AZULIX

Princípio ativo: Glimepirida,
Ação Terapêutica: Hipoglicemiantes orais e injetáveis

Cada comprimido de AZULIX® 1 mg contém:glimmepirida 1 mg. Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido de ferro vermelho, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal. Cada comprimido de AZULIX® 2 mg contém:glimepirida 2 mg. Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido de ferro amarelo, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal.

AZULIX® 1 mg:embalagem contendo 30 comprimidos.
AZULIX® 2 mg:embalagem contendo 30 comprimidos.
USO ADULTO

AZULIX®(glimepirida)é indicado para o tratamento oral de diabetes mellitus não insulino-dependente (Tipo 2 ou diabetes do adulto), quando os níveis de glicose não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e redução de peso.
AZULIX®(glimepirida)pode ser associado a outros antidiabéticos orais que não estimulam a secreção de insulina.
AZULIX®(glimepirida)pode ser associado à metformina quando os níveis glicêmicos não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e uso de AZULIX®(glimepirida)ou metformina em monoterapia.
AZULIX®(glimepirida)também pode ser utilizado em associação com insulina.

A dose deve ser suficiente para atingir o controle metabólico desejado. As doses iniciais e de manutenção devem ser baseadas nos resultados da monitorização regular da glicemia e glicosúria.
Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares na proporção de hemoglobina glicosilada.
Dúvidas e enganos (como esquecimento de uma dose) nunca devem ser resolvidos(por exemplo, tomando-se uma dose maior mais tarde) por contra própria.Devem ser esclarecidos e discutidos com o médico e por ele definidos.
A dose inicial usualé de 1 mg de AZULIX®(glimepirida)diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser aumentada. Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose no sangue e de forma gradual, e em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1mg, 2mg, 3mg, 4mg e 6mg.
A dose inicial usual para pacientes com diabetes bem controladoé de 1 a 4 mg de AZULIX®(glimepirida)ao dia. Doses diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes; portanto doses superiores não devem ser utilizadas. A distribuição das doses é determinada pelo médico, levando-se em consideração o quadro clínico do paciente.
Normalmente, uma dose diária de AZULIX®(glimepirida)é suficiente. Recomenda-se administrar imediatamente antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação. Ajuste secundário da dose: a sensibilidade à insulina aumenta à medida que melhora o controle do diabetes; portanto, as necessidades de glimepirida podem diminuir durante o tratamento. Para evitar hipoglicemia, deve-se considerar oportuna uma redução temporária na dose ou interrupção da terapia com AZULIX®(glimepirida).
Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou hiperglicemia.
Administração:os comprimidos de AZULIX®(glimepirida)devem ser engolidos sem mastigar e com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo).
Duração do tratamento:o tratamento com AZULIX®(glimepirida)é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável.
Substituição de outros anti-diabéticos orais por AZULIX®(glimepirida):não há uma exata relação entre a dose de AZULIX®(glimepirida)e a de outros agentes hipoglicemiantes orais. Quando for substituir a administração destes agentes por AZULIX®(glimepirida), a dose diária inicial deve ser de 1 mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante oral. Todo aumento na dose de AZULIX®(glimepirida)deve ser realizado seguindo-se as diretrizes indicadas no item posologia.
Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante empregado previamente. Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia.
Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2 anteriormente controlados com insulina, uma substituição por AZULIX®(glimepirida)pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no hospital.
Uso em associação com insulina:nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de AZULIX®(glimepirida), pode-se iniciar o tratamento concomitante com insulina. Deve-se manter a mesma dose de glimepirida e iniciar o tratamento com insulina em dose baixa, aumentando esta dose gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle metabólico. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Uso em associação com metformina:nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose máxima diária de glimepirida ou metformina, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais. Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida ou metformina progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento adicional com glimepirida ou metformina deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de controle metabólico desejado para a dose máxima diária. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.

É contra-indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à glimepirida ou a outras sulfoniluréias, derivada sulfonamídicos ou aos demais componentes da formulação. A glimepirida é contra-indicada durante a gravidez e a lactação.
Não há experiência suficiente na utilização de glimepirida em pacientes com insuficiência hepática grave e em pacientes sob diálise. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave, é indicada a substituição pela insulina, ao menos para se obter um controle metabólico adequado.
A glimepirida não deve ser administrada para o tratamento de diabetes mellitus insulino-dependente (Tipo 1, ou seja, para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de cetoacidose diabética ou de pacientes em pré-coma ou coma diabético. Essa condição deve ser tratada com insulina.

Hipoglicemia:como resultado da ação de redução da glicose sangüínea da glimepirida, pode ocorrer hipoglicemia, que, com base no que se conhece das outras sulfoniluréias, pode ser prolongada.Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem cefaléia, excesso de apetite, náusea, vômitos, fadiga, insônia, alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das reações e do estado de alerta, depressão, confusão, alterações na fala, afasia, alterações visuais, tremor, paresias, alterações sensoriais, tontura, sensação de abandono, perda do auto-controle, delírio, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia.
Adicionalmente, sinais de contra-regulação adrenérgica podem estar presentes, tais como sudorese, pele úmida e fria, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitação, angina do peito e arritmias cardíacas.
O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico grave pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral.
Os sintomas de hipoglicemia quase sempre desaparecem quando esta é corrigida.
Olhos:especialmente no início do tratamento, podem ocorrer alterações visuais temporárias devido às modificações dos níveis sangüíneos de glicose.A causa deste efeito é a alteração temporária da turgidez e o aumento do índice de refração do cristalino, que é dependente do nível sangüíneo de glicose.
Trato digestivo:ocasionalmente, podem ocorrer sintomas gastrintestinais como náusea, vômito, sensação de pressão ou plenitude gástrica, dor abdominal e diarréia.
Em casos raros, pode-se observar aumento dos níveis de enzimas hepáticas. As sulfoniluréias, incluído a glimepirida, também, podem causar em casos isolados, alterações na função hepática (por exemplo, colestase e icterícia), assim como hepatite, que pode levar à Insuficiência hepática.
Sangue:podem ocorrer alterações na crase sangüínea. Ocorre raramente trombocitopenia e, em casos isolados, leucopenia.Com base no que se conhece de outras sulfoniluréias, fármacos desta classe podem causar, em casos isolados, adicionalmente ao descrito acima, anemia hemolítica ou, por exemplo, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia (devido a mielossupressão).
Outras reações adversas:ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas como, por exemplo, prurido, urticária ou eupções. Com base no que se conhece de outras sulfoniluréias, estas reações, geralmente leves, podem tornar-se graves, acompanhadas por dispnéia e hipotensão arterial, algumas vezes evoluindo até choque. Em caso de urticária, o médico deve ser imediatamente informado.
Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica de sódio e, com base no que se conhece de outras sulfoniluréias, podem ocorrer vasculite alérgica ou hipersensibilidade cutânea à luz.

Gerais: sob condições excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sangüíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir o hipoglicemiante oral por insulina, a fim de se manter um controle metabólico adequado.
Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco de ocorrência de hipoglicemia pode estar aumentado e necessita de monitorização cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia incluem:
- indisposição ou (mais comum em pacientes idosos) incapacidade do paciente para cooperar;
- desnutrição, refeições irregulares ou refeições suprimidas;
- desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos;
- alterações na dieta;
- consumo de álcool, principalmente quando combinado com suspensão de refeições;
- função renal comprometida;
- alteração grave da função hepática;
- superdosagem com glimepirida;
- algumas alterações descompensadas do sistema endócrino que afetam o metabolismo dos carboidratos ou a contra-regulação da hipoglicemia (como, por exemplo,em certas alterações da função da tireóide ou na insuficiência corticoadrenal ou pituitária anterior);
- administração concomitante de outros medicamentos (ver Interações Medicamentosas);
- tratamento com glimepirida na ausência de qualquer indicação.
Caso tais fatores de risco para hipoglicemia estejam presentes, pode ser necessário um ajuste da posologia de glimepirida ou de toda a terapia. Isto também se aplica quando da ocorrência de outra doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do paciente.
Estes sintomas de hipoglicemia que refletem a contra-regulação adrenérgica do organismo (ver Reações adversas) podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia se desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando existe uma neuropatia autonômica ou quando o paciente está recebendo tratamento concomitante com beta-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos.
A hipoglicemia pode ser, quase sempre,prontamente controlada pela administração imediata de carboidratos (glicose ou açúcar).
É conhecido do uso de outras sulfoniluréias que, apesar de se obter sucesso inicialmente com o emprego de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação rigorosa. Hipoglicemia grave requer tratamento imediato e acompanhamento médico sendo que, em algumas circunstâncias, o paciente deve ser hospitalizado.
Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia ou hiperglicemia, especialmente no início ou após alterações no tratamento, ou quando a glimepirida não é administrada regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.
Gravidez: a glimepirida não deve ser administrada durante a gravidez, devido ao risco de dano à criança. O tratamento com glimepirida deve ser substituído por insulina durante a gravidez. As pacientes que estiverem planejando engravidar devem informar o médico.Recomenda-se, para estas pacientes, a substituição do tratamento por insulina. Categoria de risco na gestação: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: a fim de evitar uma possível ingestão por meio do leite materno e possível dano à criança, a glimepirida não deve ser utilizada por mulheres lactantes. Se necessário, a paciente deve substituir o tratamento com a glimepirida por insulina, ou interromper a amamentação.
Pediatria: não foram estabelecidas ainda a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos.

Com base na experiência do uso de glimepirida e no que se conhece das outras sulfoniluréias, as seguintes interações devem ser consideradas:
Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia quando uns dos seguintes fármacos são administrados:
- insulina ou outro antidiabético oral; inibidores da ECA; cloranfenicol; esteróides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos; ciclofosfamidas; derivados cumarínicos; fenfluramina; disopiramida; fibratos; fenilramidol; guanetidina; fluoxetina; inibidores da MAO; ifosfamida; ácido para-aminosalicílico; miconazol; fenilbutazona e oxifembutazona; pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas); probenecida; azapropazona; salicilatos; quinolonas; antibióticos sulfonamídicos; sulfimpirazona; tritoqualina; tetraciclinas; trofosfamida.
Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto, ocorrência de hiperglicemia quando um dos seguintes fármacos são administrados:
- acetazolamida; barbitúricos; corticosteróides; diazóxido; diuréticos; epinefrina (adrenalina) e outros agentes simpatomiméticos; glucagon; laxantes (após uso prolongado); ácido nicotínico (em doses elevadas); estrogênios e progestagênios; fenotiazínicos; fenitoína; rifampicina; hormônios da tireóide.
Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante da glimepirida.
Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contra-regulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes. Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool pode potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de glimepirida de maneira imprevisível.
O uso de glimepirida pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.

Sinais e sintomas: a superdosagem aguda, assim como o tratamento a longo prazo com doses muito elevadas de glimepirida, podem causar hipoglicemia grave com risco de vida.
Tratamento: o médico responsável deve ser informado tão logo a superdosagem de AZULIX®(glimepirida)seja descoberta. O paciente deve ingerir açúcar de imediato, se possível na forma de glicose, a não ser que um médico já esteja conduzindo o tratamento da superdosagem.
A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo. Deve-se lembrar que pode ocorrer recidiva da hipoglicemia após melhora do quadro inicial.
A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva. Em particular, superdosagens significativas e reações graves com sinais tais como perda da consciência ou outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas requerendo tratamento imediato e hospitalização.
Se, por exemplo, o paciente estiver inconsciente é indicada a administração de uma injeção intravenosa de solução concentrada de glicose (para adultos, iniciar com dose de 40 mL de solução a 20%). Alternativamente, em adultos, pode-se considerar a administração de glucagon em doses de 0,5 a 1 mg por via intravenosa, subcutânea ou intramuscular.
Em particular, no tratamento da hipoglicemia causada pela ingestão acidental de AZULIX®(glimepirida)por crianças e adolescentes, a dose de glicose a ser administrada deve ser cuidadosamente ajustada, devido à possibilidade de ocorrer hiperglicemia perigosa, devendo ser controlada pela monitorização rigorosa da glicemia.
Pacientes que tenham ingerido quantidades de glimepirida que representam ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação (por exemplo, lavagem gástrica e carvão medicinal). Após a reposição aguda de glicose ter sido completada, é geralmente necessária a administração de infusão intravenosa de glicose em baixas concentrações para se evitar a ocorrência de casos reincidentes de hipoglicemia. O nível sangüíneo de glicose do paciente deve ser monitorizado cuidadosamente por pelo menos 24 horas.
Pacientes idosos:
Vide Precauções e advertências.

Características:
Farmacodinâmica: - Mecanismo de ação: tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitos Tipo 2, a glimepirida diminui as concentrações sangüíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina comparativamente à glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extrapancreáticos (sensiblização à insulina e mimetismo da insulina) da glimepirida.
Adicionalmente, quando comparada às outras sulfoniluréias, a glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular. A glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitroe em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
Secreção de insulina: como todas as sulfoniluréias, a glimepirida regula a secreção de insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras sulfoniluréias, a glimepirida liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.
A glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e conseqüentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.
A glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápido e freqüentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/ dissociação da glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.
Efeito de sensibilização à insulina: a glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).
Efeitos de mimetismo da insulina: a glimepirida mimetiza ação da insulina na absorção periférica de glicose e produção hepática de glicose.
A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc, diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.
A glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6-bifosfato, que inibe a gliconeogênese.
Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas: a glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitroe in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.
A glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
Efeitos cardiovasculares: as sulfoniluréias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfoniluréias convencionais, a glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.
Características farmacodinâmicas:em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida é dose-dependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de glimepirida.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose diária. Adicionalmente, em um estudo clinico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal (clearancede creatinina entre 4 e 79 mL/ min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito hidroxi da glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.
Terapia combinada com insulina: em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.
Terapia combinada com metformina: em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado, em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.
Farmacocinética:a biodisponibilidade absoluta da glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/ mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/ Cmáx e dose/ AUC. A glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas ( >99%) e baixo clearance(aprox. 48 mL/ min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses-múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.
Após administração de dose única de glimepirida radio-marcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático, tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intra-individual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.
Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes em homens e mulheres, assim como em pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
Em pacientes com clearancede creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearanceda glimepirida e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação as proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Em geral, não existem riscos adicionas de acúmulo do fármaco em tais pacientes.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhante àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Em animais a glimepirida é excretada no leite.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA:
Toxicidade crônica:em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães, observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata. Estudos in vitrocom cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.
Carcinogenicidade:estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogêncio. Em camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células beta. A glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.
Toxicologia reprodutiva:a administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de glimepirida na fase avançada da gravidez e/ ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.
A glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.
A glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.
Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intra-uterinos somente em coelhos.
Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.

Características:
Farmacodinâmica: - Mecanismo de ação: tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitos Tipo 2, a glimepirida diminui as concentrações sangüíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina comparativamente à glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extrapancreáticos (sensiblização à insulina e mimetismo da insulina) da glimepirida.
Adicionalmente, quando comparada às outras sulfoniluréias, a glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular. A glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitroe em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
Secreção de insulina: como todas as sulfoniluréias, a glimepirida regula a secreção de insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras sulfoniluréias, a glimepirida liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.
A glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e conseqüentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.
A glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápido e freqüentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/ dissociação da glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.
Efeito de sensibilização à insulina: a glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).
Efeitos de mimetismo da insulina: a glimepirida mimetiza ação da insulina na absorção periférica de glicose e produção hepática de glicose.
A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc, diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.
A glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6-bifosfato, que inibe a gliconeogênese.
Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas: a glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitroe in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.
A glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
Efeitos cardiovasculares: as sulfoniluréias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfoniluréias convencionais, a glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.
Características farmacodinâmicas:em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida é dose-dependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de glimepirida.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose diária. Adicionalmente, em um estudo clinico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal (clearancede creatinina entre 4 e 79 mL/ min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito hidroxi da glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.
Terapia combinada com insulina: em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.
Terapia combinada com metformina: em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado, em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.
Farmacocinética:a biodisponibilidade absoluta da glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/ mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/ Cmáx e dose/ AUC. A glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas ( >99%) e baixo clearance(aprox. 48 mL/ min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses-múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.
Após administração de dose única de glimepirida radio-marcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático, tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intra-individual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.
Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes em homens e mulheres, assim como em pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
Em pacientes com clearancede creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearanceda glimepirida e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação as proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Em geral, não existem riscos adicionas de acúmulo do fármaco em tais pacientes.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhante àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Em animais a glimepirida é excretada no leite.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA:
Toxicidade crônica:em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães, observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata. Estudos in vitrocom cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.
Carcinogenicidade:estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogêncio. Em camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células beta. A glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.
Toxicologia reprodutiva:a administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de glimepirida na fase avançada da gravidez e/ ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.
A glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.
A glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.
Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intra-uterinos somente em coelhos.
Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.

Registro MS 1.0525.0020
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA