OPINOX

Princípio ativo: Olanzapina,
Ação Terapêutica: Antipsicóticos

Cada comprimido revestido contém:
olanzapina 2,5 mg, 5 mg e10 mg, excipiente q.s.p. (lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco).

Comprimidos revestidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg - embalagens com 10, 15 e 30 comprimidos revestidos.
USO ADULTO - USO ORAL

A olanzapina é indicada para o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outras psicoses, nas quais sintomas positivos (ex.: delírios, alucinações, alterações de pensamento, hostilidade e desconfiança) e/ou sintomas negativos (ex.: afeto diminuído, isolamento emocional e social, pobreza de linguagem) são proeminentes. A olanzapina alivia também os sintomas afetivos secundários, comumente associados com esquizofrenia e transtornos relacionados. A olanzapina é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo nos pacientes que responderam ao tratamento inicial. A olanzapina é indicada, em monoterapia ou em combinação com lítio ou valproato, para o tratamento de episódios de mania aguda ou mistos do transtorno bipolar, com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclo rápido. A olanzapina é indicada para prolongar o tempo e reduzir as taxas de recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos no transtorno bipolar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), protegido da umidade.
POSOLOGIA
Administração Oral
• Esquizofrenia e Transtornos Relacionados em Adultos: a dose inicial recomendada de olanzapina é de 10 mg administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo alimento. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. O aumento de dose acima da posologia diária de rotina de 10 mg só é recomendado após avaliação clínica apropriada.
• Mania Aguda Associada ao Transtorno Bipolar em Adultos: a dose inicial recomendada de olanzapina é de 15 mg administrada uma vez ao dia em monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez ao dia em terapia de combinação com lítio ou valproato, independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo alimento. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg diários. O aumento de dose acima da posologia diária sugerida só é recomendado após avaliação clínica apropriada e geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a 24 horas.
• Prevenção de Recorrência do Transtorno Bipolar em Adultos: a dose inicial recomendada é de 10 mg/dia. Para pacientes que já estavam recebendo olanzapina para tratamento de episódio maníaco, continuar o tratamento na mesma dose, visando a prevenção da recorrência. A dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base na condição clínica individual, dentro da variação de 5 a 20 mg/dia. A olanzapina pode ser administrada independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo alimento.
• Considerações Gerais sobre Posologia Oral em Populações Especiais:
Dose para pacientes idosos: uma dose inicial mais baixa de 5 mg/dia pode ser considerada para pacientes idosos ou quando fatores clínicos justificarem.
Dose para pacientes com disfunção hepática ou renal: uma dose inicial de 5 mg deve ser considerada para pacientes com disfunção hepática moderada ou renal grave e aumentada somente com cautela.
Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa em pacientes que exibem uma combinação de fatores (sexo feminino, idosos, não-tabagista) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.

Opinox é contraindicado nos pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do produto.

• Peso: em estudos clínicos randomizados, o ganho de peso médio foi maior em pacientes tratados com olanzapina que com placebo. Foi observado um ganho de peso clinicamente significante em todas as categorias de índice de massa corporal (IMC) basal.
• Glicose: nos estudos clínicos em adultos (de até 52 semanas), a olanzapina foi associada a uma alteração média maior na glicose em relação ao placebo.
A diferença nas alterações médias entre os grupos olanzapina e placebo foi maior em pacientes com evidências de desregulação de glicose na avaliação inicial na linha de base (incluindo aqueles pacientes diagnosticados com diabetes melittus ou que apresentaram quadro sugestivo de hiperglicemia), e estes pacientes tiveram um aumento maior na HbA1c comparados ao placebo.
• Lipídios: nos estudos clínicos de até 12 semanas de duração em adultos, os pacientes tratados com olanzapina tiveram um aumento médio nos níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicérides de jejum, comparado aos pacientes tratados com placebo. Os aumentos médios nos valores dos lipídios de jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicérides) foram maiores em pacientes com evidência de desregulação lipídica na avaliação inicial na linha de base. Com relação ao colesterol HDL de jejum, não foi observada diferença estatisticamente significante entre pacientes tratados com olanzapina e pacientes tratados com placebo.
• Prolactina: as concentrações plasmáticas de prolactina foram elevadas em 34% dos pacientes tratados com olanzapina. Estas elevações foram leves e transitórias (os valores médios não foram acima dos limites superiores da normalidade e não houve diferença estatisticamente significante com relação ao placebo) e foram raramente associadas a manifestações clínicas (por ex.: ginecomastia, galactorreia e aumento das mamas). Na maioria dos pacientes, os níveis retornaram aos valores normais sem interrupção do tratamento.
• Transaminases Hepáticas: elevações transitórias e assintomáticas das transaminases hepáticas TGP e TGO foram observadas ocasionalmente.
• Eosinofilia: eosinofi lia assintomática foi ocasionalmente observada.
Efeitos Adversos para Populações Especiais
• Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência: nos estudos clínicos com pacientes idosos com psicose associada à demência, os efeitos indesejáveis muito comuns (? 10%) relacionados ao uso da olanzapina foram marcha anormal e queda.
Quanto aos efeitos indesejáveis comuns ( < 10% e ? 1%) associados ao uso da olanzapina, estes foram incontinência urinária e pneumonia.
• Pacientes com Psicose induzida por Droga (agonista da dopamina) associada com Doença de Parkinson: nos estudos clínicos envolvendo pacientes com psicose induzida por droga (agonista da dopamina) associada com Doença de Parkinson, a piora dos sintomas parkinsonianos foi relatada muito comumente e com maior freqüência que com o placebo. Alucinações também foram muito comumente relatadas e com maior frequência que com o placebo. Nesses estudos, foi necessário que os pacientes estivessem estáveis à dose eficaz mais baixa de medicamentos antiparkinsonianos (agonista da dopamina) antes do início do estudo e permanecessem com as mesmas doses e medicações antiparkinsonianas ao longo do estudo. A olanzapina foi iniciada na dose de 2,5 mg/dia e titulada até uma dose máxima de 15 mg/dia, baseada no julgamento do investigador.
As informações a seguir resumem as reações adversas relevantes, com suas respectivas frequências, identificadas durantes os estudos clínicos e/ou durante a experiência obtida após o lançamento das formas farmacêuticas de uso oral e intramuscular de olanzapina.
Muito Comuns (? 10%): ganho de peso1,9, ganho de peso ? 7% do peso corporal basal1,10, sonolência2, aumento da prolactina1,9.
Colesterol total de jejum1: limítrofe a elevado (? 200 mg/dL e < 240 mg/dL a ? 240 mg/dL).
Triglicérides de jejum1: limítrofe a elevado (? 150 mg/dL e < 200 mg/dL a ? 200 mg/dL).
Glicose de jejum1: limítrofe a elevada (? 100 mg/dL e < 126 mg/dL a ? 126 mg/dL).
Comuns (1 - 10%): astenia2, ganho de peso ? 15% do peso corporal basal1,11, fadiga2,9, hipotensão ortostática1, constipação2, boca seca2, aumento do apetite2, edema periférico2, acatisia2, tontura2,9, aumento da TGO1, aumento da TGP1, glicosúria1, eosinofilia1.
Colesterol total de jejum1: normal a elevado ( < 200 mg/dL a ? 240 mg/dL).
Triglicérides de jejum1: normal a elevado ( < 150 mg/dL a ? 200 mg/dL).
Glicose de jejum1: normal a elevada ( < 100 mg/dL a ? 126 mg/dL).
Raras ( < 1%): reações alérgicas3,6, reação de descontinuação do medicamento3,7, reação de fotossensibilidade2, bradicardia2, tromboembolismo venoso3 (incluindo embolismo pulmonar e trombose venosa profunda), pancreatite3, leucopenia3, (incluindo neutropenia), trombocitopenia3, hepatite3, icterícia3, coma diabético3, cetoacidose diabética3,4, hipercolesterolemia3,8, hiperglicemia3, hipertrigliceridemia3,5,8, rabdomiólise3, convulsões3, alopécia3, priapismo3, erupção cutânea3, aumento da fosfatase alcalina3, aumento da bilirrubina total3.
1 Conforme avaliado pelos valores mensurados dentro da base de dados dos estudos clínicos.
2 Evento adverso identificado na base de dados dos estudos clínicos.
3 Evento adverso identificado a partir de relatos espontâneos pós-lançamento.
4 O termo costart é acidose diabética.
5 O termo costart é hiperlipemia.
6 Por ex.: reação anafi lática, angioedema, prurido ou urticária.
7 Por ex.: diaforese, náusea ou vômito.
8 Níveis esporádicos de colesterol ? 240 mg/dL e níveis esporádicos de triglicérides ? 1000 mg/dL foram muito raramente relatados.
9 Diferenças estatisticamente significantes entre os 3 grupos de dose foram observadas em um único estudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego, de dose fixa, comparando as doses de 10, 20 e 40 mg/dia de olanzapina em pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.
10 Duração média de exposição de 8 semanas.
11 Duração média de exposição de 12 semanas.
• Pacientes com mania recebendo terapia combinada com lítio ou valproato:
Muito Comuns (? 10%): ganho de peso, boca seca, aumento de apetite e tremores.
Comuns (1-10%): distúrbio da fala.

• Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM): SNM é uma síndrome complexa, potencialmente fatal, associada com medicamento antipsicótico, incluindo a olanzapina. As manifestações clínicas da SNM são: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir: elevação da creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. As manifestações clínicas de SNM ou presença de febre alta sem manifestações clínicas de SNM requerem a descontinuação de todas as drogas antipsicóticas incluindo a olanzapina.
• Discinesia Tardia: em estudos comparativos com haloperidol de mais de 6 semanas, a olanzapina foi associada com uma incidência menor, mas estatisticamente significante de discinesia proveniente do tratamento. Contudo, porque o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição em longo prazo às medicações antipsicóticas, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente. Esses sintomas podem piorar temporariamente, ou mesmo aparecerem após a interrupção do tratamento.
• Provas de Função Hepática: ocasionalmente, têm sido observadas, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas TGP e TGO. Raros casos de hepatite foram relatados no período pós-comercialização. Nesse período, casos muito raros de insufi ciência hepática mista ou colestática foram relatados.
• Convulsões: olanzapina deve ser usada cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsões ou que estão sujeitos a fatores que possam diminuir o limiar convulsivo. Convulsões foram raramente relatadas em tais pacientes, quando tratados com olanzapina.
• Atividade Anticolinérgica: a experiência durante os estudos clínicos revelou uma baixa incidência de eventos anticolinérgicos. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a pacientes com hipertrofia prostática, íleo paralítico, glaucoma de ângulo fechado ou condições relacionadas.
• Antagonismo Dopaminérgico: a olanzapina exibe antagonismo à dopamina in vitro, e, em teoria, pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina como com outras drogas antipsicóticas.
• Atividade Geral no Sistema Nervoso Central (SNC): devido aos efeitos primários da olanzapina serem no SNC, deve-se tomar cuidado adicional quando for administrada em combinação com outras drogas que atuem centralmente, incluindo o álcool.
• Efeitos Cardiovasculares: as comparações entre os grupos olanzapina/placebo, provenientes dos resultados agrupados de estudos clínicos placebos-controlados, revelaram que não há diferenças estatisticamente significantes na proporção de pacientes recebendo olanzapina/placebo que apresentaram alterações potencialmente importantes nos parâmetros do eletrocardiograma (ECG), incluindo os intervalos QT, QTc e PR. O uso de olanzapina foi associado a um aumento médio de 2,4 batimentos por minuto na frequência cardíaca, comparado com nenhuma alteração entre os pacientes que utilizaram placebo. Esta pequena tendência à taquicardia pode estar relacionada ao potencial da olanzapina em induzir alterações ortostáticas.
• Efeitos Hemodinâmicos: olanzapina pode induzir hipotensão ortostática associada com vertigem, taquicardia, e em alguns pacientes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose, provavelmente refletindo suas propriedades de antagonista a1-adrenérgico. Os riscos de hipotensão ortostática e síncope podem ser minimizados ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg de olanzapina administrada uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão, uma titulação mais gradual para a dose alvo deve ser considerada.
• Alterações dos Lipídios: em estudos clínicos placebos controlados, alterações indesejáveis dos lipídios foram observados em pacientes tratados com olanzapina.
Elevações significantes e, às vezes, muito altas ( >500 mg/dL) nos níveis de triglicérides foram observadas com o uso da olanzapina. Aumentos médios moderados no colesterol total também foram observados com o uso da olanzapina.
Portanto, recomenda-se monitoramento clínico adequado.
• Eventos Adversos Cerebrovasculares (EAC), incluindo Acidente
Vascular Cerebral, em Pacientes Idosos com Demência: eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose associada à demência. Em estudos placebos-controlados, houve uma alta incidência de EAC em pacientes tratados com olanzapina comparados aos pacientes tratados com placebo (1,3% versus0,4%, respectivamente). Todos os pacientes que apresentaram eventos cerebrovasculares tinham fatores de risco preexistentes conhecidos que estão relacionados com um risco elevado para os EAC (ex.: histórico de EAC ou ataque isquêmico transitório, hipertensão, tabagismo) e apresentaram condições médicas concomitantes e/ou medicamentos concomitantes tendo uma associação temporal com os EAC. A olanzapina não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose associada à demência.
• Hiperglicemia e Diabetes Mellitus: em pacientes com esquizofrenia, ocorre um aumento na prevalência de diabetes. Assim como com outros antipsicóticos, alguns sintomas como hiperglicemia, diabetes, exacerbação de diabetes preexistente, cetoacidose e coma diabético foram relatados. Recomenda-se monitorização clínica apropriada em todos os pacientes, particularmente em pacientes diabéticos e em pacientes que apresentam fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes.
Atenção: este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.
• Carcinogênese, Mutagênese, Danos à Fertilidade e Toxicidade Animal: baseando-se nos resultados de estudos em ratos e camundongos, conclui-se que a olanzapina não é carcinogênica. Achados significantes em estudos de oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em ratas e fêmeas de camundongo. Esse é um achado comum em roedores tratados com agentes que aumentam a secreção de prolactina e não tem significância direta para humanos.
A olanzapina não foi mutagênica em uma extensa bateria de testes padrão, que incluiu testes de mutação bacteriana e testes in vitroe in vivoem mamíferos. Nos estudos em animais, a olanzapina não apresentou efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho no acasalamento dos ratos machos. Os ciclos de estro foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima humana). Na ninhada de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da prole.
Em estudos animais com olanzapina, os principais achados hematológicos foram citopenias periféricas reversíveis em cães que receberam altas doses de olanzapina (24 a 30 vezes a dose diária máxima humana), diminuições dose-relacionadas nos linfócitos e neutrófilos em camundongos e linfopenia secundária a um estado nutricional comprometido em ratos. Poucos cães tratados com doses 24 a 30 vezes a dose diária máxima humana desenvolveram neutropenia reversível ou anemia hemolítica reversível entre 1 e 10 meses de tratamento. Efeitos nos parâmetros hematológicos em cada espécie envolveram células sanguíneas circulantes e nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada em todas as espécies estudadas.
• Gravidez (Categoria C): não há estudos adequados e bem controlados com olanzapina em mulheres grávidas. As pacientes devem ser avisadas para notificarem seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem engravidar durante o tratamento com olanzapina. Dado que a experiência em humanos é limitada, esta droga deve ser usada na gravidez somente se os benefícios possíveis justificarem os riscos potenciais para o feto.
• Lactação: em um estudo em mulheres saudáveis, lactantes, a olanzapina foi excretada no leite materno. A média de exposição infantil (mg/kg) no estado de equilíbrio foi estimada ser 1,8% da dose materna de olanzapina (mg/kg). As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem no caso de receberem olanzapina.
• Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: devido ao fato da olanzapina poder causar sonolência, os pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo veículos motorizados, enquanto estiverem em tratamento com olanzapina.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
• Pacientes com Acometimento Hepático de Diversas Naturezas: devem ser tomadas precauções em pacientes com TGP e/ou TGO elevadas, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com doenças preexistentes associadas com reserva funcional hepática limitada e em pacientes que estejam sendo tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da TGP e/ou TGO durante o tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-se considerar a redução da dose.
• Pacientes com Acometimento Hematológico de Diversas Naturezas: como com outras drogas antipsicóticas, deve-se tomar cuidado quando usar olanzapina nos seguintes tipos de pacientes: pacientes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos; em pacientes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por drogas; em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia, e em pacientes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa.
Em estudos clínicos, um número significante de pacientes com história de neutropenia ou de agranulocitose relacionada com clozapina receberam olanzapina sem intercorrências.
• Uso Geriátrico: dos 2500 pacientes que participaram dos estudos clínicos com olanzapina no pré-lançamento, 11% (263) tinham idade de 65 anos ou mais. Em pacientes esquizofrênicos, não há indícios de diferença de tolerabilidade à olanzapina entre pacientes idosos e jovens. Os estudos em pacientes com vários sintomas psiquiátricos, associados à doença de Alzheimer, sugeriram que pode haver um perfil de tolerabilidade diferente nesta população, quando comparada aos pa cientes jovens com esquizofrenia. Como com outras drogas de ação no sistema nervoso central, a olanzapina deve ser usada com cuidado em pacientes idosos com demência e também, na presença de fatores que possam diminuir o clearancefarmacocinético ou aumentar a resposta farmacodinâmica à olanzapina, deve-se levar em consideração uma dose inicial mais baixa para os pacientes idosos (ver Posologia).
• Segurança em Pacientes Idosos com Psicose Associada à Demência: em pacientes idosos, com psicose associada à demência, não foi estabelecida a eficácia da olanzapina. Em estudos clínicos placebos-controlados em pacientes idosos com psicose associada à demência, a incidência de morte foi significantemente maior nos pacientes tratados com a olanzapina em comparação com os pacientes tratados com placebo (3,5% versus1,5%, respectivamente). Os fatores de risco que podem predispor ao aumento da mortalidade nestes pacientes, quando tratados com olanzapina, incluem: faixa etária ? 80 anos, sedação, uso concomitante de benzodiazepínicos ou presença de condições respiratórias (ex. pneumonia, com ou sem aspiração).
• Uso Pediátrico: a olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.

• Esquizofrenia: a eficácia da olanzapina no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em 2 estudos controlados de curto prazo (6 semanas) de pacientes internados que reuniam os critérios do DSM III-R (Manual de diagnóstico estatístico de doenças mentais) para esquizofrenia. Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral, usado tradicionalmente para avaliar os efeitos do tratamento na esquizofrenia. O fator de psicose da BPRS (desorganização conceitual, conduta alucinatória e alteração do conteúdo do pensamento) é considerado um instrumento particularmente útil para avaliar os pacientes esquizofrênicos. Uma segunda avaliação tradicional, a Impressão Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um observador hábil, completamente familiar com manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disso, mais duas escalas recentemente desenvolvidas foram empregadas; estas incluíram a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), na qual estão enquadrados os 18 itens do BPRS e a Escala para Avaliação dos Sintomas Negativos (SANS). O estudo clínico resume o foco nos seguintes parâmetros: PANSS total e/ou BPRS total; fator de psicose na BPRS; subescala negativa da PANSS ou da SANS e gravidade da CGI. Os resultados dos estudos são:
(1)Em um estudo clínico, placebo-controlado de 6 semanas (N = 149) envolvendo duas doses fixas de 1 e 10 mg/dia de olanzapina, a olanzapina 10 mg/dia (mas não 1 mg/dia), foi superior ao placebo na PANSS total (também na BPRS total resumida) no fator de psicose da BPRS, na subescala negativa da PANSS e na gravidade da CGI.
(2)Em um estudo clínico, placebo-controlado de 6 semanas (N = 253), envolvendo 3 intervalos de doses fixas (5,0 ± 2,5 mg/dia; 10,0 ± 2,5 mg/dia e 15,0 ± 2,5 mg/dia), os grupos de dose de olanzapina mais altos (doses médias efetivas de 12 e 16 mg/dia, respectivamente) foram superiores ao placebo no resultado da BPRS total, fator de psicose da BPRS e no resultado de gravidade da CGI. O grupo de dose mais alta de olanzapina foi superior ao placebo no SANS.
Não houve vantagem evidente para o grupo de dose alta sobre o grupo de dose média.
O exame dos grupos de população (raça e sexo) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos.
Em um estudo de longo prazo com pacientes internados que reuniam predominantemente os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram estáveis durante o tratamento aberto com a olanzapina por pelo menos 8 semanas, 326 foram randomizados para continuar com suas doses de olanzapina (intervalo de 10 a 20 mg/dia) ou com placebo. O período de acompanhamento para observar os pacientes quanto à recidiva, definido como o aumento dos sintomas positivos na BPRS ou hospitalização, foi de 12 meses. Contudo, a interrupção antecipada do estudo foi devido a um excesso das recidivas com o placebo, comparado às recidivas com a olanzapina. A olanzapina foi superior ao placebo no período da recidiva, o principal desfecho clínico avaliado neste estudo. Portanto, a olanzapina foi mais efetiva que o placebo na manutenção da eficácia em pacientes estabilizados por aproximadamente 8 semanas e seguidos por um período de observação de até 8 meses.
• Mania (mania pura ou mista)
Monoterapia:a eficácia da olanzapina no tratamento dos episódios maníacos agudos foi estabelecida em dois estudos a curto prazo, placebos-controlados (um de 3 semanas e um de 4 semanas) em pacientes que reuniram os critérios para Transtorno Bipolar I com episódios maníacos ou mistos. Estes estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida. O instrumento primário usado para avaliar os sintomas maníacos nesses estudos foi a Escala de Mania Young (Y-MRS), uma escala de 11 itens preenchida pelo médico, tradicionalmente usada para avaliar o grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, humor elevado, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento). O principal desfecho clínico deste estudo foi uma redução na pontuação da Y-MRS ao longo do estudo. Os resultados desses estudos são:
(1) No estudo placebo-controlado de 3 semanas (N = 67) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina (5-20 mg/dia, diariamente, iniciando com 10 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-MRS.
(2) Em um estudo placebo-controlado de 4 semanas (N = 115) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina (5-20 mg/dia, iniciando a 15 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação na Y-MRS total.
(3) Em outro estudo, 361 pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para mania ou episódio misto de transtorno bipolar, com resposta clínica à olanzapina de 5 a 20 mg/dia na fase inicial do tratamento aberto por aproximadamente duas semanas, em média, foram randomizados para continuar o tratamento com olanzapina na mesma dose (N = 225) ou para realizar o tratamento com placebo (N = 136), com o objetivo de observar as taxas de recaída dos pacientes.
Na fase duplo-cega do estudo, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo recebendo olanzapina interromperam o tratamento até o 59° dia e 50% dos pacientes do grupo tratados com placebo interromperam o tratamento até o 23° dia. As respostas durante a fase aberta foram definidas como uma diminuição na pontuação total da escala Y-MRS ? 12 e da escala HAM-D 21 ? 8. As recaídas durante a fase duplo-cega foram definidas como um aumento na pontuação das escalas Y-MRS ou HAM-D 21 ? 15, ou ocorrendo hospitalização em caso de mania ou depressão. Na fase randomizada, os pacientes que continuaram recebendo olanzapina apresentaram um significativo aumento no tempo do aparecimento de uma recaída.
Terapia em combinação: a eficácia do uso de olanzapina concomitantemente com lítio ou valproato no tratamento dos episódios maníacos agudos foi estabelecida em dois estudos controlados em pacientes que reuniram os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar I com episódios maníacos ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem curso de ciclagem rápida. Os resultados desses estudos são os seguintes:
(1) Em um estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 175 pacientes internados sob tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos, foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com sua terapia original. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em um intervalo terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolado na redução da pontuação na Y-MRS total.
(2) Em um segundo estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 169 pacientes internados sob tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos (Y-MRS ? 16), foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com suas terapias originais. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em um intervalo terapêutico de 6,0 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolado na redução da pontuação na Y-MRS total.
• Prevenção de Recorrência do Transtorno Bipolar: a eficácia e segurança da olanzapina na prevenção da recorrência do transtorno bipolar foram investigadas em quatro estudos randomizados, duplos-cegos e controlados. Em cada estudo, a olanzapina foi administrada por via oral, na forma de comprimidos ou cápsulas, em dose de 5 a 20 mg/dia. As doses de lítio (300 a 1800 mg/dia) e de valproato (500 a 2500 mg/dia) foram ajustadas para manter níveis terapêuticos plasmáticos seguros.
O primeiro estudo procurou estabelecer a não inferioridade da olanzapina versuslítio em termos de incidência da recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão. Pela definição de recorrência (incluindo hospitalização), os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma incidência estatisticamente inferior de recorrência bipolar (31,3% versus 42,5%; p = 0,017) e de recorrência de mania (14,7% versus 31,3%; p < 0,001), quando comparado aos pacientes tratados com lítio. Os pacientes tratados com olanzapina também demonstraram um período estatisticamente mais longo até a recorrência de transtorno bipolar ou mania do que os pacientes tratados com lítio. Além disso, a olanzapina foi tão eficaz quanto o lítio em prolongar o período de uma recorrência depressiva. A taxa de recorrência e o período até sua ocorrência foram estatisticamente mais favoráveis para os pacientes tratados com olanzapina do que para os pacientes tratados com lítio.
O segundo estudo, de 47 semanas, procurou estabelecer a superioridade da olanzapina versus placebo em termos do tempo até a recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão. Esse estudo mostrou que o tempo até uma recorrência para mania ou depressão foi estatisticamente maior para a olanzapina do que para o placebo (174 dias para olanzapina e 22 dias para placebo). Os pacientes tratados com olanzapina tiveram, ainda, taxas estatisticamente menores de recorrência para mania (16,4%) quando comparada ao placebo (41,2%), e para depressão (34,7% para olanzapina versus 47,8% para o placebo).
O terceiro estudo procurou estabelecer a superioridade da olanzapina mais um estabilizador do humor (lítio ou valproato) versusplacebo mais um estabilizador do humor em termos do tempo até a recorrência sindrômica para pacientes em remissão sindrômica de mania e depressão.
Para as análises usando a definição comum de recorrência sintomática, a incidência de recorrência de mania isolada foi estatisticamente menor para o grupo de tratamento com olanzapina mais estabilizador do humor do que para o grupo de tratamento com placebo mais estabilizador do humor. Esses dados demonstram a utilidade da olanzapina não apenas como monoterapia, mas também em combinação com lítio ou valproato, para tratamento de prevenção da recorrência bipolar.
O quarto estudo, duplo-cego, randomizado, de 47 semanas, comparou a olanzapina ao divalproato. Nesse estudo, a olanzapina mostrou-se estatisticamente mais eficaz que o divalproato em reduzir a sintomatologia maníaca (p = 0,002). Além disso, o tempo até a remissão sintomática de mania foi significativamente menor para a olanzapina que para o divalproato (14 dias para a olanzapina e 62 dias para o divalproato; p = 0,047).

• Potencial de Interação de Outras Drogas sobre a olanzapina: o metabolismo da olanzapina pode ser afetado pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, especificamente a atividade do CYP1A2. O clearanceda olanzapina foi aumentado pelo tabagismo e co-administração de carbamazepina. Tabagismo e carbamazepina induzem a atividade do CYP1A2. Inibidores da atividade do CYP1A2 podem diminuir o clearanceda olanzapina. A olanzapina não é um potente inibidor da atividade do CYP1A2. A farmacocinética da teofi lina, uma droga principalmente metabolizada pelo CYP1A2, não é alterada pela olanzapina.
Também foram estudados os efeitos de drogas que provavelmente alterariam a absorção da olanzapina oral. Doses únicas de um antiácido contendo alumínio e magnésio ou cimetidina não afetaram a biodisponibilidade oral da olanzapina. Porém, a administração concomitante de carvão ativado reduziu a biodisponibilidade oral da olanzapina de 50 a 60%. A fluoxetina (dose única de 60 mg ou 60 mg diárias por 8 dias) causa um aumento médio de 16% na concentração máxima de olanzapina e uma diminuição média de 16% no clearancede olanzapina. A magnitude do impacto deste fator é pequena em relação à variabilidade entre os indivíduos e, portanto, a alteração da dose não é rotineiramente recomendada. A fluvoxamina, um inibidor do CYP1A2, diminui o clearancede olanzapina. Isto resulta num aumento médio no C_máxda olanzapina, após a fluvoxamina, de 54% em mulheres não-fumantes e 77% em homens fumantes. O aumento médio na AUC da olanzapina é 52% e 108%, respectivamente. Doses menores de olanzapina devem ser consideradas em pacientes recebendo tratamento concomitante com fluvoxamina.
• Potencial de Interação da olanzapina sobre Outras Drogas: em estudos clínicos com doses únicas de olanzapina, não foi evidente a inibição do metabolismo de imipramina/desipramina (CYP2D6 ou CYP3A/1A2), varfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e CYP2C19). A olanzapina não mostrou interação quando coadministrada com lítio ou com biperideno. Em estudos in vitrocom microssomos hepáticos humanos, a olanzapina demonstrou pequeno potencial de inibir as isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A. Estudos in vitrousando microssomos hepáticos humanos mostraram que a olanzapina tem pequeno potencial de inibir a glucuronidação do valproato, que é sua maior via de metabolização. Além disso, o valproato mostrou ter pouco efeito no metabolismo da olanzapina in vitro. A administração diária e concomitante in vivode 10 mg de olanzapina e valproato por 2 semanas não afetou a concentração de valproato no plasma. Portanto, a administração concomitante de olanzapina e valproato não requer ajuste na dose de valproato. As concentrações de equilíbrio de olanzapina não têm efeito na farmacocinética do etanol. No entanto, podem ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, tal como aumento de sedação, quando o etanol é ingerido junto com a olanzapina.
A olanzapina tem atividade antagonista a-1 adrenérgica. Deve-se ter cautela em pacientes que recebem tratamento com medicamentos que podem diminuir a pressão arterial por outros mecanismos que não o antagonismo a-1 adrenérgico. A absorção da olanzapina não é afetada por alimentos.

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), protegido da umidade.

Sinais e Sintomas: os sintomas mais comumente relatados em caso de superdose com olanzapina (? 10% de incidência) incluem: taquicardia, agitação/agressividade, disartria, vários sintomas extrapiramidais e redução do nível de consciência, variando de sedação ao coma.
Outras sequelas significantes do ponto de vista médico incluem delirium, convulsão, possível síndrome neuroléptica maligna, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas ( < 2% dos casos de superdose) e parada cardiorrespiratória. Casos fatais foram descritos com superdoses agudas tão baixas quanto 450 mg de olanzapina por via oral, porém também foram relatados casos de sobrevida após uma superdose aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina por via oral.
Tratamento: não existe antídoto específico para olanzapina. A indução de êmese não é recomendada. Alguns procedimentos padrão podem ser indicados para o tratamento da superdose (isto é, lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A administração concomitante de carvão ativado mostrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.
O tratamento sintomático e a monitoração das funções orgânicas vitais devem ser instituídos de acordo com o quadro clínico, incluindo o tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e o suporte da função respiratória. Não usar adrenalina, dopamina ou outros agentes simpatomiméticos com atividade beta-agonista, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
MS - 1.0181.0618