo duplo-cego, controlado com placebo, de variação de dose, que avaliou a segurança e a eficácia de STOCRIN® em combinação com a zidovudina e a lamivudina em 137 pacientes infectados pelo HIV-1 que não haviam recebido terapia anti-retroviral anteriormente. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 367 células /mm3 e o RNA do HIV no plasma foi de 4,72 log10cópias/mL. Os pacientes foram designados de modo randômico para receber 200 mg, 400 mg ou 600 mg de STOCRIN® ou placebo equivalente em combinação com zidovudina (300 mg duas vezes ao dia) e lamivudina (150 mg duas vezes ao dia). Na 16a semana, a taxa de resposta observada (porcentagem < 400 cópias de RNA do HIV/mL) para os grupos com STOCRIN® foi significativamente mais alta do que com os grupos placebo (zidovudina + lamivudina) e variou de 88,9% a 93,5% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 44,4% para o grupo controle. A análise NC=F da taxa de resposta foi significativamente superior à do placebo e variou de 72,7% a 80,6% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 36,4% para o grupo controle. O número de células CD4 aumentou significativamente em todos os grupos de tratamento; não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos de tratamento.
Em uma extensão de longo prazo do Estudo 005, em andamento, todos os 11 pacientes originalmente designados de modo randômico para receber 600 mg de STOCRIN®, cujos níveis plasmáticos de RNA do HIV situavam-se abaixo do limite de detecção na 16a semana e para os quais estão disponíveis resultados de 36 semanas, mantiveram os níveis plasmáticos de RNA do HIV inferiores a 400 cópias/mL.
O Estudo ACTG 382é um estudo em andamento, aberto, com 48 semanas de duração, envolvendo 57 pacientes pediátricos que já haviam sido tratados com ITRN, para caracterizar a farmacocinética, a atividade anti-retroviral e a segurança de STOCRIN® em combinação com nelfinavir (20-30 mg/kg três vezes ao dia) e ITRNs. A média de idade foi de 8 anos (variação de 3 a 16 anos). Os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV no período basal eram de 4,09 log10(±0,69) cópias/mL. A dose inicial de STOCRIN® foi de 600 mg uma vez ao dia, ajustada pela superfície corpórea, com o objetivo de obter níveis de AUC entre 190-380 mM•h. Nos pacientes que completaram 48 semanas de terapia, a taxa de respondentes com RNA do HIV < 400 cópias/mL foi de 60% (34/57). O número médio de células CD4 aumentou em 63 células/mm3 em relação ao período basal (veja também USO PEDIÁTRICO).
Farmacocinética
Mecanismo de Ação
O efavirenz é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz respeito a matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa do HIV tipo 2 e as DNA polimerases a, b, c e d de células humanas não são inibidas por concentrações do efavirenz muito acima daquelas atingidas clinicamente.
Farmacocinética
Absorção
Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 mM de efavirenz foram alcançadas cerca de 5 horas após doses únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a voluntários não infectados. Foram observados aumentos da Cmáxe da AUC relacionados à dose com doses de até 1.600 mg; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.
Em pacientes infectados pelo HIV-1, a Cmáx, a Cmíne a AUC médias em estado de equilíbrio foram lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35 pacientes que receberam 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 12,9 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 184 mM•h.
Em voluntários adultos não infectados, a Cmáxe a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de STOCRIN® foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores obtidos quando STOCRIN® foi administrado em cápsulas duras de 200 mg.
Efeito do Alimento na Absorção Oral
A biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de efavirenz em voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente, quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou com uma refeição de composição normal em relação à biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum. STOCRIN® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O efavirenz liga-se intensamente (aproximadamente 99,5-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N= 9) que receberam 200 mg a 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente 3 vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de efavirenz no plasma.
Metabolismo
Estudos em seres humanos e estudos in vitro,nos quais foram utilizados microssomos hepáticos humanos, demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, os quais sofrem glicuronidação subseqüente. Esses metabólitos são essencialmente inativos contra o HIV-1. Os estudos in vitro sugerem que a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz. Os estudos in vitromostraram que o efavirenz inibiu as isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 mM) na faixa das concentrações de efavirenz observadas no plasma. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de Ki de 82-160 mM) apenas em concentrações muito acima das alcançadas clinicamente.
O efavirenz demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22-42% mais baixo) e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da CYP3A4 seja similar entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg de efavirenz com base nos estudos de interação farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de efavirenz, em combinação com o indinavir, não pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em comparação com uma dose de 200 mg de efavirenz.
Eliminação
O efavirenz tem meia-vida terminal relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14-34% de uma dose de efavirenz marcado radioativamente foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.
Características nos Pacientes
Comprometimento Hepático
A farmacocinética do efavirenz não foi adequadamente estudada em pacientes com insuficiência hepática (veja PRECAUÇÕES).
Comprometimento Renal
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, porém menos de 1% do efavirenz é excretado na urina de forma inalterada; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.
Sexo e Raça
A farmacocinética do efavirenz nos pacientes parece ser similar em homens e mulheres e nos grupos raciais estudados.
Uso em Idosos
Os estudos clínicos de STOCRIN® não incluíram número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.
Uso Pediátrico
STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Em um estudo clínico que envolveu 57 pacientes pediátricos, o tipo e a freqüência de experiências adversas foram, em geral, semelhantes às observadas em pacientes adultos, exceto pela incidência mais alta de erupção cutânea de início recente em crianças (46%) (veja REAÇÕES ADVERSAS). A farmacocinética do efavirenz em pacientes pediátricos foi similar à dos adultos. A Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 14,2 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 218 mM•h em 49 pacientes pediátricos que receberam o equivalente a uma dose de 600 mg de STOCRIN® na forma de cápsulas duras (dose ajustada pela constituição corpórea, calculada com base no peso). Em 17 pacientes pediátricos que receberam uma solução oral experimental semelhante à formulação comercial, ajustada com base na constituição corporal para ser equivalente a uma dose de 600 mg em cápsulas para adultos, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 11,8 mM e de 5,2 mM, respectivamente, e a AUC foi de 188 mM•h.
Farmacodinâmica
Sensibilidade In Vitrodo HIV
O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao efavirenz in vitro não foi estabelecido. A atividade antiviral do efavirenz in vitrofoi avaliada em linhagens celulares linfoblastóides, em células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir de CMSPs. A concentração inibitória de 90-95% (CI90-95) do efavirenz para cepas do tipo selvagem adaptadas em laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ?25 nM. A potência do efavirenz contra variantes com mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com substituições de aminoácidos no gene da protease foi similar à observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta (inferior a 9 vezes) contra variantes que continham as mutações A98G, K101E, V106A, Y188C ou G190A. As mutações pontuais que levaram à mais alta resistência aparente à inibição pelo efavirenz in vitroforam L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N (resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou mais substituições de aminoácidos, mostraram resistência aumentada ao efavirenz in vitro em relação ao tipo selvagem: S48T+G190S (97 vezes), Y181C+K103N (133 vezes), G190A+K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E+K103N (500 vezes) e L100I+K103N ( >1.000 vezes). O efavirenz demonstrou atividade sinérgica em cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.
Resistência ao Medicamento
A potência do efavirenz em cultura celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com substituições de aminoácidos na protease foi similar à observada contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que levaram à mais alta resistência ao efavirenz em cultura celular correspondem a uma alteração leucina-para-isoleucina na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma lisina-para-asparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33 vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100 vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.
K103N foi a substituição na TR mais freqüentemente observada em isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo da carga viral durante estudos clínicos do efavirenz em combinação com indinavir ou zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em menor freqüência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O padrão de substituições de aminoácidos na TR associadas com resistência ao efavirenz foi independente de outras medicações antivirais usadas em combinação com o efavirenz.
Resistência Cruzada a Outros Agentes Antivirais
Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três ITRNNs. Dois de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentavam resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado que exibia uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.
Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em estudos clínicos com o efavirenz e que mostraram evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma substituição valina-para-isoleucina na posição 108 (V108I) na TR. Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao tratamento com o efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura celular e também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.
O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease é baixo por causa dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os ITRNs é baixo em função dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.
Estudos Clínicos
Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL, medidos pelo ensaio Monitor de HIV-1 (Amplicor®) PCR-TR. O limite inferior de quantificação desse ensaio é mais baixo do que 400 cópias/mL; portanto, ficou estabelecido que, para a análise da alteração média em relação ao período basal, valores abaixo do limite de quantificação seriam considerados 400 cópias/mL. A quantificação de RNA do HIV também foi obtida por um ensaio de PCR-TR, cujo limite inferior era de 50 cópias/mL (ultra-sensível).
Nas análises NC=F (pacientes que não completaram o tratamento e nos quais considerou-se falha terapêutica) apresentadas, foram consideradas falhas terapêuticas quando os pacientes terminaram o estudo precocemente por qualquer razão ou para os quais faltava um resultado de RNA do HIV, precedido ou seguido de um resultado acima do limite de quantificação do ensaio ( >400 cópias/mL). Nas análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo, considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV >400 cópias/mL.
Estudo 006: STOCRIN®+ indinavir ou STOCRIN®+ zidovudina + lamivudina versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes nunca tratados com anti-retroviral ou já tratados com ITRNs (não tratados com lamivudina):
O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a supressão de RNA do HIV no plasma por STOCRIN® em combinação com indinavir (IDV) ou com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV que não haviam sido tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e ITRNNs. Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento: STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8 horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas). São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64 anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número médio de células CD4 foi de 342 células/mm3 e o nível plasmático médio de RNA do HIV foi de 4,76 log10 cópias/mL. A Figura 1 apresenta a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL. A Tabela 1 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo 020: inibidor da protease + dois ITRNs com/sem STOCRIN®em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo 020 foi um estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes já tratados com ITRN e que não haviam sido tratados com inibidor de protease e ITRNNs anteriormente, para comparar a terapia quádrupla com STOCRIN® + indinavir + 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos versus a terapia tripla com indinavir + 2 ITRNs após 24 semanas de tratamento. Os pacientes receberam STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs ou indinavir (800 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs. Dos 327 pacientes (média de idade de 38,5 anos [variação de 20 a 69 anos], 52% caucasianos, 83% homens), 69% mudaram seus esquemas de ITRN no início do estudo. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 328 células/mm3 e o nível médio de RNA do HIV no plasma foi de 4,41 log10 cópias/mL. A Figura 2 mostra a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL na 24a semana. A Tabela 2 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo ACTG 364: STOCRIN®em combinação com nelfinavir em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo ACTG 364 foi um estudo com duração de 48 semanas, duplo-cego, randômico, controlado com placebo, que envolveu 196 pacientes infectados pelo HIV que já haviam sido tratados com ITRN (média de idade de 41 anos [variação de 18 a 76 anos], 74% caucasianos, 88% homens). Os pacientes receberam ITRNs em combinação com STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) ou nelfinavir (NFV; 750 mg três vezes ao dia), ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + nelfinavir. Ao entrar no estudo, todos os pacientes foram designados para um novo esquema aberto com ITRN, dependendo da sua experiência anterior de tratamento com esses anti-retrovirais. A Tabela 3 apresenta, de forma resumida, os resultados globais de eficácia.
Outros Estudos:
Estudo 003:em uma fase-piloto deste estudo, 32 pacientes (75% já tratados com ITRN) foram designados de modo randômico para receber placebo (10) ou 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia (22) durante 2 semanas. Em dois grupos que receberam 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia durante 2 semanas, os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV medidos pelo ensaio Amplicor foram reduzidos para 1,67 log10cópias/mL em relação a 5,02 log10cópias/mL no período basal (98% de supressão) e para 1,52 log10cópias/mL em relação a 5,21 log10cópias/mL no período basal (97% de supressão), respectivamente. Observou-se aumento de células CD4 de 98 ± 57,5 células/mm3; no grupo placebo não houve alteração. Em uma segunda fase deste estudo, 59 pacientes (63% já tratados com ITRN, 19% já tratados com lamivudina) foram designados de modo randômico para receber STOCRIN® (200 mg uma vez ao dia, aumentados a seguir para 600 mg uma vez ao dia) e indinavir (800 mg ou 1.000 mg a cada 8 horas, aumentados a seguir para 1.000 mg a cada 8 horas para todos os pacientes). Entre os pacientes designados de modo randômico para receber STOCRIN® mais indinavir, a proporção de pacientes com RNA do HIV < 400 cópias/mL na análise NC=F foi de 67,2% na 72a semana. A taxa de resposta foi semelhante, independentemente de tratamento anterior com ITRN.
Estudo 005:estudo duplo-cego, controlado com placebo, de variação de dose, que avaliou a segurança e a eficácia de STOCRIN® em combinação com a zidovudina e a lamivudina em 137 pacientes infectados pelo HIV-1 que não haviam recebido terapia anti-retroviral anteriormente. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 367 células /mm3 e o RNA do HIV no plasma foi de 4,72 log10cópias/mL. Os pacientes foram designados de modo randômico para receber 200 mg, 400 mg ou 600 mg de STOCRIN® ou placebo equivalente em combinação com zidovudina (300 mg duas vezes ao dia) e lamivudina (150 mg duas vezes ao dia). Na 16a semana, a taxa de resposta observada (porcentagem < 400 cópias de RNA do HIV/mL) para os grupos com STOCRIN® foi significativamente mais alta do que com os grupos placebo (zidovudina + lamivudina) e variou de 88,9% a 93,5% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 44,4% para o grupo controle. A análise NC=F da taxa de resposta foi significativamente superior à do placebo e variou de 72,7% a 80,6% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 36,4% para o grupo controle. O número de células CD4 aumentou significativamente em todos os grupos de tratamento; não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos de tratamento.
Em uma extensão de longo prazo do Estudo 005, em andamento, todos os 11 pacientes originalmente designados de modo randômico para receber 600 mg de STOCRIN®, cujos níveis plasmáticos de RNA do HIV situavam-se abaixo do limite de detecção na 16a semana e para os quais estão disponíveis resultados de 36 semanas, mantiveram os níveis plasmáticos de RNA do HIV inferiores a 400 cópias/mL.
O Estudo ACTG 382é um estudo em andamento, aberto, com 48 semanas de duração, envolvendo 57 pacientes pediátricos que já haviam sido tratados com ITRN, para caracterizar a farmacocinética, a atividade anti-retroviral e a segurança de STOCRIN® em combinação com nelfinavir (20-30 mg/kg três vezes ao dia) e ITRNs. A média de idade foi de 8 anos (variação de 3 a 16 anos). Os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV no período basal eram de 4,09 log10(±0,69) cópias/mL. A dose inicial de STOCRIN® foi de 600 mg uma vez ao dia, ajustada pela superfície corpórea, com o objetivo de obter níveis de AUC entre 190-380 mM•h. Nos pacientes que completaram 48 semanas de terapia, a taxa de respondentes com RNA do HIV < 400 cópias/mL foi de 60% (34/57). O número médio de células CD4 aumentou em 63 células/mm3 em relação ao período basal (veja também USO PEDIÁTRICO).
O efavirenz é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz respeito a matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa do HIV tipo 2 e as DNA polimerases a, b, c e d de células humanas não são inibidas por concentrações do efavirenz muito acima daquelas atingidas clinicamente.
Farmacocinética
Absorção
Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 mM de efavirenz foram alcançadas cerca de 5 horas após doses únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a voluntários não infectados. Foram observados aumentos da Cmáxe da AUC relacionados à dose com doses de até 1.600 mg; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.
Em pacientes infectados pelo HIV-1, a Cmáx, a Cmíne a AUC médias em estado de equilíbrio foram lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35 pacientes que receberam 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 12,9 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 184 mM•h.
Em voluntários adultos não infectados, a Cmáxe a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de STOCRIN® foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores obtidos quando STOCRIN® foi administrado em cápsulas duras de 200 mg.
Efeito do Alimento na Absorção Oral
A biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de efavirenz em voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente, quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou com uma refeição de composição normal em relação à biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum. STOCRIN® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O efavirenz liga-se intensamente (aproximadamente 99,5-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N= 9) que receberam 200 mg a 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente 3 vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de efavirenz no plasma.
Metabolismo
Estudos em seres humanos e estudos in vitro,nos quais foram utilizados microssomos hepáticos humanos, demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, os quais sofrem glicuronidação subseqüente. Esses metabólitos são essencialmente inativos contra o HIV-1. Os estudos in vitro sugerem que a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz. Os estudos in vitromostraram que o efavirenz inibiu as isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 mM) na faixa das concentrações de efavirenz observadas no plasma. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de Ki de 82-160 mM) apenas em concentrações muito acima das alcançadas clinicamente.
O efavirenz demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22-42% mais baixo) e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da CYP3A4 seja similar entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg de efavirenz com base nos estudos de interação farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de efavirenz, em combinação com o indinavir, não pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em comparação com uma dose de 200 mg de efavirenz.
Eliminação
O efavirenz tem meia-vida terminal relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14-34% de uma dose de efavirenz marcado radioativamente foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.
Características nos Pacientes
Comprometimento Hepático
A farmacocinética do efavirenz não foi adequadamente estudada em pacientes com insuficiência hepática (veja PRECAUÇÕES).
Comprometimento Renal
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, porém menos de 1% do efavirenz é excretado na urina de forma inalterada; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.
Sexo e Raça
A farmacocinética do efavirenz nos pacientes parece ser similar em homens e mulheres e nos grupos raciais estudados.
Uso em Idosos
Os estudos clínicos de STOCRIN® não incluíram número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.
Uso Pediátrico
STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Em um estudo clínico que envolveu 57 pacientes pediátricos, o tipo e a freqüência de experiências adversas foram, em geral, semelhantes às observadas em pacientes adultos, exceto pela incidência mais alta de erupção cutânea de início recente em crianças (46%) (veja REAÇÕES ADVERSAS). A farmacocinética do efavirenz em pacientes pediátricos foi similar à dos adultos. A Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 14,2 mM e de 5,6 mM, respectivamente, e a AUC foi de 218 mM•h em 49 pacientes pediátricos que receberam o equivalente a uma dose de 600 mg de STOCRIN® na forma de cápsulas duras (dose ajustada pela constituição corpórea, calculada com base no peso). Em 17 pacientes pediátricos que receberam uma solução oral experimental semelhante à formulação comercial, ajustada com base na constituição corporal para ser equivalente a uma dose de 600 mg em cápsulas para adultos, a Cmáxe a Cmínem estado de equilíbrio foram de 11,8 mM e de 5,2 mM, respectivamente, e a AUC foi de 188 mM•h.
Farmacodinâmica
Sensibilidade In Vitrodo HIV
O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao efavirenz in vitro não foi estabelecido. A atividade antiviral do efavirenz in vitrofoi avaliada em linhagens celulares linfoblastóides, em células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir de CMSPs. A concentração inibitória de 90-95% (CI90-95) do efavirenz para cepas do tipo selvagem adaptadas em laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ?25 nM. A potência do efavirenz contra variantes com mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com substituições de aminoácidos no gene da protease foi similar à observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta (inferior a 9 vezes) contra variantes que continham as mutações A98G, K101E, V106A, Y188C ou G190A. As mutações pontuais que levaram à mais alta resistência aparente à inibição pelo efavirenz in vitroforam L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N (resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou mais substituições de aminoácidos, mostraram resistência aumentada ao efavirenz in vitro em relação ao tipo selvagem: S48T+G190S (97 vezes), Y181C+K103N (133 vezes), G190A+K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E+K103N (500 vezes) e L100I+K103N ( >1.000 vezes). O efavirenz demonstrou atividade sinérgica em cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.
Resistência ao Medicamento
A potência do efavirenz em cultura celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com substituições de aminoácidos na protease foi similar à observada contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que levaram à mais alta resistência ao efavirenz em cultura celular correspondem a uma alteração leucina-para-isoleucina na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma lisina-para-asparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33 vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100 vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.
K103N foi a substituição na TR mais freqüentemente observada em isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo da carga viral durante estudos clínicos do efavirenz em combinação com indinavir ou zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em menor freqüência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O padrão de substituições de aminoácidos na TR associadas com resistência ao efavirenz foi independente de outras medicações antivirais usadas em combinação com o efavirenz.
Resistência Cruzada a Outros Agentes Antivirais
Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três ITRNNs. Dois de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentavam resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado que exibia uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.
Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em estudos clínicos com o efavirenz e que mostraram evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma substituição valina-para-isoleucina na posição 108 (V108I) na TR. Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao tratamento com o efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura celular e também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.
O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease é baixo por causa dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os ITRNs é baixo em função dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.
Estudos Clínicos
Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL, medidos pelo ensaio Monitor de HIV-1 (Amplicor®) PCR-TR. O limite inferior de quantificação desse ensaio é mais baixo do que 400 cópias/mL; portanto, ficou estabelecido que, para a análise da alteração média em relação ao período basal, valores abaixo do limite de quantificação seriam considerados 400 cópias/mL. A quantificação de RNA do HIV também foi obtida por um ensaio de PCR-TR, cujo limite inferior era de 50 cópias/mL (ultra-sensível).
Nas análises NC=F (pacientes que não completaram o tratamento e nos quais considerou-se falha terapêutica) apresentadas, foram consideradas falhas terapêuticas quando os pacientes terminaram o estudo precocemente por qualquer razão ou para os quais faltava um resultado de RNA do HIV, precedido ou seguido de um resultado acima do limite de quantificação do ensaio ( >400 cópias/mL). Nas análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo, considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV >400 cópias/mL.
Estudo 006: STOCRIN®+ indinavir ou STOCRIN®+ zidovudina + lamivudina versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes nunca tratados com anti-retroviral ou já tratados com ITRNs (não tratados com lamivudina):
O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a supressão de RNA do HIV no plasma por STOCRIN® em combinação com indinavir (IDV) ou com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV que não haviam sido tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e ITRNNs. Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento: STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8 horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas). São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64 anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número médio de células CD4 foi de 342 células/mm3 e o nível plasmático médio de RNA do HIV foi de 4,76 log10 cópias/mL. A Figura 1 apresenta a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL. A Tabela 1 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo 020: inibidor da protease + dois ITRNs com/sem STOCRIN®em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo 020 foi um estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes já tratados com ITRN e que não haviam sido tratados com inibidor de protease e ITRNNs anteriormente, para comparar a terapia quádrupla com STOCRIN® + indinavir + 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos versus a terapia tripla com indinavir + 2 ITRNs após 24 semanas de tratamento. Os pacientes receberam STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs ou indinavir (800 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs. Dos 327 pacientes (média de idade de 38,5 anos [variação de 20 a 69 anos], 52% caucasianos, 83% homens), 69% mudaram seus esquemas de ITRN no início do estudo. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 328 células/mm3 e o nível médio de RNA do HIV no plasma foi de 4,41 log10 cópias/mL. A Figura 2 mostra a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL na 24a semana. A Tabela 2 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.
Estudo ACTG 364: STOCRIN®em combinação com nelfinavir em pacientes já tratados com ITRN:
O estudo ACTG 364 foi um estudo com duração de 48 semanas, duplo-cego, randômico, controlado com placebo, que envolveu 196 pacientes infectados pelo HIV que já haviam sido tratados com ITRN (média de idade de 41 anos [variação de 18 a 76 anos], 74% caucasianos, 88% homens). Os pacientes receberam ITRNs em combinação com STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) ou nelfinavir (NFV; 750 mg três vezes ao dia), ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + nelfinavir. Ao entrar no estudo, todos os pacientes foram designados para um novo esquema aberto com ITRN, dependendo da sua experiência anterior de tratamento com esses anti-retrovirais. A Tabela 3 apresenta, de forma resumida, os resultados globais de eficácia.
Outros Estudos:
Estudo 003:em uma fase-piloto deste estudo, 32 pacientes (75% já tratados com ITRN) foram designados de modo randômico para receber placebo (10) ou 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia (22) durante 2 semanas. Em dois grupos que receberam 200 mg de STOCRIN® uma vez ao dia como monoterapia durante 2 semanas, os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV medidos pelo ensaio Amplicor foram reduzidos para 1,67 log10cópias/mL em relação a 5,02 log10cópias/mL no período basal (98% de supressão) e para 1,52 log10cópias/mL em relação a 5,21 log10cópias/mL no período basal (97% de supressão), respectivamente. Observou-se aumento de células CD4 de 98 ± 57,5 células/mm3; no grupo placebo não houve alteração. Em uma segunda fase deste estudo, 59 pacientes (63% já tratados com ITRN, 19% já tratados com lamivudina) foram designados de modo randômico para receber STOCRIN® (200 mg uma vez ao dia, aumentados a seguir para 600 mg uma vez ao dia) e indinavir (800 mg ou 1.000 mg a cada 8 horas, aumentados a seguir para 1.000 mg a cada 8 horas para todos os pacientes). Entre os pacientes designados de modo randômico para receber STOCRIN® mais indinavir, a proporção de pacientes com RNA do HIV < 400 cópias/mL na análise NC=F foi de 67,2% na 72a semana. A taxa de resposta foi semelhante, independentemente de tratamento anterior com ITRN.
Estudo 005:estudo duplo-cego, controlado com placebo, de variação de dose, que avaliou a segurança e a eficácia de STOCRIN® em combinação com a zidovudina e a lamivudina em 137 pacientes infectados pelo HIV-1 que não haviam recebido terapia anti-retroviral anteriormente. No período basal, o número médio de células CD4 foi de 367 células /mm3 e o RNA do HIV no plasma foi de 4,72 log10cópias/mL. Os pacientes foram designados de modo randômico para receber 200 mg, 400 mg ou 600 mg de STOCRIN® ou placebo equivalente em combinação com zidovudina (300 mg duas vezes ao dia) e lamivudina (150 mg duas vezes ao dia). Na 16a semana, a taxa de resposta observada (porcentagem < 400 cópias de RNA do HIV/mL) para os grupos com STOCRIN® foi significativamente mais alta do que com os grupos placebo (zidovudina + lamivudina) e variou de 88,9% a 93,5% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 44,4% para o grupo controle. A análise NC=F da taxa de resposta foi significativamente superior à do placebo e variou de 72,7% a 80,6% para todos os grupos de tratamento com STOCRIN® versus 36,4% para o grupo controle. O número de células CD4 aumentou significativamente em todos os grupos de tratamento; não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos de tratamento.
Em uma extensão de longo prazo do Estudo 005, em andamento, todos os 11 pacientes originalmente designados de modo randômico para receber 600 mg de STOCRIN®, cujos níveis plasmáticos de RNA do HIV situavam-se abaixo do limite de detecção na 16a semana e para os quais estão disponíveis resultados de 36 semanas, mantiveram os níveis plasmáticos de RNA do HIV inferiores a 400 cópias/mL.
O Estudo ACTG 382é um estudo em andamento, aberto, com 48 semanas de duração, envolvendo 57 pacientes pediátricos que já haviam sido tratados com ITRN, para caracterizar a farmacocinética, a atividade anti-retroviral e a segurança de STOCRIN® em combinação com nelfinavir (20-30 mg/kg três vezes ao dia) e ITRNs. A média de idade foi de 8 anos (variação de 3 a 16 anos). Os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV no período basal eram de 4,09 log10(±0,69) cópias/mL. A dose inicial de STOCRIN® foi de 600 mg uma vez ao dia, ajustada pela superfície corpórea, com o objetivo de obter níveis de AUC entre 190-380 mM•h. Nos pacientes que completaram 48 semanas de terapia, a taxa de respondentes com RNA do HIV < 400 cópias/mL foi de 60% (34/57). O número médio de células CD4 aumentou em 63 células/mm3 em relação ao período basal (veja também USO PEDIÁTRICO).
Dizeres legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.
Registro MS - 1.0029.0018
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