ALENTHUS XR
1288 | Laboratório MEDLEY
Descrição
Composição
Cada cápsula de liberação controlada de 37,5 mg contém: cloridrato de venlafaxina (equivalente a 37,5 mg de venlafaxina) 42,4 mg, excipiente q.s.p. 1 cápsula (sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina). Cada cápsula de liberação controlada de 75 mg contém: cloridrato de venlafaxina (equivalente a 75 mg de venlafaxina) 84,8 mg, excipiente q.s.p. 1 cápsula (sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina). Cada cápsula de liberação controlada de 150 mg contém: cloridrato de venlafaxina (equivalente a 150 mg de venlafaxina) 169,6 mg, excipiente q.s.p. 1 cápsula (sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina).
Apresentação
Cápsulas de liberação controlada.
37,5 mg: embalagem contendo 7 ou 15 cápsulas.
75 mg e 150 mg: embalagens contendo 15 ou 30 cápsulas.
37,5 mg: embalagem contendo 7 ou 15 cápsulas.
75 mg e 150 mg: embalagens contendo 15 ou 30 cápsulas.
Indicações
Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada.
Para prevenção de recaída e recorrência da depressão. Tratamento de ansiedade ou Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), incluindo tratamento a longo prazo. Tratamento do Transtorno de Ansiedade Social (TAS), também conhecido como Fobia Social. Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV.
Para prevenção de recaída e recorrência da depressão. Tratamento de ansiedade ou Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), incluindo tratamento a longo prazo. Tratamento do Transtorno de Ansiedade Social (TAS), também conhecido como Fobia Social. Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV.
Dosagem
Depressão, TAG e Fobia Social: a dose inicial recomendada para venlafaxina em cápsulas de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia) para o tratamento da depressão, TAG e Fobia Social.
Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia, em qualquer das três indicações, podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia. Embora a dose máxima recomendada seja de até 225 mg/dia para venlafaxina comprimidos de liberação imediata, os pacientes de um estudo que sofriam de depressão mais grave responderam a uma dose média de 350 mg/dia (intervalo de 150 a 375 mg/dia).
Transtorno do Pânico: recomenda-se que doses únicas iniciais de 37,5 mg/dia de cloridrato de venlafaxina sejam usados por 4 a 7 dias. Nos estudos clínicos que estabeleceram a eficácia de cloridrato de venlafaxina em pacientes ambulatoriais com Transtorno do Pânico, doses iniciais de 37,5 mg/dia por 4 a 7 dias foram seguidas por doses de 75 mg/dia, com doses máximas de 225 mg/dia. Embora uma relação dose-reposta de eficácia em pacientes com Transtorno do Pânico não tenha sido claramente estabelecida nos estudos de dose fixa, alguns pacientes que não responderam à dose de 75 mg/dia podem se beneficiar de aumentos de dose até a dose máxima de aproximadamente 225 mg/dia. Os aumentos de dose devem ser em incrementos de até 75 mg/dia, conforme necessário, e devem ser realizados intervalos de no mínimo 4 dias.
Orientações Gerais: a dose de venlafaxina de liberação controlada pode ser aumentada em intervalos aproximados de 2 semanas ou mais, mas esses intervalos não devem ser menores que 4 dias e a experiência com doses superiores a 225 mg/dia é limitada. Nos estudos de eficácia, elevações de dose eram permitidas a intervalos de 2 semanas ou mais, e as doses médias ficaram no intervalo entre 140 e 180 mg/dia.
Os pacientes tratados com venlafaxina comprimidos de liberação imediata podem passar a receber cápsulas de liberação controlada na dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, a dose de 37,5 mg 2x/dia de venlafaxina comprimidos de liberação imediata pode ser trocada pela de 75 mg 1x/dia de venlafaxina cápsulas de liberação controlada. Pode ser necessário ajustar a dose em casos individuais.
Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com a venlafaxina. Essa redução deve se estender por, no mínimo, 2 semanas se a venlafaxina tiver sido usada por mais de 6 semanas (ver Precauções e Reações Adversas). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado gradativamente, reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente.
Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou colocadas em água.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: a dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência renal com taxa de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise. A administração deve ser suspensa até o final da sessão de diálise.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: a dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.
Uso em Crianças: não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos (ver Uso Pediátrico e Reações Adversas).
Uso em Idosos: não há recomendação específica para ajuste da dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia, em qualquer das três indicações, podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia. Embora a dose máxima recomendada seja de até 225 mg/dia para venlafaxina comprimidos de liberação imediata, os pacientes de um estudo que sofriam de depressão mais grave responderam a uma dose média de 350 mg/dia (intervalo de 150 a 375 mg/dia).
Transtorno do Pânico: recomenda-se que doses únicas iniciais de 37,5 mg/dia de cloridrato de venlafaxina sejam usados por 4 a 7 dias. Nos estudos clínicos que estabeleceram a eficácia de cloridrato de venlafaxina em pacientes ambulatoriais com Transtorno do Pânico, doses iniciais de 37,5 mg/dia por 4 a 7 dias foram seguidas por doses de 75 mg/dia, com doses máximas de 225 mg/dia. Embora uma relação dose-reposta de eficácia em pacientes com Transtorno do Pânico não tenha sido claramente estabelecida nos estudos de dose fixa, alguns pacientes que não responderam à dose de 75 mg/dia podem se beneficiar de aumentos de dose até a dose máxima de aproximadamente 225 mg/dia. Os aumentos de dose devem ser em incrementos de até 75 mg/dia, conforme necessário, e devem ser realizados intervalos de no mínimo 4 dias.
Orientações Gerais: a dose de venlafaxina de liberação controlada pode ser aumentada em intervalos aproximados de 2 semanas ou mais, mas esses intervalos não devem ser menores que 4 dias e a experiência com doses superiores a 225 mg/dia é limitada. Nos estudos de eficácia, elevações de dose eram permitidas a intervalos de 2 semanas ou mais, e as doses médias ficaram no intervalo entre 140 e 180 mg/dia.
Os pacientes tratados com venlafaxina comprimidos de liberação imediata podem passar a receber cápsulas de liberação controlada na dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, a dose de 37,5 mg 2x/dia de venlafaxina comprimidos de liberação imediata pode ser trocada pela de 75 mg 1x/dia de venlafaxina cápsulas de liberação controlada. Pode ser necessário ajustar a dose em casos individuais.
Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com a venlafaxina. Essa redução deve se estender por, no mínimo, 2 semanas se a venlafaxina tiver sido usada por mais de 6 semanas (ver Precauções e Reações Adversas). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado gradativamente, reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente.
Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas ou colocadas em água.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: a dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência renal com taxa de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise. A administração deve ser suspensa até o final da sessão de diálise.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: a dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.
Uso em Crianças: não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos (ver Uso Pediátrico e Reações Adversas).
Uso em Idosos: não há recomendação específica para ajuste da dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
Contra-indicações
Hipersensibilidade à venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula.
Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO). O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível. A venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO (ver Interações Medicamentosas).
Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO). O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível. A venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO (ver Interações Medicamentosas).
Reações Adversas
As informações incluídas no sub-item "Achados adversos observados em estudos controlados por placebo e de curto prazo com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada" baseiam-se nos dados de um poolde três estudos clínicos controlados de 8 e 12 semanas de duração em transtorno depressivo maior (inclui dois estudos nos EUA e um na Europa), nos dados de até 8 semanas do poolde 5 estudos clínicos controlados em Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) com cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada e nos dados de até 12 semanas de um poolde dois estudos clínicos controlados em Fobia Social e nos dados de até 12 semanas de um poolde quatro estudos clínicos controlados em Transtorno do Pânico. As informações sobre outros eventos adversos associados ao cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada no programa de desenvolvimento completo da formulação e ao cloridrato de venlafaxina comprimidos (formulação de liberação imediata) estão incluídas no sub-item "Outros eventos adversos observados durante a avaliação pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos e cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada".
- Achados adversos observados em estudos controlados por placebo e de curto prazo com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada
Eventos Adversos Associados à Descontinuação do Tratamento
Aproximadamente 11% dos 357 pacientes que receberam as cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por placebo em transtorno depressivo maior descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 285 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente 18% dos 1.381 pacientes que receberam cloridrato de venlafaxina cápsulas nos estudos clínicos controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 12% dos 555 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente 17% dos 277 pacientes que receberam cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada nos estudos clínicos controlados por placebo em Fobia Social descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 5% dos 274 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente 7% dos 1.001 pacientes que receberam as cápsulas de cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por placebo em Transtorno do Pânico descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 662 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Os eventos mais comuns que resultaram na descontinuação do tratamento e que foram considerados relacionados ao medicamento (ou seja, que resultaram na descontinuação do tratamento em no mínimo 1% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do placebo em qualquer das indicações) são apresentados na Tabela 1.
Eventos Adversos Ocorridos com Incidência de no Mínimo 2% Entre os Pacientes Tratados com cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada
As Tabelas 2, 3, 4 e 5 enumeram a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, de eventos adversos decorrentes do tratamento ocorridos durante a terapia aguda de transtorno depressivo maior (até 12 semanas; intervalo de dose de 75 a 225 mg/dia), Transtorno de Ansiedade Generalizada (até 8 semanas; intervalo de dose de 37,5 a 225 mg/dia) e Fobia Social (até 12 semanas; intervalo de dose de 75 a 225 mg/dia) e Transtorno do Pânico (até 12 semanas; intervalo de dose de 37,5 a 225 mg/dia), respectivamente, em no mínimo 2% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina, em que a incidência em pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina foi maior que a incidência nos respectivos pacientes tratados com placebo. A Tabela mostra a porcentagem de pacientes em cada grupo que apresentou, pelo menos, um episódio de evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão com base no Dicionário COSTART.
O médico prescritor deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais na prática clínica usual, em que as características do paciente e os outros fatores diferem dos que prevaleceram nos estudos clínicos. Da mesma forma, as frequências mencionadas não podem ser comparadas aos números obtidos em outras investigações clínicas envolvendo tratamentos, usos e investigadores diferentes. Os números citados, contudo, realmente fornecem ao médico prescritor algum fundamento para estimar a contribuição relativa dos fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
Eventos Adversos Frequentemente Observados das Tabelas 2, 3, 4 e 5:
Transtorno Depressivo Maior - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo em todos os estudos controlados por placebo em transtorno depressivo maior (Tabela 2): ejaculação anormal, queixas gastrintestinais (náusea, boca seca e anorexia), queixas do SNC (tontura, sonolência e sonhos anormais) e sudorese. Nos dois estudos controlados por placebo nos EUA, os seguintes eventos adicionais ocorreram em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina (n=192) e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo: anormalidades da função sexual (impotência em homens, anorgasmia em mulheres e diminuição da libido), queixas gastrintestinais (constipação e flatulência), queixas do SNC (insônia, nervosismo e tremor), problemas nos sentidos (visão anormal), efeitos cardiovasculares (hipertensão e vasodilatação) e bocejos.
Transtornos de Ansiedade Generalizada - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e, numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo em todos os estudos controlados por placebo na indicação de Transtorno de Ansiedade Generalizada (Tabela 3): anormalidades da função sexual (ejaculação anormal e impotência), queixas gastrintestinais (náusea, boca seca, anorexia e constipação), problemas dos sentidos (visão anormal) e sudorese.
Fobia Social - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo nos 2 estudos controlados por placebo na indicação de Fobia Social (Tabela 4): astenia, queixas gastrintestinais (anorexia, boca seca, náusea), queixas do SNC (ansiedade, insônia, diminuição da libido, nervosismo, sonolência, tontura), anormalidades da função sexual (ejaculação anormal, disfunção orgásmica, impotência), bocejos, sudorese e visão anormal.
Transtorno do Pânico - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em no mínimo 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada e numa taxa de pelo menos duas vezes maior que a do grupo placebo nos 4 estudos controlados por placebo na indicação de Transtorno do Pânico (Tabela 5): queixas gastrintestinais (anorexia, constipação, boca seca), queixas do SNC (sonolência, tremores), anormalidade da função sexual (ejaculação anormal) e sudorese.
Alterações dos Sinais Vitais - o tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a 1 batimento por minuto com placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas por até 8 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumento final médio durante o tratamento da freqüência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a menos de 1 batimento por minuto com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Fobia Social foi associado a aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 4 batimentos por minuto em comparação a um aumento de 1 batimento por minuto com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Transtorno do Pânico foi associado ao aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 1 batimento por minuto em comparação à diminuição de menos de 1 batimento por minuto com o placebo.
Em um estudo de dose flexível, com doses de cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200-375 mg/dia e dose média maior que 300 mg/dia, a pulsação média aumentou cerca de 2 batimentos por minuto em comparação à diminuição de cerca de 1 batimento por minuto com o placebo.
Alterações Laboratoriais - o tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 1,5 mg/dl em comparação à diminuição final média de 7,4 mg/dl com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 8 semanas e até 6 meses nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 1,0 mg/dl e 2,3 mg/dl, respectivamente, enquanto os indivíduos do grupo placebo apresentaram diminuições finais médias de 4,9 mg/dl e de 7,7 mg/dl, respectivamente. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Fobia Social, foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 11,4 mg/dl em comparação à diminuição final média de 2,2 mg/dl com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização controlados por placebo em Transtorno do Pânico, foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 5,8 mg/dl em comparação à diminuição final média de 3,7 mg/dl com o placebo.
Os pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina comprimidos por, no mínimo 3 meses nos estudos de extensão controlados por placebo e de 12 meses de duração apresentaram um aumento final médio durante o tratamento do colesterol total de 9,1 mg/dl em comparação à diminuição de 7,1 mg/dl entre os pacientes tratados com placebo. Esse aumento foi dependente da duração no período do estudo e tendeu a ser maior com as doses mais elevadas. Foram relatados aumentos clinicamente relevantes do colesterol sérico, definidos como: 1) aumento final durante o tratamento de colesterol sérico ?50 mg/dl em relação à Fase Basal e para um valor ?261 mg/dl ou 2) aumento médio durante o tratamento de colesterol sérico ?50 mg/dl em relação à Fase Basal e para um valor ?261 mg/dl em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e em 0,0% dos que receberam o placebo.
Alterações de ECG - em um estudo de dose flexível, com doses de cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200 a 375 mg/dia e dose média maior que 300 mg/dia, a alteração média da frequência cardíaca foi de 8,5 batimentos por minuto em comparação a 1,7 batimento por minuto com o placebo.
• Outros Eventos Adversos Observados Durante a Avaliação Pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos e cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada
Durante a avaliação pré-comercialização, foram administradas doses múltiplas de cloridrato de venlafaxina cápsulas a 705 pacientes nos estudos Fase 3 em transtorno depressivo maior e cloridrato de venlafaxina comprimidos foi administrado a 96 pacientes. Durante a sua avaliação pré-comercialização, doses múltiplas de cloridrato de venlafaxina cápsulas também foram administradas a 1.381 pacientes nos estudos Fase 3 de Transtorno de Ansiedade Generalizada e 277 nos estudos Fase 3 de Fobia Social e a 1.001 nos estudos Fase 3 de Transtorno do Pânico. Além disso, na avaliação pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos, doses múltiplas foram administradas a 2.897 pacientes de estudos Fase 2-3 de transtorno depressivo maior. As condições e a duração da exposição à venlafaxina nos dois programas de desenvolvimento variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, não-controlados e controlados, estudos com pacientes internados (apenas cloridrato de venlafaxina comprimidos) e ambulatoriais e estudos com dose fixa e titulação de dose. Os eventos indesejáveis associados a essa exposição foram registrados pelos investigadores clínicos utilizando a terminologia de sua escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que apresentaram eventos adversos sem primeiro agrupar os tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias padronizadas de eventos.
Nas listas a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão do Dicionário COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção de 6.357 pacientes expostos a doses múltiplas de quaisquer formulações da venlafaxina que apresentaram um evento do tipo mencionado em, no mínimo, uma ocasião enquanto recebiam a venlafaxina. Todos os eventos relatados estão incluídos, exceto os já relacionados nas Tabelas 2, 3, 4 e 5 e os eventos para os quais a relação com o medicamento era remota. Se o termo COSTART para um evento fosse muito geral e não informativo, era substituído por um termo mais informativo. É importante enfatizar que, embora tenham ocorrido durante o tratamento com a venlafaxina, os eventos relatados não foram necessariamente causados por ela. Os eventos são classificados ainda por sistema corpóreo e relacionados em ordem decrescente de frequência, utilizando as definições a seguir: eventos adversos frequentes são definidos como os ocorridos em uma ou mais ocasiões em, no mínimo, 1/100 pacientes; eventos adversos infrequentes são os ocorridos em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventos raros são os ocorridos em menos de 1/1.000 pacientes.
Corpo como um todo- Frequente: dor torácica subesternal, calafrios, febre e dor no pescoço. Infrequente: edema facial, dano intencional, indisposição, monilíase, rigidez do pescoço, dor pélvica, reação de fotossensibilidade, tentativa de suicídio e síndrome de abstinência. Raro: apendicite, bacteremia, carcinoma e celulite.
Sistema cardiovascular- Frequente: enxaqueca, hipotensão postural e taquicardia. Infrequente: angina pectoris, arritmia, bradicardia, extra-sístole, hipotensão, distúrbio vascular periférico (principalmente pés frios e/ou mãos frias), síncope e tromboflebite. Raro: aneurisma da aorta, arterite, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bigeminismo, bloqueio de ramo, fragilidade capilar, isquemia cerebral, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardíaca, hematoma, distúrbio cardiovascular (distúrbio circulatório e da válvula mitral), hemorragia mucocutânea, infarto do miocárdio, palidez e arritmia sinusal.
Sistema digestivo- Frequente: aumento do apetite. Infreqüente:bruxismo, colite, disfagia, edema da língua, esofagite, gastrite, gastroenterite, úlcera gastrintestinal, gengivite, glossite, hemorragia retal, hemorróidas, melena, monilíase oral, estomatite e ulceração na boca. Raro: distensão abdominal, dor biliar, queilite, colecistite, colelitíase, espasmos esofágicos, duodenite, hematêmese, doença do refluxo gastroesofágico, hemorragia gastrintestinal, hemorragia gengival, hepatite, ileíte, icterícia, obstrução intestinal, sensibilidade hepática, parotite, periodontite, proctite, distúrbio retal, glândulas salivares aumentadas, salivação aumentada, fezes amolecidas e descoloração da língua.
Sistema endócrino- Raro: galactorreia, bócio, hipertireoidismo, hipotireoidismo, nódulo tireoideano, tireoidite.
Sistema linfático e sangue- Frequente: equimose. Infrequente: anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia e trombocitemia. Raro: basofilia, tempo de sangramento aumentado, cianose, eosinofilia, linfocitose, mieloma múltiplo, púrpura e trombocitopenia.
Metabólico e nutricional- Frequente:edema e ganho de peso. Infrequente: fosfatase alcalina aumentada, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipocalemia, TGO (AST) aumentada, TGP (ALT) aumentada e sede. Raro: intolerância ao álcool, bilirrubinemia, ureia sanguínea aumentada, creatinina aumentada, desidratação, diabetes mellitus, glicosúria, gota, cicatrização anormal, hemocromatose, hipercalcinúria, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia e uremia.
Sistema musculoesquelético- Frequente: artralgia. Infrequente: artrite, artrose, esporões ósseos, bursite, cãibras nas pernas, miastenia e tenossinovite. Raro: dor óssea, fratura patológica, cãibra muscular, espasmos musculares, rigidez musculoesquelética, miopatia, osteoporose, osteosclerose, fasciíte plantar, artrite reumatóide e ruptura de tendão.
Sistema nervoso- Frequente: amnésia, confusão, despersonalização, hipestesia, pensamento anormal e vertigem. Infrequente: acatisia, apatia, ataxia, parestesia perioral, estimulação do SNC, labilidade emocional, euforia, alucinações, hostilidade, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, incoordenação, reação maníaca, mioclonia, neuralgia, neuropatia, psicose, crises convulsivas, fala anormal, estupor e trismo. Raro: comportamento anormal/alterado, transtorno de ajuste, acinesia, abuso de álcool, afasia, bradicinesia, síndrome bucolingual, acidente vascular cerebral, sensação de embriaguez, perda da consciência, delírios, demência, distonia, energia aumentada, paralisia facial, marcha anormal, Síndrome de Guillain-Barre, hipercloridria, hipocinesia, histeria, dificuldades para controlar impulso, libido aumentada, cinesia, neurite, nistagmo, reação paranóica, paresia, depressão psicótica, reflexos diminuídos, reflexos aumentados, ideação suicida e torcicolo.
Sistema respiratório- Frequente: tosse aumentada e dispnéia. Infrequente: asma, congestão torácica, epistaxe, hiperventilação, laringismo, laringite, pneumonia e alteração da voz. Raro: atelectasia, hemoptise, hipoventilação, hipóxia, edema de laringe, pleurisia, embolia pulmonar e apnéia do sono.
Pele e apêndices- Frequente: prurido. Infrequente: acne, alopecia, dermatite de contato, pele ressecada, eczema, erupção cutânea maculopapular, psoríase e urticária. Raro: unhas fracas, eritema nodoso, dermatite esfoliativa, dermatite liquenoide, descoloração do cabelo, descoloração da pele, furunculose, hirsutismo, leucoderma, miliária, erupção cutânea petequial, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesiculobolhosa, seborreia, atrofia cutânea, hipertrofia cutânea, estrias cutâneas e sudorese diminuída.
Sentidos- Frequente: anormalidade de acomodação, midríase e alteração do paladar. Infrequente: conjuntivite, diplopia, olhos ressecados, dor nos olhos, hiperacusia, otite média, parosmia, fotofobia, perda do paladar e defeito do campo visual. Raro: blefarite, catarata, cromatopsia, edema conjuntival, lesão corneana, surdez, exoftalmia, hemorragia ocular, glaucoma, hemorragia retineana, hemorragia subconjuntival, ceratite, labirintite, miose, papiledema, reflexo pupilar reduzido, otite externa, esclerite e uveíte.
Sistema urogenital- Frequente: distúrbio prostático (prostatite, próstata aumentada e irritabilidade da próstata)* e micção prejudicada. Infrequente: albuminúria, amenorréia*, cistite, disúria, hematúria, cálculo renal, dor nos rins, leucorréia*, menorragia*, metrorragia*, noctúria, dor nas mamas, poliúria, piúria, incontinência urinária, retenção urinária, urgência urinária, hemorragia vaginal*. Raro: aborto*, anúria, secreção das mamas, inchaço das mamas, balanite*, aumento das mamas e endometriose*, lactação feminina*, mama fibrocística, cristalúria cálcica, cervicite*, orquite*, cisto de ovário*, dor na bexiga, ereção prolongada*, ginecomastia (homens)*, hipomenorreia*, função renal anormal, mastite, menopausa*, pielonefrite, oligúria, salpingite*, urolitíase, hemorragia uterina*, espasmo uterino* e secura vaginal*.
* Com base no número de homens e mulheres, conforme o caso.
Relatos Pós-comercialização - os relatos voluntários de outros eventos adversos temporariamente associados ao uso da venlafaxina recebidos desde o lançamento comercial e que podem não ter relação causal com o uso da venlafaxina são: agranulocitose, anafilaxia, anemia aplásica, catatonia, anormalias congênitas, creatinina fosfoquinase aumentada, tromboflebite venosa profunda, delírio; anormalidades no ECG como prolongamento do intervalo QT; arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, extra-sístole ventricular e relatos raros de fibrilação ventricular e taquicardia ventricular, incluindo torsades de pointes; necrose epidérmica/Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, sintomas extrapiramidais (incluindo discinesia tardia), hemorragia (incluindo sangramento ocular e gastrintestinal), eventos hepáticos (incluindo elevação de gama glutamil transpeptidase; anormalidade das provas de função hepática não-específicas; dano hepático, necrose ou insuficiência e fígado gorduroso), movimentos involuntários, DHL aumentado, eventos semelhantes à síndrome neuroléptica maligna (incluindo um caso de uma criança de 10 anos que poderia estar tomando metilfenidato, foi tratada e recuperou-se), neutropenia, suores noturnos, pancreatite, pancitopenia, pânico, prolactina aumentada, eosinofilia pulmonar, insuficiência renal, rabdomiólise, síndrome da serotonina, sensações elétricas semelhantes a choque (em alguns casos, posteriores à descontinuação da venlafaxina ou à diminuição gradativa da dose) e síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (normalmente em idosos). Houve relatos de níveis elevados de clozapina temporariamente associados a eventos adversos, incluindo convulsões, após a adição da venlafaxina. Houve relatos de aumento do tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ou INR (International Normalized Ratio) quando a venlafaxina foi administrada a pacientes que estavam recebendo tratamento com varfarina.
- Achados adversos observados em estudos controlados por placebo e de curto prazo com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada
Eventos Adversos Associados à Descontinuação do Tratamento
Aproximadamente 11% dos 357 pacientes que receberam as cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por placebo em transtorno depressivo maior descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 285 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente 18% dos 1.381 pacientes que receberam cloridrato de venlafaxina cápsulas nos estudos clínicos controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 12% dos 555 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente 17% dos 277 pacientes que receberam cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada nos estudos clínicos controlados por placebo em Fobia Social descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 5% dos 274 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente 7% dos 1.001 pacientes que receberam as cápsulas de cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por placebo em Transtorno do Pânico descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 662 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Os eventos mais comuns que resultaram na descontinuação do tratamento e que foram considerados relacionados ao medicamento (ou seja, que resultaram na descontinuação do tratamento em no mínimo 1% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do placebo em qualquer das indicações) são apresentados na Tabela 1.
Eventos Adversos Ocorridos com Incidência de no Mínimo 2% Entre os Pacientes Tratados com cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada
As Tabelas 2, 3, 4 e 5 enumeram a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, de eventos adversos decorrentes do tratamento ocorridos durante a terapia aguda de transtorno depressivo maior (até 12 semanas; intervalo de dose de 75 a 225 mg/dia), Transtorno de Ansiedade Generalizada (até 8 semanas; intervalo de dose de 37,5 a 225 mg/dia) e Fobia Social (até 12 semanas; intervalo de dose de 75 a 225 mg/dia) e Transtorno do Pânico (até 12 semanas; intervalo de dose de 37,5 a 225 mg/dia), respectivamente, em no mínimo 2% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina, em que a incidência em pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina foi maior que a incidência nos respectivos pacientes tratados com placebo. A Tabela mostra a porcentagem de pacientes em cada grupo que apresentou, pelo menos, um episódio de evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão com base no Dicionário COSTART.
O médico prescritor deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais na prática clínica usual, em que as características do paciente e os outros fatores diferem dos que prevaleceram nos estudos clínicos. Da mesma forma, as frequências mencionadas não podem ser comparadas aos números obtidos em outras investigações clínicas envolvendo tratamentos, usos e investigadores diferentes. Os números citados, contudo, realmente fornecem ao médico prescritor algum fundamento para estimar a contribuição relativa dos fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
Eventos Adversos Frequentemente Observados das Tabelas 2, 3, 4 e 5:
Transtorno Depressivo Maior - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo em todos os estudos controlados por placebo em transtorno depressivo maior (Tabela 2): ejaculação anormal, queixas gastrintestinais (náusea, boca seca e anorexia), queixas do SNC (tontura, sonolência e sonhos anormais) e sudorese. Nos dois estudos controlados por placebo nos EUA, os seguintes eventos adicionais ocorreram em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina (n=192) e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo: anormalidades da função sexual (impotência em homens, anorgasmia em mulheres e diminuição da libido), queixas gastrintestinais (constipação e flatulência), queixas do SNC (insônia, nervosismo e tremor), problemas nos sentidos (visão anormal), efeitos cardiovasculares (hipertensão e vasodilatação) e bocejos.
Transtornos de Ansiedade Generalizada - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e, numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo em todos os estudos controlados por placebo na indicação de Transtorno de Ansiedade Generalizada (Tabela 3): anormalidades da função sexual (ejaculação anormal e impotência), queixas gastrintestinais (náusea, boca seca, anorexia e constipação), problemas dos sentidos (visão anormal) e sudorese.
Fobia Social - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo nos 2 estudos controlados por placebo na indicação de Fobia Social (Tabela 4): astenia, queixas gastrintestinais (anorexia, boca seca, náusea), queixas do SNC (ansiedade, insônia, diminuição da libido, nervosismo, sonolência, tontura), anormalidades da função sexual (ejaculação anormal, disfunção orgásmica, impotência), bocejos, sudorese e visão anormal.
Transtorno do Pânico - observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em no mínimo 5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina cápsula de liberação prolongada e numa taxa de pelo menos duas vezes maior que a do grupo placebo nos 4 estudos controlados por placebo na indicação de Transtorno do Pânico (Tabela 5): queixas gastrintestinais (anorexia, constipação, boca seca), queixas do SNC (sonolência, tremores), anormalidade da função sexual (ejaculação anormal) e sudorese.
Alterações dos Sinais Vitais - o tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a 1 batimento por minuto com placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas por até 8 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumento final médio durante o tratamento da freqüência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a menos de 1 batimento por minuto com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Fobia Social foi associado a aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 4 batimentos por minuto em comparação a um aumento de 1 batimento por minuto com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Transtorno do Pânico foi associado ao aumento final médio durante o tratamento da frequência de pulso de aproximadamente 1 batimento por minuto em comparação à diminuição de menos de 1 batimento por minuto com o placebo.
Em um estudo de dose flexível, com doses de cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200-375 mg/dia e dose média maior que 300 mg/dia, a pulsação média aumentou cerca de 2 batimentos por minuto em comparação à diminuição de cerca de 1 batimento por minuto com o placebo.
Alterações Laboratoriais - o tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 1,5 mg/dl em comparação à diminuição final média de 7,4 mg/dl com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 8 semanas e até 6 meses nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 1,0 mg/dl e 2,3 mg/dl, respectivamente, enquanto os indivíduos do grupo placebo apresentaram diminuições finais médias de 4,9 mg/dl e de 7,7 mg/dl, respectivamente. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por placebo em Fobia Social, foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 11,4 mg/dl em comparação à diminuição final média de 2,2 mg/dl com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização controlados por placebo em Transtorno do Pânico, foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 5,8 mg/dl em comparação à diminuição final média de 3,7 mg/dl com o placebo.
Os pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina comprimidos por, no mínimo 3 meses nos estudos de extensão controlados por placebo e de 12 meses de duração apresentaram um aumento final médio durante o tratamento do colesterol total de 9,1 mg/dl em comparação à diminuição de 7,1 mg/dl entre os pacientes tratados com placebo. Esse aumento foi dependente da duração no período do estudo e tendeu a ser maior com as doses mais elevadas. Foram relatados aumentos clinicamente relevantes do colesterol sérico, definidos como: 1) aumento final durante o tratamento de colesterol sérico ?50 mg/dl em relação à Fase Basal e para um valor ?261 mg/dl ou 2) aumento médio durante o tratamento de colesterol sérico ?50 mg/dl em relação à Fase Basal e para um valor ?261 mg/dl em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e em 0,0% dos que receberam o placebo.
Alterações de ECG - em um estudo de dose flexível, com doses de cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200 a 375 mg/dia e dose média maior que 300 mg/dia, a alteração média da frequência cardíaca foi de 8,5 batimentos por minuto em comparação a 1,7 batimento por minuto com o placebo.
• Outros Eventos Adversos Observados Durante a Avaliação Pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos e cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada
Durante a avaliação pré-comercialização, foram administradas doses múltiplas de cloridrato de venlafaxina cápsulas a 705 pacientes nos estudos Fase 3 em transtorno depressivo maior e cloridrato de venlafaxina comprimidos foi administrado a 96 pacientes. Durante a sua avaliação pré-comercialização, doses múltiplas de cloridrato de venlafaxina cápsulas também foram administradas a 1.381 pacientes nos estudos Fase 3 de Transtorno de Ansiedade Generalizada e 277 nos estudos Fase 3 de Fobia Social e a 1.001 nos estudos Fase 3 de Transtorno do Pânico. Além disso, na avaliação pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos, doses múltiplas foram administradas a 2.897 pacientes de estudos Fase 2-3 de transtorno depressivo maior. As condições e a duração da exposição à venlafaxina nos dois programas de desenvolvimento variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, não-controlados e controlados, estudos com pacientes internados (apenas cloridrato de venlafaxina comprimidos) e ambulatoriais e estudos com dose fixa e titulação de dose. Os eventos indesejáveis associados a essa exposição foram registrados pelos investigadores clínicos utilizando a terminologia de sua escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que apresentaram eventos adversos sem primeiro agrupar os tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias padronizadas de eventos.
Nas listas a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão do Dicionário COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção de 6.357 pacientes expostos a doses múltiplas de quaisquer formulações da venlafaxina que apresentaram um evento do tipo mencionado em, no mínimo, uma ocasião enquanto recebiam a venlafaxina. Todos os eventos relatados estão incluídos, exceto os já relacionados nas Tabelas 2, 3, 4 e 5 e os eventos para os quais a relação com o medicamento era remota. Se o termo COSTART para um evento fosse muito geral e não informativo, era substituído por um termo mais informativo. É importante enfatizar que, embora tenham ocorrido durante o tratamento com a venlafaxina, os eventos relatados não foram necessariamente causados por ela. Os eventos são classificados ainda por sistema corpóreo e relacionados em ordem decrescente de frequência, utilizando as definições a seguir: eventos adversos frequentes são definidos como os ocorridos em uma ou mais ocasiões em, no mínimo, 1/100 pacientes; eventos adversos infrequentes são os ocorridos em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventos raros são os ocorridos em menos de 1/1.000 pacientes.
Corpo como um todo- Frequente: dor torácica subesternal, calafrios, febre e dor no pescoço. Infrequente: edema facial, dano intencional, indisposição, monilíase, rigidez do pescoço, dor pélvica, reação de fotossensibilidade, tentativa de suicídio e síndrome de abstinência. Raro: apendicite, bacteremia, carcinoma e celulite.
Sistema cardiovascular- Frequente: enxaqueca, hipotensão postural e taquicardia. Infrequente: angina pectoris, arritmia, bradicardia, extra-sístole, hipotensão, distúrbio vascular periférico (principalmente pés frios e/ou mãos frias), síncope e tromboflebite. Raro: aneurisma da aorta, arterite, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bigeminismo, bloqueio de ramo, fragilidade capilar, isquemia cerebral, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardíaca, hematoma, distúrbio cardiovascular (distúrbio circulatório e da válvula mitral), hemorragia mucocutânea, infarto do miocárdio, palidez e arritmia sinusal.
Sistema digestivo- Frequente: aumento do apetite. Infreqüente:bruxismo, colite, disfagia, edema da língua, esofagite, gastrite, gastroenterite, úlcera gastrintestinal, gengivite, glossite, hemorragia retal, hemorróidas, melena, monilíase oral, estomatite e ulceração na boca. Raro: distensão abdominal, dor biliar, queilite, colecistite, colelitíase, espasmos esofágicos, duodenite, hematêmese, doença do refluxo gastroesofágico, hemorragia gastrintestinal, hemorragia gengival, hepatite, ileíte, icterícia, obstrução intestinal, sensibilidade hepática, parotite, periodontite, proctite, distúrbio retal, glândulas salivares aumentadas, salivação aumentada, fezes amolecidas e descoloração da língua.
Sistema endócrino- Raro: galactorreia, bócio, hipertireoidismo, hipotireoidismo, nódulo tireoideano, tireoidite.
Sistema linfático e sangue- Frequente: equimose. Infrequente: anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia e trombocitemia. Raro: basofilia, tempo de sangramento aumentado, cianose, eosinofilia, linfocitose, mieloma múltiplo, púrpura e trombocitopenia.
Metabólico e nutricional- Frequente:edema e ganho de peso. Infrequente: fosfatase alcalina aumentada, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipocalemia, TGO (AST) aumentada, TGP (ALT) aumentada e sede. Raro: intolerância ao álcool, bilirrubinemia, ureia sanguínea aumentada, creatinina aumentada, desidratação, diabetes mellitus, glicosúria, gota, cicatrização anormal, hemocromatose, hipercalcinúria, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia e uremia.
Sistema musculoesquelético- Frequente: artralgia. Infrequente: artrite, artrose, esporões ósseos, bursite, cãibras nas pernas, miastenia e tenossinovite. Raro: dor óssea, fratura patológica, cãibra muscular, espasmos musculares, rigidez musculoesquelética, miopatia, osteoporose, osteosclerose, fasciíte plantar, artrite reumatóide e ruptura de tendão.
Sistema nervoso- Frequente: amnésia, confusão, despersonalização, hipestesia, pensamento anormal e vertigem. Infrequente: acatisia, apatia, ataxia, parestesia perioral, estimulação do SNC, labilidade emocional, euforia, alucinações, hostilidade, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, incoordenação, reação maníaca, mioclonia, neuralgia, neuropatia, psicose, crises convulsivas, fala anormal, estupor e trismo. Raro: comportamento anormal/alterado, transtorno de ajuste, acinesia, abuso de álcool, afasia, bradicinesia, síndrome bucolingual, acidente vascular cerebral, sensação de embriaguez, perda da consciência, delírios, demência, distonia, energia aumentada, paralisia facial, marcha anormal, Síndrome de Guillain-Barre, hipercloridria, hipocinesia, histeria, dificuldades para controlar impulso, libido aumentada, cinesia, neurite, nistagmo, reação paranóica, paresia, depressão psicótica, reflexos diminuídos, reflexos aumentados, ideação suicida e torcicolo.
Sistema respiratório- Frequente: tosse aumentada e dispnéia. Infrequente: asma, congestão torácica, epistaxe, hiperventilação, laringismo, laringite, pneumonia e alteração da voz. Raro: atelectasia, hemoptise, hipoventilação, hipóxia, edema de laringe, pleurisia, embolia pulmonar e apnéia do sono.
Pele e apêndices- Frequente: prurido. Infrequente: acne, alopecia, dermatite de contato, pele ressecada, eczema, erupção cutânea maculopapular, psoríase e urticária. Raro: unhas fracas, eritema nodoso, dermatite esfoliativa, dermatite liquenoide, descoloração do cabelo, descoloração da pele, furunculose, hirsutismo, leucoderma, miliária, erupção cutânea petequial, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesiculobolhosa, seborreia, atrofia cutânea, hipertrofia cutânea, estrias cutâneas e sudorese diminuída.
Sentidos- Frequente: anormalidade de acomodação, midríase e alteração do paladar. Infrequente: conjuntivite, diplopia, olhos ressecados, dor nos olhos, hiperacusia, otite média, parosmia, fotofobia, perda do paladar e defeito do campo visual. Raro: blefarite, catarata, cromatopsia, edema conjuntival, lesão corneana, surdez, exoftalmia, hemorragia ocular, glaucoma, hemorragia retineana, hemorragia subconjuntival, ceratite, labirintite, miose, papiledema, reflexo pupilar reduzido, otite externa, esclerite e uveíte.
Sistema urogenital- Frequente: distúrbio prostático (prostatite, próstata aumentada e irritabilidade da próstata)* e micção prejudicada. Infrequente: albuminúria, amenorréia*, cistite, disúria, hematúria, cálculo renal, dor nos rins, leucorréia*, menorragia*, metrorragia*, noctúria, dor nas mamas, poliúria, piúria, incontinência urinária, retenção urinária, urgência urinária, hemorragia vaginal*. Raro: aborto*, anúria, secreção das mamas, inchaço das mamas, balanite*, aumento das mamas e endometriose*, lactação feminina*, mama fibrocística, cristalúria cálcica, cervicite*, orquite*, cisto de ovário*, dor na bexiga, ereção prolongada*, ginecomastia (homens)*, hipomenorreia*, função renal anormal, mastite, menopausa*, pielonefrite, oligúria, salpingite*, urolitíase, hemorragia uterina*, espasmo uterino* e secura vaginal*.
* Com base no número de homens e mulheres, conforme o caso.
Relatos Pós-comercialização - os relatos voluntários de outros eventos adversos temporariamente associados ao uso da venlafaxina recebidos desde o lançamento comercial e que podem não ter relação causal com o uso da venlafaxina são: agranulocitose, anafilaxia, anemia aplásica, catatonia, anormalias congênitas, creatinina fosfoquinase aumentada, tromboflebite venosa profunda, delírio; anormalidades no ECG como prolongamento do intervalo QT; arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, extra-sístole ventricular e relatos raros de fibrilação ventricular e taquicardia ventricular, incluindo torsades de pointes; necrose epidérmica/Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, sintomas extrapiramidais (incluindo discinesia tardia), hemorragia (incluindo sangramento ocular e gastrintestinal), eventos hepáticos (incluindo elevação de gama glutamil transpeptidase; anormalidade das provas de função hepática não-específicas; dano hepático, necrose ou insuficiência e fígado gorduroso), movimentos involuntários, DHL aumentado, eventos semelhantes à síndrome neuroléptica maligna (incluindo um caso de uma criança de 10 anos que poderia estar tomando metilfenidato, foi tratada e recuperou-se), neutropenia, suores noturnos, pancreatite, pancitopenia, pânico, prolactina aumentada, eosinofilia pulmonar, insuficiência renal, rabdomiólise, síndrome da serotonina, sensações elétricas semelhantes a choque (em alguns casos, posteriores à descontinuação da venlafaxina ou à diminuição gradativa da dose) e síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (normalmente em idosos). Houve relatos de níveis elevados de clozapina temporariamente associados a eventos adversos, incluindo convulsões, após a adição da venlafaxina. Houve relatos de aumento do tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ou INR (International Normalized Ratio) quando a venlafaxina foi administrada a pacientes que estavam recebendo tratamento com varfarina.
Interação com outros medicamentos
Como ocorre com todos os medicamentos, o potencial de interação por meio de diversos mecanismos é uma possibilidade.
- álcool - a dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.
- cimetidina - a administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos, resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão preexistente e pacientes idosos ou com disfunção hepática, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.
- diazepam - nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam), nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
- haloperidol - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.
- lítio - não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis.
A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (ver também Medicamentos Ativos no SNC, a seguir).
- medicamentos com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas - a venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas; assim, a administração de ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.
- medicamentos que inibem as isoenzimas do citocromo P450 - inibidores da CYP2D6: os estudos in vitroe in vivodemonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo de muitos antidepressivos.
Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o metabolismo da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6.
Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente inclua venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
- medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 - CYP2D6: os estudos in vitroindicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram confirmados em um estudo clínico de interação medicamentosa que comparou o efeito da venlafaxina com o da fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.
imipramina - a venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáxe a Cmínda desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos níveis elevados de 2-OH-desipramina.
cetoconazol - um estudo farmacocinético com cetoconazol e metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) da CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV na maioria dos indivíduos após a administração de cetoconazol. A Cmaxda venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmaxpara ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 141% em indivíduos MR e MF, respectivamente.
metoprolol- a administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol em cerca de 30-40% sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A relevância clínica dessa observação é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV.
risperidona - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em uma dose única oral de 1 mg) em seu metabólito ativo (9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona. Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).
CYP3A4: a venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivopor estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e terfenadina.
indinavir- em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% na Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica deste achado.
CYP1A2: a venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivopor um estudo de interação medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo da cafeína, um substrato da CYP1A2.
CYP2C9: a venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. In vivo, a venlafaxina 75 mg por via oral a cada 12 horas não alterou a farmacocinética de uma dose única de 500 mg de tolbutamida nem a formação mediada pela CYP2C9 da 4-hidróxi-tolbutamida.
CYP2C19: a venlafaxina não inibiu o metabolismo do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver "diazepam" ao lado).
- inibidores da monoaminoxidase - foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia, diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e óbito. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental que incluem agitação externa, evoluindo para delírio e coma. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) cápsulas de liberação prolongada não seja usado em associação com um IMAO, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO.
- medicamentos ativos no SNC - o risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC mencionados anteriormente). Conseqüentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos. Com base no mecanismo de ação da venlafaxina e no potencial de síndrome da serotonina, recomenda-se cautela quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a outros medicamentos que podem alterar os sistemas neurotransmissores serotonérgicos, como os triptanos, os inibidores da recaptação da serotonina (IRSs) ou lítio.
- terapia eletroconvulsiva - não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina).
- relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa - ver Reações Adversas, Relatos Pós-comercialização.
- álcool - a dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.
- cimetidina - a administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos, resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão preexistente e pacientes idosos ou com disfunção hepática, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.
- diazepam - nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam), nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
- haloperidol - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.
- lítio - não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis.
A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (ver também Medicamentos Ativos no SNC, a seguir).
- medicamentos com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas - a venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas; assim, a administração de ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.
- medicamentos que inibem as isoenzimas do citocromo P450 - inibidores da CYP2D6: os estudos in vitroe in vivodemonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo de muitos antidepressivos.
Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o metabolismo da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6.
Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente inclua venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
- medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 - CYP2D6: os estudos in vitroindicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram confirmados em um estudo clínico de interação medicamentosa que comparou o efeito da venlafaxina com o da fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.
imipramina - a venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáxe a Cmínda desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos níveis elevados de 2-OH-desipramina.
cetoconazol - um estudo farmacocinético com cetoconazol e metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) da CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV na maioria dos indivíduos após a administração de cetoconazol. A Cmaxda venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmaxpara ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 141% em indivíduos MR e MF, respectivamente.
metoprolol- a administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol em cerca de 30-40% sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A relevância clínica dessa observação é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV.
risperidona - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em uma dose única oral de 1 mg) em seu metabólito ativo (9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona. Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).
CYP3A4: a venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivopor estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e terfenadina.
indinavir- em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% na Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica deste achado.
CYP1A2: a venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivopor um estudo de interação medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo da cafeína, um substrato da CYP1A2.
CYP2C9: a venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. In vivo, a venlafaxina 75 mg por via oral a cada 12 horas não alterou a farmacocinética de uma dose única de 500 mg de tolbutamida nem a formação mediada pela CYP2C9 da 4-hidróxi-tolbutamida.
CYP2C19: a venlafaxina não inibiu o metabolismo do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver "diazepam" ao lado).
- inibidores da monoaminoxidase - foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia, diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e óbito. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental que incluem agitação externa, evoluindo para delírio e coma. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) cápsulas de liberação prolongada não seja usado em associação com um IMAO, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO.
- medicamentos ativos no SNC - o risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC mencionados anteriormente). Conseqüentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos. Com base no mecanismo de ação da venlafaxina e no potencial de síndrome da serotonina, recomenda-se cautela quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a outros medicamentos que podem alterar os sistemas neurotransmissores serotonérgicos, como os triptanos, os inibidores da recaptação da serotonina (IRSs) ou lítio.
- terapia eletroconvulsiva - não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina).
- relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa - ver Reações Adversas, Relatos Pós-comercialização.
Superdose
Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com venlafaxina ocorreu predominantemente em associação a álcool e/ou outros medicamentos. Há relatos de alterações no eletrocardiograma (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamento do complexo QRS), taquicardia sinusal e ventricular, bradicardia, hipotensão, vertigem, distúrbios de consciência (variando de sonolência a coma), convulsões e morte.
Tratamento recomendado - recomendam-se medidas gerais de suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais vitais. Não se recomenda a indução de vômitos quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para lavagem gástrica caso essa lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão ativado também pode limitar a absorção do fármaco. É provável que diurese forçada, diálise, hemoperfusão e transfusão de exsanguinação não apresentem benefícios. Não são conhecidos antídotos específicos da venlafaxina.
Tratamento recomendado - recomendam-se medidas gerais de suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais vitais. Não se recomenda a indução de vômitos quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para lavagem gástrica caso essa lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão ativado também pode limitar a absorção do fármaco. É provável que diurese forçada, diálise, hemoperfusão e transfusão de exsanguinação não apresentem benefícios. Não são conhecidos antídotos específicos da venlafaxina.
Informação técnica
CARACTERÍSTICAS
Descrição
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexanol ou cloridrato de (±1)-1-[a-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] cicloexanol. O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43.
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH-dependente.
As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa in vitropor receptores muscarínicos, histaminérgicos ou a1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
Farmacocinética
- Absorção - no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistêmico. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente. A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.
- Distribuição - as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV, apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 ± 1,9 l/kg após a administração intravenosa.
- Metabolismo - a venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitroe in vivoindicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
- Eliminação - a venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
- Efeito com alimentos - os alimentos não exercem efeitos significantes sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.
- Pacientes com Insuficiência Hepática - ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina.
Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada, respectivamente).
A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade individual.
- Pacientes com Insuficiência Renal - as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 a 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
- Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética - uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade e sexo.
Dados Pré-Clínicos de Segurança
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes à da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.
Descrição
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexanol ou cloridrato de (±1)-1-[a-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] cicloexanol. O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43.
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH-dependente.
As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa in vitropor receptores muscarínicos, histaminérgicos ou a1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
Farmacocinética
- Absorção - no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistêmico. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente. A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.
- Distribuição - as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV, apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 ± 1,9 l/kg após a administração intravenosa.
- Metabolismo - a venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitroe in vivoindicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
- Eliminação - a venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
- Efeito com alimentos - os alimentos não exercem efeitos significantes sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.
- Pacientes com Insuficiência Hepática - ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina.
Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada, respectivamente).
A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade individual.
- Pacientes com Insuficiência Renal - as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 a 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
- Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética - uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade e sexo.
Dados Pré-Clínicos de Segurança
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes à da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.
Farmacocinética
CARACTERÍSTICAS
Descrição
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexanol ou cloridrato de (±1)-1-[a-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] cicloexanol. O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43.
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH-dependente.
As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa in vitropor receptores muscarínicos, histaminérgicos ou a1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
Farmacocinética
- Absorção - no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistêmico. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente. A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.
- Distribuição - as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV, apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 ± 1,9 l/kg após a administração intravenosa.
- Metabolismo - a venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitroe in vivoindicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
- Eliminação - a venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
- Efeito com alimentos - os alimentos não exercem efeitos significantes sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.
- Pacientes com Insuficiência Hepática - ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina.
Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada, respectivamente).
A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade individual.
- Pacientes com Insuficiência Renal - as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 a 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
- Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética - uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade e sexo.
Dados Pré-Clínicos de Segurança
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes à da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.
Descrição
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexanol ou cloridrato de (±1)-1-[a-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] cicloexanol. O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43.
ALENTHUS XR (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH-dependente.
As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa in vitropor receptores muscarínicos, histaminérgicos ou a1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
Farmacocinética
- Absorção - no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistêmico. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente. A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.
- Distribuição - as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV, apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 ± 1,9 l/kg após a administração intravenosa.
- Metabolismo - a venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitroe in vivoindicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
- Eliminação - a venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
- Efeito com alimentos - os alimentos não exercem efeitos significantes sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.
- Pacientes com Insuficiência Hepática - ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina.
Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada, respectivamente).
A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade individual.
- Pacientes com Insuficiência Renal - as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 a 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
- Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética - uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade e sexo.
Dados Pré-Clínicos de Segurança
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes à da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.
Dizeres legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
MS - 1.0181.0540.
MS - 1.0181.0540.
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VENFORIN (Antidepressivos)
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CLORIDRATO DE PAROXETINA (Antidepressivos)
CLORIDRATO DE SERTRALINA (Antidepressivos)
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ALENTHUS XR (Antidepressivos)
Indicado para o tratamento de:
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