VALCYTE
4619 | Laboratório ROCHE
Descrição
Ação Terapêutica: Antivirais
Composição
Princípio ativo:comprimidos revestidos contendo 496,3 mg de cloridrato de valganciclovir, equivalente a 450 mg de valganciclovir. Excipientes:povidona K-30, crospovidona, celulose microcristalina, ácido esteárico. Revestimento: hipromelose, dióxido de titânio (E171), polietilenoglicol, óxido de ferro vermelho (E172) e polissorbato.
Apresentação
Frasco contendo 60 comprimidos revestidos.
USO ADULTO
USO ADULTO
Indicações
Valcyte®é indicado para o tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e na profilaxia da doença pelo CMV em receptores de transplante de órgão sólido de alto risco (doador soropositivo para CMV e receptor soronegativo).
Dosagem
Cuidado: a aderência estrita às recomendações é essencial para evitar superdose.
Dose padrão
Valcyte®é administrado por via oral, e deve ser administrado com alimento (vide "Farmacocinética, Absorção").
Valcyte®é rapidamente e extensivamente convertido em ganciclovir. A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de Valcyte®é 10 vezes maior do que das cápsulas de ganciclovir, portanto a dose e administração de Valcyte® comprimidos como descrito abaixo deve ser seguida rigorosamente (vide "Precauções e advertências" e "Superdosagem").
Retinite por CMV
Tratamento de indução
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg) duas vezes ao dia durante 21 dias. Tratamento de indução prolongado pode aumentar o risco de toxicidade na medula óssea (vide "Precauções e advertências").
Tratamento de manutenção
Em seguida ao tratamento de indução, ou em pacientes com retinite inativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg) uma vez ao dia. Os pacientes com piora da retinite podem repetir o tratamento de indução (vide "Tratamento de indução").
Prevenção da doença pelo CMV no transplante de órgãos
Em pacientes receptores de transplante de órgão sólido a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg) uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado até o 10° dia após o transplante e mantido até o 100° dia pós-transplante.
Instruções de dose em situações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Os níveis de creatinina sérica ou do clearancede creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. É necessário realizar o ajuste de dose de acordo com o clearancede creatinina, como mostrado na tabela abaixo (vide "Farmacocinética em situações clínicas especiais" e "Precauções e advertências").
O clearanceestimado de creatinina pode ser relacionado à creatinina sérica, pela seguinte fórmula:
Para homens = (140 - idade [anos]) x (peso corpóreo [kg]) (72) x (creatinina sérica [mg/dl])
Para mulheres = 0,85 x valor para homens
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise (CrCl < 10 ml/min) recomenda-se usar ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®], de acordo com o algoritmo de redução de dose citado na bula aprovada para Cymevene®(ganciclovir) intravenoso (vide "Farmacocinética em situações clínicas especiais" e "Precauções e advertências").
Pacientes com leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia severas
Foram observadas leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia severas, depressão da medula óssea e anemia aplástica em pacientes tratados com Valcyte®e ganciclovir. A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcl, caso a contagem de plaquetas seja inferior a 25.000 células/mcl ou a hemoglobina seja inferior a 8 g/dl (vide "Precauções e advertências" e "Reações adversas").
Idosos
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes.
Crianças
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes. O uso de Valcyte®em crianças não é recomendado porque as características farmacocinéticas de Valcyte®não foram estabelecidas nesta população de pacientes (vide "Precauções e advertências").
Dose padrão
Valcyte®é administrado por via oral, e deve ser administrado com alimento (vide "Farmacocinética, Absorção").
Valcyte®é rapidamente e extensivamente convertido em ganciclovir. A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de Valcyte®é 10 vezes maior do que das cápsulas de ganciclovir, portanto a dose e administração de Valcyte® comprimidos como descrito abaixo deve ser seguida rigorosamente (vide "Precauções e advertências" e "Superdosagem").
Retinite por CMV
Tratamento de indução
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg) duas vezes ao dia durante 21 dias. Tratamento de indução prolongado pode aumentar o risco de toxicidade na medula óssea (vide "Precauções e advertências").
Tratamento de manutenção
Em seguida ao tratamento de indução, ou em pacientes com retinite inativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg) uma vez ao dia. Os pacientes com piora da retinite podem repetir o tratamento de indução (vide "Tratamento de indução").
Prevenção da doença pelo CMV no transplante de órgãos
Em pacientes receptores de transplante de órgão sólido a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg) uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado até o 10° dia após o transplante e mantido até o 100° dia pós-transplante.
Instruções de dose em situações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Os níveis de creatinina sérica ou do clearancede creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. É necessário realizar o ajuste de dose de acordo com o clearancede creatinina, como mostrado na tabela abaixo (vide "Farmacocinética em situações clínicas especiais" e "Precauções e advertências").
O clearanceestimado de creatinina pode ser relacionado à creatinina sérica, pela seguinte fórmula:
Para homens = (140 - idade [anos]) x (peso corpóreo [kg]) (72) x (creatinina sérica [mg/dl])
Para mulheres = 0,85 x valor para homens
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise (CrCl < 10 ml/min) recomenda-se usar ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®], de acordo com o algoritmo de redução de dose citado na bula aprovada para Cymevene®(ganciclovir) intravenoso (vide "Farmacocinética em situações clínicas especiais" e "Precauções e advertências").
Pacientes com leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia severas
Foram observadas leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia severas, depressão da medula óssea e anemia aplástica em pacientes tratados com Valcyte®e ganciclovir. A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcl, caso a contagem de plaquetas seja inferior a 25.000 células/mcl ou a hemoglobina seja inferior a 8 g/dl (vide "Precauções e advertências" e "Reações adversas").
Idosos
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes.
Crianças
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes. O uso de Valcyte®em crianças não é recomendado porque as características farmacocinéticas de Valcyte®não foram estabelecidas nesta população de pacientes (vide "Precauções e advertências").
Contra-indicações
Valcyte®está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao valganciclovir, ganciclovir ou a qualquer componente do produto.
Devido à semelhança da estrutura química de Valcyte®àquela de aciclovir e valaciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre estas drogas é possível.
Devido à semelhança da estrutura química de Valcyte®àquela de aciclovir e valaciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre estas drogas é possível.
Reações Adversas
Experiência dos estudos clínicos
Experiência com Valcyte®
O valganciclovir é uma pró-droga do ganciclovir, a qual é rapidamente convertida para ganciclovir após sua administração oral. Portanto, é esperado que os efeitos indesejáveis sabidamente associados ao uso de ganciclovir ocorram com Valcyte®. Todos os eventos adversos observados nos estudos clínicos de Valcyte®haviam sido observados previamente nos estudos realizados com ganciclovir.
Os perfis de segurança de valganciclovir e ganciclovir intravenoso durante a fase randomizada do estudo de 28 dias (21 dias de dose de indução e 7 dias de manutenção) em 79 pacientes cada, foram comparáveis. Os eventos relatados com maior frequência foram: diarreia, neutropenia e pirexia. Mais pacientes relataram diarreia, candidíase oral, cefaleia e fadiga no braço de valganciclovir oral, e náusea e eventos relacionados ao local da injeção no braço de ganciclovir intravenoso (vide Tabela 1).
A Tabela 2 apresenta os eventos adversos independentemente da gravidade e relação com a droga, com incidência ? 5% obtidas em estudos clínicos para análise do uso de valganciclovir em pacientes com retinite causada por CMV ou do uso de valganciclovir em pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos.
Esta informação está baseada em dois estudos clínicos (n = 370), onde os pacientes com retinite por CMV receberam Valcyte®na dose de 900 mg duas vezes ao dia ou uma vez ao dia, correspondendo ao regime de indução ou manutenção, respectivamente. Aproximadamente 65% destes pacientes receberam valganciclovir por mais de nove meses (a duração máxima foi de 30 meses).
Os eventos adversos relatados com maior frequência (% de pacientes), independentemente da gravidade e da relação com a droga em pacientes recebendo Valcyte®, relatados nestes dois estudos clínicos (n = 370) foram: diarreia (38%), pirexia (26%), náusea (25%), neutropenia (24%) e anemia (22%). A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve ou moderada. As reações adversas relatadas com maior frequência (% de pacientes), independentemente da gravidade e consideradas pelo pesquisador como relacionadas (remotamente, possivelmente ou provavelmente) ao Valcyte®foram: neutropenia (21%), anemia (14%), diarreia (13%) e náusea (9%).
A Tabela 2 também mostra os eventos adversos independentemente da gravidade e relação com a droga com incidência >5% de um ensaio clínico (até 28 dias após o tratamento) no qual pacientes receptores de transplante de órgão sólido receberam valganciclovir (n=244) ou ganciclovir oral (n=126), iniciando o tratamento dentro de dez dias do transplante e até o 100° dia pós-transplante.
Os eventos adversos mais frequentes (% de pacientes), independentemente da gravidade ou da relação com a droga em pacientes que fizeram uso do Valcyte®relatados neste ensaio clínico (n=244) foram: diarreia (30%), tremores (28%), rejeição do enxerto (24%), náusea (23%), cefaleia (22%), edema de membros inferiores (21), constipação (20%), lombalgia (20%), insônia (20%), hipertensão (18%) e vômitos (16%). Esses eventos também foram observados nos pacientes que fizeram uso de ganciclovir oral. A maioria deles foi de intensidade leve ou moderada.
Eventos adversos que foram observados em pacientes receptores de transplante de órgão sólido e que não foram observados no ensaio clínico de retinite pelo CMV em frequência >2% incluem: hipertensão (18%), elevação de creatinina sérica (10%), desordens metabólicas (p.ex. hipercalemia 14%) e alteração da função hepática (9%). Esses eventos foram observados em frequências semelhantes entre pacientes que fizeram uso de ganciclovir oral e podem ser considerados relacionados a doença de base dos pacientes.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados (% de pacientes), independentemente da gravidade, que foram considerados relacionados (remota, possível e provavelmente) ao Valcyte®pelos pesquisadores em receptores de transplante de órgão sólido foram: leucopenia (9%), diarreia (7%), náusea (6%) e neutropenia (5%).
As reações adversas sérias consideradas pela empresa como relacionadas ao uso de Valcyte®nestes dois estudos clínicos (n = 614) com frequência inferior a 5% e que não são mencionadas nas duas tabelas acima, estão relacionadas a seguir:
Sistemas hematológico e linfático: leucopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea, anemia aplástica;
Sistema urogenital:diminuição do clearancerenal de creatinina;
Infecções:eventos relacionados à depressão da medula óssea e comprometimento do sistema imunológico, tais como infecções locais e sistêmicas como sepse;
Complicações hemorrágicas:sangramento com risco de morte potencialmente associado a trombocitopenia;
Sistema nervoso central e periférico:convulsão, distúrbio psicótico, alucinações, confusão, agitação;
Corpo como um todo:hipersensibilidade ao valganciclovir.
A neutropenia grave ( < 500 células/L) é vista com mais frequência em pacientes com retinite causada por CMV (16%) submetidos ao tratamento com valganciclovir que nos pacientes com transplante de órgãos sólidos e que receberam valganciclovir (5%) ou ganciclovir oral (3%) até o 100° dia pós-transplante. Houve maior aumento da creatinina sérica em doentes com transplante de órgãos sólidos tratados até o 100° dia pós-transplante,tanto com valganciclovir e ganciclovir oral quando comparados a pacientes com retinite por CMV. Insuficiência renal é uma característica comum aos pacientes com transplante de órgãos sólidos.
As anormalidades laboratoriais relatadas em decorrência da administração de valganciclovir estão relacionadas a seguir:
Experiência com ganciclovir
Valcyte®é rapidamente convertido para ganciclovir. Os eventos adversos relatados com ganciclovir, e não mencionados acima, estão relacionados a seguir:
Distúrbios do sistema gastrintestinal: colangite, disfagia, eructação, esofagite, incontinência fecal, flatulência, gastrite, distúrbio gastrintestinal, hemorragia gastrintestinal, ulceração oral, pancreatite, distúrbio da língua;
Corpo como um todo- distúrbios gerais: astenia, infecções bacteriana, fúngica e viral, hemorragia, mal estar, distúrbio da membrana mucosa, dor, reação de fotossensibilidade, rigidez, sepse;
Distúrbios do sistema hepático: hepatite, icterícia;
Distúrbios da pele e anexos: alopécia, dermatite esfoliativa, pele seca, aumento da sudorese, urticária;
Distúrbios do sistema nervoso central e periférico: sonhos anormais, amnésia, ansiedade, ataxia, coma, boca seca, distúrbio emocional, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido, convulsões mioclônicas, nervosismo, sonolência, pensamento anormal, tremor;
Distúrbios do sistema músculo-esquelético: dor músculo-esquelética, síndrome miastênica;
Distúrbios do sistema urogenital: presença de hematúria, impotência, insuficiência renal, alteração na frequência urinária;
Distúrbios metabólico e nutricional: fosfatase alcalina sanguínea aumentada, creatinofosfoquinase sanguínea aumentada, glicose sanguínea diminuída, desidrogenase láctica sanguínea aumentada, diabete melito, edema, hipoproteinemia;
Sentidos especiais: ambliopia, cegueira, dor de ouvido, hemorragia de olho, dor ocular, surdez, glaucoma, distúrbio do paladar, tinito, visão anormal, distúrbio do vítreo;
Sistemas hematológico e linfático: eosinofilia, leucocitose, linfadenopatia, esplenomegalia;
Distúrbios do sistema cardiovascular: arritmia (inclusive arritmia ventricular), tromboflebite profunda, hipertensão, hipotensão, enxaqueca, flebite, taquicardia, vasodilatação;
Distúrbio do sistema respiratório: congestão sinusal.
Experiência pós-comercialização
Experiência com ganciclovir
Os eventos adversos dos relatos espontâneos pós-comercialização com ganciclovir intravenoso e oral, não mencionados em nenhuma das seções acima e para os quais a relação causal não pode ser excluída, encontram-se relacionados a seguir. Como Valcyte®é rapidamente e extensivamente convertido para ganciclovir, os seguintes eventos adversos também podem ocorrer com Valcyte®:
- Anafilaxia;
- Fertilidade diminuída em homens.
Os eventos adversos que foram relatados durante o período pós-comercialização são consistentes àqueles observados em estudos clínicos com Valcyte®e ganciclovir.
Experiência com Valcyte®
O valganciclovir é uma pró-droga do ganciclovir, a qual é rapidamente convertida para ganciclovir após sua administração oral. Portanto, é esperado que os efeitos indesejáveis sabidamente associados ao uso de ganciclovir ocorram com Valcyte®. Todos os eventos adversos observados nos estudos clínicos de Valcyte®haviam sido observados previamente nos estudos realizados com ganciclovir.
Os perfis de segurança de valganciclovir e ganciclovir intravenoso durante a fase randomizada do estudo de 28 dias (21 dias de dose de indução e 7 dias de manutenção) em 79 pacientes cada, foram comparáveis. Os eventos relatados com maior frequência foram: diarreia, neutropenia e pirexia. Mais pacientes relataram diarreia, candidíase oral, cefaleia e fadiga no braço de valganciclovir oral, e náusea e eventos relacionados ao local da injeção no braço de ganciclovir intravenoso (vide Tabela 1).
A Tabela 2 apresenta os eventos adversos independentemente da gravidade e relação com a droga, com incidência ? 5% obtidas em estudos clínicos para análise do uso de valganciclovir em pacientes com retinite causada por CMV ou do uso de valganciclovir em pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos.
Esta informação está baseada em dois estudos clínicos (n = 370), onde os pacientes com retinite por CMV receberam Valcyte®na dose de 900 mg duas vezes ao dia ou uma vez ao dia, correspondendo ao regime de indução ou manutenção, respectivamente. Aproximadamente 65% destes pacientes receberam valganciclovir por mais de nove meses (a duração máxima foi de 30 meses).
Os eventos adversos relatados com maior frequência (% de pacientes), independentemente da gravidade e da relação com a droga em pacientes recebendo Valcyte®, relatados nestes dois estudos clínicos (n = 370) foram: diarreia (38%), pirexia (26%), náusea (25%), neutropenia (24%) e anemia (22%). A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve ou moderada. As reações adversas relatadas com maior frequência (% de pacientes), independentemente da gravidade e consideradas pelo pesquisador como relacionadas (remotamente, possivelmente ou provavelmente) ao Valcyte®foram: neutropenia (21%), anemia (14%), diarreia (13%) e náusea (9%).
A Tabela 2 também mostra os eventos adversos independentemente da gravidade e relação com a droga com incidência >5% de um ensaio clínico (até 28 dias após o tratamento) no qual pacientes receptores de transplante de órgão sólido receberam valganciclovir (n=244) ou ganciclovir oral (n=126), iniciando o tratamento dentro de dez dias do transplante e até o 100° dia pós-transplante.
Os eventos adversos mais frequentes (% de pacientes), independentemente da gravidade ou da relação com a droga em pacientes que fizeram uso do Valcyte®relatados neste ensaio clínico (n=244) foram: diarreia (30%), tremores (28%), rejeição do enxerto (24%), náusea (23%), cefaleia (22%), edema de membros inferiores (21), constipação (20%), lombalgia (20%), insônia (20%), hipertensão (18%) e vômitos (16%). Esses eventos também foram observados nos pacientes que fizeram uso de ganciclovir oral. A maioria deles foi de intensidade leve ou moderada.
Eventos adversos que foram observados em pacientes receptores de transplante de órgão sólido e que não foram observados no ensaio clínico de retinite pelo CMV em frequência >2% incluem: hipertensão (18%), elevação de creatinina sérica (10%), desordens metabólicas (p.ex. hipercalemia 14%) e alteração da função hepática (9%). Esses eventos foram observados em frequências semelhantes entre pacientes que fizeram uso de ganciclovir oral e podem ser considerados relacionados a doença de base dos pacientes.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados (% de pacientes), independentemente da gravidade, que foram considerados relacionados (remota, possível e provavelmente) ao Valcyte®pelos pesquisadores em receptores de transplante de órgão sólido foram: leucopenia (9%), diarreia (7%), náusea (6%) e neutropenia (5%).
As reações adversas sérias consideradas pela empresa como relacionadas ao uso de Valcyte®nestes dois estudos clínicos (n = 614) com frequência inferior a 5% e que não são mencionadas nas duas tabelas acima, estão relacionadas a seguir:
Sistemas hematológico e linfático: leucopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea, anemia aplástica;
Sistema urogenital:diminuição do clearancerenal de creatinina;
Infecções:eventos relacionados à depressão da medula óssea e comprometimento do sistema imunológico, tais como infecções locais e sistêmicas como sepse;
Complicações hemorrágicas:sangramento com risco de morte potencialmente associado a trombocitopenia;
Sistema nervoso central e periférico:convulsão, distúrbio psicótico, alucinações, confusão, agitação;
Corpo como um todo:hipersensibilidade ao valganciclovir.
A neutropenia grave ( < 500 células/L) é vista com mais frequência em pacientes com retinite causada por CMV (16%) submetidos ao tratamento com valganciclovir que nos pacientes com transplante de órgãos sólidos e que receberam valganciclovir (5%) ou ganciclovir oral (3%) até o 100° dia pós-transplante. Houve maior aumento da creatinina sérica em doentes com transplante de órgãos sólidos tratados até o 100° dia pós-transplante,tanto com valganciclovir e ganciclovir oral quando comparados a pacientes com retinite por CMV. Insuficiência renal é uma característica comum aos pacientes com transplante de órgãos sólidos.
As anormalidades laboratoriais relatadas em decorrência da administração de valganciclovir estão relacionadas a seguir:
Experiência com ganciclovir
Valcyte®é rapidamente convertido para ganciclovir. Os eventos adversos relatados com ganciclovir, e não mencionados acima, estão relacionados a seguir:
Distúrbios do sistema gastrintestinal: colangite, disfagia, eructação, esofagite, incontinência fecal, flatulência, gastrite, distúrbio gastrintestinal, hemorragia gastrintestinal, ulceração oral, pancreatite, distúrbio da língua;
Corpo como um todo- distúrbios gerais: astenia, infecções bacteriana, fúngica e viral, hemorragia, mal estar, distúrbio da membrana mucosa, dor, reação de fotossensibilidade, rigidez, sepse;
Distúrbios do sistema hepático: hepatite, icterícia;
Distúrbios da pele e anexos: alopécia, dermatite esfoliativa, pele seca, aumento da sudorese, urticária;
Distúrbios do sistema nervoso central e periférico: sonhos anormais, amnésia, ansiedade, ataxia, coma, boca seca, distúrbio emocional, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido, convulsões mioclônicas, nervosismo, sonolência, pensamento anormal, tremor;
Distúrbios do sistema músculo-esquelético: dor músculo-esquelética, síndrome miastênica;
Distúrbios do sistema urogenital: presença de hematúria, impotência, insuficiência renal, alteração na frequência urinária;
Distúrbios metabólico e nutricional: fosfatase alcalina sanguínea aumentada, creatinofosfoquinase sanguínea aumentada, glicose sanguínea diminuída, desidrogenase láctica sanguínea aumentada, diabete melito, edema, hipoproteinemia;
Sentidos especiais: ambliopia, cegueira, dor de ouvido, hemorragia de olho, dor ocular, surdez, glaucoma, distúrbio do paladar, tinito, visão anormal, distúrbio do vítreo;
Sistemas hematológico e linfático: eosinofilia, leucocitose, linfadenopatia, esplenomegalia;
Distúrbios do sistema cardiovascular: arritmia (inclusive arritmia ventricular), tromboflebite profunda, hipertensão, hipotensão, enxaqueca, flebite, taquicardia, vasodilatação;
Distúrbio do sistema respiratório: congestão sinusal.
Experiência pós-comercialização
Experiência com ganciclovir
Os eventos adversos dos relatos espontâneos pós-comercialização com ganciclovir intravenoso e oral, não mencionados em nenhuma das seções acima e para os quais a relação causal não pode ser excluída, encontram-se relacionados a seguir. Como Valcyte®é rapidamente e extensivamente convertido para ganciclovir, os seguintes eventos adversos também podem ocorrer com Valcyte®:
- Anafilaxia;
- Fertilidade diminuída em homens.
Os eventos adversos que foram relatados durante o período pós-comercialização são consistentes àqueles observados em estudos clínicos com Valcyte®e ganciclovir.
Precauções
Advertências
Em estudos em animais, foi encontrado que o ganciclovir é mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico. Portanto, Valcyte®deve ser considerado potencialmente teratogênico e carcinogênico em humanos, com potencial para causar defeitos de nascimento e câncer (vide "Manuseio e eliminação"). Também foi considerado provável que Valcyte®cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese (vide "Dados de segurança pré-clínica", "Gravidez e lactação" e "Reações adversas").
Leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia severas, depressão da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valcyte®e ganciclovir. A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcl, se a contagem de plaquetas for inferior a 25.000/mcl ou se a hemoglobina for inferior a 8 g/dl (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Reações adversas").
O uso de Valcyte®em crianças não é recomendado (vide "Instruções de dose em situações especiais").
Precauções
A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de Valcyte®é 10 vezes maior do que a partir de cápsulas de ganciclovir.
O ganciclovir oral não pode ser substituído pelo Valcyte®com base equitativa (um para um). Os pacientes que estejam mudando do ganciclovir cápsulas para o Valcyte®devem ser advertidos quanto ao risco de superdosagem, em caso de ingestão maior do que o número prescrito de comprimidos de Valcyte®(vide "Posologia" e "Superdosagem").
Recomenda-se que as contagens de sangue total e de plaquetas sejam monitoradas durante a terapia. Em pacientes com leucopenia, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia severas, recomenda-se que seja considerado o tratamento com fator de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção da dose (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Reações adversas").
Em pacientes com insuficiência renal, são requeridos ajustes de dose baseados no clearancede creatinina (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Para pacientes sob hemodiálise (CrCl < 10 ml/min) é recomendado o uso de ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®], de acordo com o algoritmo de redução de dose citado na bula aprovada para Cymevene®(ganciclovir) intravenoso (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Convulsões, sedação, vertigem, ataxia e/ou confusão foram relatadas em decorrência do uso de Valcyte®e/ou ganciclovir. Caso ocorram, tais efeitos podem afetar tarefas que requerem agilidade, inclusive a habilidade do paciente para dirigir e operar máquinas.
Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo administração de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyte®não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos potenciais (vide "Interações medicamentosas").
Tanto zidovudina como Valcyte®podem causar neutropenia e anemia. Alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com dose plena (vide "Interações medicamentosas").
As concentrações plasmáticas de didanosina podem aumentar durante o uso concomitante com Valcyte®; portanto, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade por didanosina (vide "Interações medicamentosas").
Pode haver aumento de toxicidade com o uso concomitante de outras drogas que são conhecidas por serem mielossupressoras ou associadas à disfunção renal com Valcyte®(vide "Interações medicamentosas").
Gravidez e lactação
Os estudos de toxicidade reprodutiva com valganciclovir não foram repetidos por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. O ganciclovir causa disfunção na fertilidade e teratogenicidade em animais.
As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a utilizarem métodos de contracepção eficazes durante o tratamento. Os pacientes do sexo masculino devem ser orientados a utilizarem um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento e, por pelo menos 90 dias após o término do tratamento com Valcyte®(vide "Dados de segurança pré-clínica").
A segurança de Valcyte®para uso em humanos durante a gravidez não foi estabelecida. O uso de Valcyte®deve ser evitado em mulheres grávidas, a menos que os benefícios para a mãe justifiquem os riscos potenciais ao feto.
O desenvolvimento peri e pós-natal não foi estudado com valganciclovir ou com ganciclovir, mas a possibilidade de o ganciclovir ser excretado no leite materno, causando reações adversas sérias no lactente não pode ser excluído. Portanto, deve ser tomada a decisão de descontinuar a droga ou a amamentação, levando em conta o benefício potencial de Valcyte®para a mãe lactante.
Interações medicamentosas
Interações medicamentosas com Valcyte®
Em um modelo de permeabilidade intestinal de rato in situ, não foi observada interação de valaciclovir, didanosina, nelfinavir, ciclosporina, omeprazol e micofenolato mofetila com valganciclovir.
Valcyte®é metabolizado para ganciclovir; portanto, as interações associadas ao ganciclovir são esperadas para Valcyte®.
Interações medicamentosas com ganciclovir
A ligação do ganciclovir às proteínas plasmáticas é de apenas 1% a 2%, não sendo esperadas interações de drogas envolvendo deslocamento dos sítios de ligação.
Imipenem-cilastatina
Foram relatadas convulsões em pacientes que receberam ganciclovir e imipenem-cilastatina concomitantemente. Estas drogas não devem ser utilizadas concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos (vide "Precauções e advertências").
Probenecida
A probenecida administrada com ganciclovir oral resultou em diminuição estatisticamente significativa do clearancerenal de ganciclovir (20%), levando a aumento estatisticamente significativo da exposição (40%). Estas mudanças foram consistentes com o mecanismo de interação envolvendo excreção tubular renal competitiva. Portanto, os pacientes que recebem probenecida e Valcyte®devem ser monitorados rigorosamente quanto à toxicidade por ganciclovir.
Zidovudina
Quando a zidovudina foi administrada na presença de ganciclovir oral, a mesma apresentou aumento pequeno (17%), porém estatisticamente significativo, da AUC. Também houve tendência à diminuição das concentrações de ganciclovir quando administrado com zidovudina, embora não tenha sido estatisticamente significativa. Entretanto, levando em conta que a zidovudina e o ganciclovir apresentam potencial para causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com dose plena (vide "Precauções e advertências").
Didanosina
As concentrações plasmáticas da didanosina encontradas foram consistentemente aumentadas quando administrada com ganciclovir (intravenoso e oral). Com a dose de ganciclovir oral de 3 e 6 g/dia, foi observado aumento na AUC da didanosina variando de 84% a 124% e, de forma semelhante, com doses intravenosas de 5 e 10 mg/kg/dia, foi observado aumento da AUC da didanosina variando de 38% a 67%. Este aumento não pode ser explicado pela competição para secreção tubular renal, pois houve um aumento na porcentagem da dose de didanosina excretada. Este aumento pode ser decorrente tanto de aumento da biodisponibilidade ou diminuição do metabolismo. Não foi observado efeito clinicamente significativo sobre as concentrações de ganciclovir. Porém, em função do aumento das concentrações plasmáticas de didanosina na presença de ganciclovir, os pacientes devem ser monitorados com rigor quanto à toxicidade por didanosina (vide "Precauções e advertências").
Micofenolato mofetila
Com base nos resultados de um estudo de administração de dose única, com doses recomendadas de micofenolato mofetila oral (MMF) e ganciclovir intravenoso, como também em função dos efeitos conhecidos da insuficiência renal sobre a farmacocinética do MMF e ganciclovir, foi previsto que a co-administração destes agentes (que apresentam potencial para competir pela secreção tubular renal) resultará em aumentos do glucoronídeo fenólico do ácido micofenólico (MPAG) e da concentração de ganciclovir. Não foi prevista nenhuma alteração significativa da farmacocinética do ácido micofenólico (MPA), não sendo requerido o ajuste de dose de MMF. Em pacientes com insuficiência renal, nos quais o MMF e ganciclovir são co-administrados, deve-se observar a dose recomendada de ganciclovir e os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.
Zalcitabina
A zalcitabina aumentou a AUC0-8do ganciclovir oral em 13%. Não foram observadas mudanças estatisticamente significativas em nenhum dos outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não foram observadas mudanças clinicamente relevantes na farmacocinética de zalcitabina na presença de ganciclovir oral, embora tenha sido observado pequeno aumento da constante da taxa de eliminação.
Estavudina
Não foi observada nenhuma interação farmacocinética estatisticamente significativa quando a estavudina e ganciclovir oral foram administrados em combinação.
Trimetoprima
A trimetoprima diminuiu o clearancerenal de ganciclovir oral em 16,3% (estatisticamente significativo), sendo que isto foi associado à diminuição estatisticamente significativa da taxa de eliminação terminal e aumento correspondente da meia-vida em 15%. Porém, é improvável que estas mudanças sejam clinicamente significativas, uma vez que a AUC0-8e Cmáxnão foram afetadas. A única mudança estatisticamente significativa nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima quando co-administrada com ganciclovir, foi o aumento da Cmin. Porém, é improvável que isto seja clinicamente significativo, não sendo recomendado nenhum ajuste de dose.
Ciclosporina
Não houve evidência de que a introdução de ganciclovir afeta a farmacocinética da ciclosporina, com base na comparação das concentrações de vale da ciclosporina. Porém, foram observadas algumas evidências de aumentos do valor máximo da creatinina sérica após o início da terapia com ganciclovir.
Outras interações medicamentosas potenciais
A toxicidade pode aumentar quando ganciclovir é co-administrado a outras drogas conhecidas por serem mielossupressoras ou associadas à insuficiência renal (tais como dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídeos e hidroxiuréia). Portanto, estas drogas devem ser consideradas para uso concomitante com ganciclovir somente se os benefícios potenciais se sobrepuserem aos riscos potenciais (vide "Precauções e advertências").
Em estudos em animais, foi encontrado que o ganciclovir é mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico. Portanto, Valcyte®deve ser considerado potencialmente teratogênico e carcinogênico em humanos, com potencial para causar defeitos de nascimento e câncer (vide "Manuseio e eliminação"). Também foi considerado provável que Valcyte®cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese (vide "Dados de segurança pré-clínica", "Gravidez e lactação" e "Reações adversas").
Leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia severas, depressão da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valcyte®e ganciclovir. A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcl, se a contagem de plaquetas for inferior a 25.000/mcl ou se a hemoglobina for inferior a 8 g/dl (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Reações adversas").
O uso de Valcyte®em crianças não é recomendado (vide "Instruções de dose em situações especiais").
Precauções
A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de Valcyte®é 10 vezes maior do que a partir de cápsulas de ganciclovir.
O ganciclovir oral não pode ser substituído pelo Valcyte®com base equitativa (um para um). Os pacientes que estejam mudando do ganciclovir cápsulas para o Valcyte®devem ser advertidos quanto ao risco de superdosagem, em caso de ingestão maior do que o número prescrito de comprimidos de Valcyte®(vide "Posologia" e "Superdosagem").
Recomenda-se que as contagens de sangue total e de plaquetas sejam monitoradas durante a terapia. Em pacientes com leucopenia, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia severas, recomenda-se que seja considerado o tratamento com fator de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção da dose (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Reações adversas").
Em pacientes com insuficiência renal, são requeridos ajustes de dose baseados no clearancede creatinina (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Para pacientes sob hemodiálise (CrCl < 10 ml/min) é recomendado o uso de ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®], de acordo com o algoritmo de redução de dose citado na bula aprovada para Cymevene®(ganciclovir) intravenoso (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Convulsões, sedação, vertigem, ataxia e/ou confusão foram relatadas em decorrência do uso de Valcyte®e/ou ganciclovir. Caso ocorram, tais efeitos podem afetar tarefas que requerem agilidade, inclusive a habilidade do paciente para dirigir e operar máquinas.
Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo administração de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyte®não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos potenciais (vide "Interações medicamentosas").
Tanto zidovudina como Valcyte®podem causar neutropenia e anemia. Alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com dose plena (vide "Interações medicamentosas").
As concentrações plasmáticas de didanosina podem aumentar durante o uso concomitante com Valcyte®; portanto, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade por didanosina (vide "Interações medicamentosas").
Pode haver aumento de toxicidade com o uso concomitante de outras drogas que são conhecidas por serem mielossupressoras ou associadas à disfunção renal com Valcyte®(vide "Interações medicamentosas").
Gravidez e lactação
Os estudos de toxicidade reprodutiva com valganciclovir não foram repetidos por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. O ganciclovir causa disfunção na fertilidade e teratogenicidade em animais.
As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a utilizarem métodos de contracepção eficazes durante o tratamento. Os pacientes do sexo masculino devem ser orientados a utilizarem um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento e, por pelo menos 90 dias após o término do tratamento com Valcyte®(vide "Dados de segurança pré-clínica").
A segurança de Valcyte®para uso em humanos durante a gravidez não foi estabelecida. O uso de Valcyte®deve ser evitado em mulheres grávidas, a menos que os benefícios para a mãe justifiquem os riscos potenciais ao feto.
O desenvolvimento peri e pós-natal não foi estudado com valganciclovir ou com ganciclovir, mas a possibilidade de o ganciclovir ser excretado no leite materno, causando reações adversas sérias no lactente não pode ser excluído. Portanto, deve ser tomada a decisão de descontinuar a droga ou a amamentação, levando em conta o benefício potencial de Valcyte®para a mãe lactante.
Interações medicamentosas
Interações medicamentosas com Valcyte®
Em um modelo de permeabilidade intestinal de rato in situ, não foi observada interação de valaciclovir, didanosina, nelfinavir, ciclosporina, omeprazol e micofenolato mofetila com valganciclovir.
Valcyte®é metabolizado para ganciclovir; portanto, as interações associadas ao ganciclovir são esperadas para Valcyte®.
Interações medicamentosas com ganciclovir
A ligação do ganciclovir às proteínas plasmáticas é de apenas 1% a 2%, não sendo esperadas interações de drogas envolvendo deslocamento dos sítios de ligação.
Imipenem-cilastatina
Foram relatadas convulsões em pacientes que receberam ganciclovir e imipenem-cilastatina concomitantemente. Estas drogas não devem ser utilizadas concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos (vide "Precauções e advertências").
Probenecida
A probenecida administrada com ganciclovir oral resultou em diminuição estatisticamente significativa do clearancerenal de ganciclovir (20%), levando a aumento estatisticamente significativo da exposição (40%). Estas mudanças foram consistentes com o mecanismo de interação envolvendo excreção tubular renal competitiva. Portanto, os pacientes que recebem probenecida e Valcyte®devem ser monitorados rigorosamente quanto à toxicidade por ganciclovir.
Zidovudina
Quando a zidovudina foi administrada na presença de ganciclovir oral, a mesma apresentou aumento pequeno (17%), porém estatisticamente significativo, da AUC. Também houve tendência à diminuição das concentrações de ganciclovir quando administrado com zidovudina, embora não tenha sido estatisticamente significativa. Entretanto, levando em conta que a zidovudina e o ganciclovir apresentam potencial para causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com dose plena (vide "Precauções e advertências").
Didanosina
As concentrações plasmáticas da didanosina encontradas foram consistentemente aumentadas quando administrada com ganciclovir (intravenoso e oral). Com a dose de ganciclovir oral de 3 e 6 g/dia, foi observado aumento na AUC da didanosina variando de 84% a 124% e, de forma semelhante, com doses intravenosas de 5 e 10 mg/kg/dia, foi observado aumento da AUC da didanosina variando de 38% a 67%. Este aumento não pode ser explicado pela competição para secreção tubular renal, pois houve um aumento na porcentagem da dose de didanosina excretada. Este aumento pode ser decorrente tanto de aumento da biodisponibilidade ou diminuição do metabolismo. Não foi observado efeito clinicamente significativo sobre as concentrações de ganciclovir. Porém, em função do aumento das concentrações plasmáticas de didanosina na presença de ganciclovir, os pacientes devem ser monitorados com rigor quanto à toxicidade por didanosina (vide "Precauções e advertências").
Micofenolato mofetila
Com base nos resultados de um estudo de administração de dose única, com doses recomendadas de micofenolato mofetila oral (MMF) e ganciclovir intravenoso, como também em função dos efeitos conhecidos da insuficiência renal sobre a farmacocinética do MMF e ganciclovir, foi previsto que a co-administração destes agentes (que apresentam potencial para competir pela secreção tubular renal) resultará em aumentos do glucoronídeo fenólico do ácido micofenólico (MPAG) e da concentração de ganciclovir. Não foi prevista nenhuma alteração significativa da farmacocinética do ácido micofenólico (MPA), não sendo requerido o ajuste de dose de MMF. Em pacientes com insuficiência renal, nos quais o MMF e ganciclovir são co-administrados, deve-se observar a dose recomendada de ganciclovir e os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.
Zalcitabina
A zalcitabina aumentou a AUC0-8do ganciclovir oral em 13%. Não foram observadas mudanças estatisticamente significativas em nenhum dos outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não foram observadas mudanças clinicamente relevantes na farmacocinética de zalcitabina na presença de ganciclovir oral, embora tenha sido observado pequeno aumento da constante da taxa de eliminação.
Estavudina
Não foi observada nenhuma interação farmacocinética estatisticamente significativa quando a estavudina e ganciclovir oral foram administrados em combinação.
Trimetoprima
A trimetoprima diminuiu o clearancerenal de ganciclovir oral em 16,3% (estatisticamente significativo), sendo que isto foi associado à diminuição estatisticamente significativa da taxa de eliminação terminal e aumento correspondente da meia-vida em 15%. Porém, é improvável que estas mudanças sejam clinicamente significativas, uma vez que a AUC0-8e Cmáxnão foram afetadas. A única mudança estatisticamente significativa nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima quando co-administrada com ganciclovir, foi o aumento da Cmin. Porém, é improvável que isto seja clinicamente significativo, não sendo recomendado nenhum ajuste de dose.
Ciclosporina
Não houve evidência de que a introdução de ganciclovir afeta a farmacocinética da ciclosporina, com base na comparação das concentrações de vale da ciclosporina. Porém, foram observadas algumas evidências de aumentos do valor máximo da creatinina sérica após o início da terapia com ganciclovir.
Outras interações medicamentosas potenciais
A toxicidade pode aumentar quando ganciclovir é co-administrado a outras drogas conhecidas por serem mielossupressoras ou associadas à insuficiência renal (tais como dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídeos e hidroxiuréia). Portanto, estas drogas devem ser consideradas para uso concomitante com ganciclovir somente se os benefícios potenciais se sobrepuserem aos riscos potenciais (vide "Precauções e advertências").
Superdose
Experiência de superdose com valganciclovir
Um adulto desenvolveu depressão total da medula óssea (aplasia medular) após vários dias de uso numa dose pelo menos 10 vezes maior que a recomendada para o grau de insuficiência renal do paciente (clearancede creatinina diminuído).
É esperado que a superdose de valganciclovir também possa resultar em aumento da toxicidade renal (vide "Precauções e advertências" e "Posologia").
A hemodiálise e hidratação podem ser benéficas para reduzir a concentração plasmática da droga, em pacientes que tenham recebido superdose de valganciclovir (vide "Farmacocinética, Pacientes em hemodiálise").
Experiência de superdose com ganciclovir intravenoso
Foram recebidos relatórios de superdose com ganciclovir intravenoso, gerados de estudos clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns destes casos não foram relatados eventos adversos. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos:
Toxicidade hematológica: pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia;
Hepatotoxicidade:hepatite, distúrbio da função hepática;
Toxicidade renal:agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal preexistente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada;
Toxicidade gastrintestinal:dor abdominal, diarreia, vômito;
Neurotoxicidade:tremor generalizado, convulsão.
Um adulto desenvolveu depressão total da medula óssea (aplasia medular) após vários dias de uso numa dose pelo menos 10 vezes maior que a recomendada para o grau de insuficiência renal do paciente (clearancede creatinina diminuído).
É esperado que a superdose de valganciclovir também possa resultar em aumento da toxicidade renal (vide "Precauções e advertências" e "Posologia").
A hemodiálise e hidratação podem ser benéficas para reduzir a concentração plasmática da droga, em pacientes que tenham recebido superdose de valganciclovir (vide "Farmacocinética, Pacientes em hemodiálise").
Experiência de superdose com ganciclovir intravenoso
Foram recebidos relatórios de superdose com ganciclovir intravenoso, gerados de estudos clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns destes casos não foram relatados eventos adversos. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos:
Toxicidade hematológica: pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia;
Hepatotoxicidade:hepatite, distúrbio da função hepática;
Toxicidade renal:agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal preexistente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada;
Toxicidade gastrintestinal:dor abdominal, diarreia, vômito;
Neurotoxicidade:tremor generalizado, convulsão.
Informação técnica
Propriedades e efeitos
Mecanismo de ação
O valganciclovir é um L-valil éster (pró-droga) de ganciclovir a qual, após sua administração oral, é rapidamente convertido para ganciclovir pelas esterases intestinal e hepática. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos vírus do herpes, in vitro e in vivo.
Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), os vírus herpes humano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B.
Nas células infectadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado para ganciclovir monofosfato pela cinase da proteína viral, UL97. As fosforilações adicionais são realizadas pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, o qual passa a ser lentamente metabolizado intracelularmente. Foi demonstrado que isto ocorre nas células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da cinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do DNA viral pela: a) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato para o DNA viral pela DNA polimerase viral, e b) incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causando a finalização ou o prolongamento muito limitado do DNA viral. O IC50antiviral típico contra o CMV in vitroencontra-se na faixa de 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) até 14 mcM (3,5 mcg/mcl)
Farmacodinâmica
O efeito antiviral do Valcyte®foi clinicamente comprovado no tratamento de pacientes com AIDS e diagnóstico recente de retinite pelo CMV. A prevalência do CMV diminuiu de 46% (32/69), no início do estudo, para 7% (4/55) quatro semanas após o tratamento com Valcyte®.
Eficácia
Estudos clínicos de Valcyte®foram realizados em pacientes com AIDS e retinite por CMV. Valcyte®apresentou eficácia comparável ao ganciclovir intravenoso para tratamento por indução de retinite por CMV.
Pacientes com retinite por CMV recentemente diagnosticada foram randomizados em um estudo, para terapia por indução com Valcyte®ou ganciclovir intravenoso. A proporção de pacientes com progressão de retinite por CMV na semana 4 foi a mesma em ambos os grupos de tratamento.
Após a dose do tratamento por indução, os pacientes neste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyte®sendo administrada a dose de 900 mg ao dia. O tempo médio (mediana) desde a randomização até a progressão de retinite por CMV no grupo recebendo tratamento de indução e de manutenção com Valcyte®foi de 226 (160) dias e no grupo recebendo tratamento por indução com ganciclovir intravenoso e tratamento de manutenção com Valcyte®foi de 219 (125) dias.
Valcyte®permite a exposição sistêmica de ganciclovir similar àquela atingida com as doses recomendadas de ganciclovir intravenoso, sendo demonstrado que o mesmo é eficaz no tratamento de retinite por CMV. Foi demonstrado que a AUC de ganciclovir está correlacionada ao tempo de progressão de retinite por CMV.
Estudo comparativo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em pacientes receptores de transplante de coração, fígado e rim com alto risco doença pelo CMV (D+/R-). Os pacientes receberam Valcyte®900 mg uma vez ao dia ou ganciclovir oral 1.000 mg três vezes ao dia, iniciando até o 10° dia após o transplante e mantido até o 100° dia pós-transplante. A incidência de doença pelo CMV (síndrome pelo CMV e doença invasiva) durante os seis meses após o transplante foi de 12,1% no grupo tratado com Valcyte®(n=239) comparado com 15,2% no grupo do ganciclovir oral (n=125). Os resultados não foram uniformes nos diferentes tipos de transplante. A incidência de doença pelo CMV nos diferentes tipos de transplante, grupoValcyte®e no grupo ganciclovir foi, respectivamente: 6,0% e 23,0% no transplante de rim; 6,0% e 10,0% no transplante de coração; 19,0% e 12,0% no transplante de fígado; e 0,0% e 17,0% no transplante de pâncreas-rim. Não foi esclarecido o porquê da maior incidência de doença pelo CMV em receptores de transplante de fígado no grupo Valcyte®. A grande maioria dos casos ocorreu após o fim da profilaxia (100 dias após o transplante). Os casos no grupo Valcyte®ocorreram, em média, mais tarde que os do grupo ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros seis meses foi 29,7% em pacientes do grupo Valcyte®comparado com 36,0% no grupo ganciclovir oral.
Resistência viral
A resistência viral ao ganciclovir pode surgir após a dose crônica com valganciclovir por seleção de mutações, tanto no gene da cinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação ou no gene da polimerase viral (UL54). Vírus contendo mutações no gene UL97 são resistentes ao ganciclovir isolado, enquanto que vírus com mutações no gene UL54 podem apresentar resistência cruzada a outros anti-retrovirais com mecanismo de ação semelhante e vice-versa.
Uma análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes incluídos em um estudo clínico mostrou que 2%, 7%, 14% e 18% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de tratamento com valganciclovir. A resistência fenotípica não foi identificada, mas muito poucos isolados de cultura de CMV encontravam-se disponíveis para análise.
A resistência também foi estudada em pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos. Foi realizada análise genotípica do CMV em leucócitos polimorfonucleares no dia 100 (fim da profilaxia) e em casos suspeitos de doença pelo CMV até seis meses após o transplante. Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para o teste e nenhuma mutação que confere resistência ao ganciclovir foi identificada. No grupo ganciclovir oral, 103 amostras estavam disponíveis e duas mutações que conferem resistência ao ganciglovir foram observadas (1,9%).
Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, amostras de 50 pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e nenhuma resistência foi observada. Dos 125 pacientes do grupo ganciclovir oral, 29 amostras de pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e duas mutações foram identificadas (incidência de 6,9%).
Dados de segurança pré-clínica
O valganciclovir e o ganciclovir foram mutagênicos em células de linfoma de rato e clastogênicos em células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com os dados do estudo de carcinogenicidade em ratos realizado com ganciclovir. O valganciclovir, como o ganciclovir, é um carcinógeno potencial.
Os estudos de toxicidade reprodutiva não foram repetidos com valganciclovir por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. A mesma advertência de toxicidade reprodutiva é observada, pois é aplicável a ambas as drogas (vide "Precauções e advertências"). O ganciclovir causa teratogenicidade e prejudica a fertilidade em animais.
Baseado em estudos com animais onde a aspermatogênese foi induzida com exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é considerado provável que o ganciclovir (e o valganciclovir) cause inibição da espermatogênese humana.
Dados obtidos usando um modelo de placenta humana ex vivo mostrou que o ganciclovir atravessa a placenta e que a difusão simples é o mecanismo de transferência mais provável. A transferência não foi saturável em uma faixa de concentração de 1 até 10 mg/mle ocorreu por difusão passiva.
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas de valganciclovir foram avaliadas em pacientes soropositivos para HIV e CMV, em pacientes com AIDS e retinite por CMV e em receptores de transplante de órgão sólido.
Absorção
O valganciclovir é uma pró-droga do ganciclovir, que é bem absorvido no trato gastrintestinal sendo rapidamente metabolizado na parede intestinal e no fígado para ganciclovir. A biodisponibilidade absoluta de ganciclovir a partir do valganciclovir é de aproximadamente 60%. A exposição sistêmica ao valganciclovir é temporária e baixa, os valores da AUC24e Cmáxsão de aproximadamente 1% e 3% daqueles do ganciclovir, respectivamente.
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir, após administração de valganciclovir na faixa de dose de 450 a 2625 mg, foi demonstrada somente quando administrado com alimento. Nessas condições e na dose recomendada de 900 mg, foram observados aumentos no valor médio da AUC24de ganciclovir (aproximadamente 30%) e valor médio da Cmáxde ganciclovir (aproximadamente 14%). Portanto, recomenda-se que Valcyte®seja administrado com alimento (vide "Posologia").
Distribuição
Por causa da rápida conversão de valganciclovir para ganciclovir, a ligação protéica de Valcyte®não foi determinada. A ligação de ganciclovir à proteína plasmática foi de 1% a 2% para concentrações de 0,5 e 51 mcg/ml. O volume de distribuição de ganciclovir em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l/kg.
Metabolismo
O valganciclovir é rapidamente hidrolisado para ganciclovir; não foram detectados outros metabólitos. Nenhum metabólito de ganciclovir radiomarcado e administrado por via oral (dose única de 1000 mg) foi responsável por mais que 1% a 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.
Eliminação
Após a dose de Valcyte®, a excreção renal de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de Valcyte®. O clearancerenal responde por 81,5% ± 22% do clearancesistêmico de ganciclovir.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal
A diminuição da função renal resultou em decréscimo no clearancede ganciclovir a partir do valganciclovir, com aumento correspondente da meia-vida terminal. Portanto, é necessário o ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências").
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise (CrCl < 10 ml/min), é recomendado que seja usado ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®]. Isto porque a dose individual de Valcyte®requerida para estes pacientes é inferior à dose do comprimido de 450 mg (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências"). Aproximadamente a metade do ganciclovir presente no início de uma sessão de diálise é removida durante a diálise. A meia-vida média intradiálise e a meia-vida média interdiálise são estimadas em 3,47 horas e 51,0 horas, respectivamente.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do valganciclovir em receptores de transplante hepático estáveis foi investigada em um estudo cruzado, aberto, de 4 partes (n = 28). A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir com alimento, foi de aproximadamente 60%, de acordo com estimativas obtidas em outras populações de pacientes.
A AUC0-24de ganciclovir foi comparável àquela atingida com uma dose de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em receptores de transplante hepático.
Mecanismo de ação
O valganciclovir é um L-valil éster (pró-droga) de ganciclovir a qual, após sua administração oral, é rapidamente convertido para ganciclovir pelas esterases intestinal e hepática. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos vírus do herpes, in vitro e in vivo.
Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), os vírus herpes humano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B.
Nas células infectadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado para ganciclovir monofosfato pela cinase da proteína viral, UL97. As fosforilações adicionais são realizadas pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, o qual passa a ser lentamente metabolizado intracelularmente. Foi demonstrado que isto ocorre nas células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da cinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do DNA viral pela: a) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato para o DNA viral pela DNA polimerase viral, e b) incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causando a finalização ou o prolongamento muito limitado do DNA viral. O IC50antiviral típico contra o CMV in vitroencontra-se na faixa de 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) até 14 mcM (3,5 mcg/mcl)
Farmacodinâmica
O efeito antiviral do Valcyte®foi clinicamente comprovado no tratamento de pacientes com AIDS e diagnóstico recente de retinite pelo CMV. A prevalência do CMV diminuiu de 46% (32/69), no início do estudo, para 7% (4/55) quatro semanas após o tratamento com Valcyte®.
Eficácia
Estudos clínicos de Valcyte®foram realizados em pacientes com AIDS e retinite por CMV. Valcyte®apresentou eficácia comparável ao ganciclovir intravenoso para tratamento por indução de retinite por CMV.
Pacientes com retinite por CMV recentemente diagnosticada foram randomizados em um estudo, para terapia por indução com Valcyte®ou ganciclovir intravenoso. A proporção de pacientes com progressão de retinite por CMV na semana 4 foi a mesma em ambos os grupos de tratamento.
Após a dose do tratamento por indução, os pacientes neste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyte®sendo administrada a dose de 900 mg ao dia. O tempo médio (mediana) desde a randomização até a progressão de retinite por CMV no grupo recebendo tratamento de indução e de manutenção com Valcyte®foi de 226 (160) dias e no grupo recebendo tratamento por indução com ganciclovir intravenoso e tratamento de manutenção com Valcyte®foi de 219 (125) dias.
Valcyte®permite a exposição sistêmica de ganciclovir similar àquela atingida com as doses recomendadas de ganciclovir intravenoso, sendo demonstrado que o mesmo é eficaz no tratamento de retinite por CMV. Foi demonstrado que a AUC de ganciclovir está correlacionada ao tempo de progressão de retinite por CMV.
Estudo comparativo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em pacientes receptores de transplante de coração, fígado e rim com alto risco doença pelo CMV (D+/R-). Os pacientes receberam Valcyte®900 mg uma vez ao dia ou ganciclovir oral 1.000 mg três vezes ao dia, iniciando até o 10° dia após o transplante e mantido até o 100° dia pós-transplante. A incidência de doença pelo CMV (síndrome pelo CMV e doença invasiva) durante os seis meses após o transplante foi de 12,1% no grupo tratado com Valcyte®(n=239) comparado com 15,2% no grupo do ganciclovir oral (n=125). Os resultados não foram uniformes nos diferentes tipos de transplante. A incidência de doença pelo CMV nos diferentes tipos de transplante, grupoValcyte®e no grupo ganciclovir foi, respectivamente: 6,0% e 23,0% no transplante de rim; 6,0% e 10,0% no transplante de coração; 19,0% e 12,0% no transplante de fígado; e 0,0% e 17,0% no transplante de pâncreas-rim. Não foi esclarecido o porquê da maior incidência de doença pelo CMV em receptores de transplante de fígado no grupo Valcyte®. A grande maioria dos casos ocorreu após o fim da profilaxia (100 dias após o transplante). Os casos no grupo Valcyte®ocorreram, em média, mais tarde que os do grupo ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros seis meses foi 29,7% em pacientes do grupo Valcyte®comparado com 36,0% no grupo ganciclovir oral.
Resistência viral
A resistência viral ao ganciclovir pode surgir após a dose crônica com valganciclovir por seleção de mutações, tanto no gene da cinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação ou no gene da polimerase viral (UL54). Vírus contendo mutações no gene UL97 são resistentes ao ganciclovir isolado, enquanto que vírus com mutações no gene UL54 podem apresentar resistência cruzada a outros anti-retrovirais com mecanismo de ação semelhante e vice-versa.
Uma análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes incluídos em um estudo clínico mostrou que 2%, 7%, 14% e 18% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de tratamento com valganciclovir. A resistência fenotípica não foi identificada, mas muito poucos isolados de cultura de CMV encontravam-se disponíveis para análise.
A resistência também foi estudada em pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos. Foi realizada análise genotípica do CMV em leucócitos polimorfonucleares no dia 100 (fim da profilaxia) e em casos suspeitos de doença pelo CMV até seis meses após o transplante. Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para o teste e nenhuma mutação que confere resistência ao ganciclovir foi identificada. No grupo ganciclovir oral, 103 amostras estavam disponíveis e duas mutações que conferem resistência ao ganciglovir foram observadas (1,9%).
Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, amostras de 50 pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e nenhuma resistência foi observada. Dos 125 pacientes do grupo ganciclovir oral, 29 amostras de pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e duas mutações foram identificadas (incidência de 6,9%).
Dados de segurança pré-clínica
O valganciclovir e o ganciclovir foram mutagênicos em células de linfoma de rato e clastogênicos em células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com os dados do estudo de carcinogenicidade em ratos realizado com ganciclovir. O valganciclovir, como o ganciclovir, é um carcinógeno potencial.
Os estudos de toxicidade reprodutiva não foram repetidos com valganciclovir por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. A mesma advertência de toxicidade reprodutiva é observada, pois é aplicável a ambas as drogas (vide "Precauções e advertências"). O ganciclovir causa teratogenicidade e prejudica a fertilidade em animais.
Baseado em estudos com animais onde a aspermatogênese foi induzida com exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é considerado provável que o ganciclovir (e o valganciclovir) cause inibição da espermatogênese humana.
Dados obtidos usando um modelo de placenta humana ex vivo mostrou que o ganciclovir atravessa a placenta e que a difusão simples é o mecanismo de transferência mais provável. A transferência não foi saturável em uma faixa de concentração de 1 até 10 mg/mle ocorreu por difusão passiva.
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas de valganciclovir foram avaliadas em pacientes soropositivos para HIV e CMV, em pacientes com AIDS e retinite por CMV e em receptores de transplante de órgão sólido.
Absorção
O valganciclovir é uma pró-droga do ganciclovir, que é bem absorvido no trato gastrintestinal sendo rapidamente metabolizado na parede intestinal e no fígado para ganciclovir. A biodisponibilidade absoluta de ganciclovir a partir do valganciclovir é de aproximadamente 60%. A exposição sistêmica ao valganciclovir é temporária e baixa, os valores da AUC24e Cmáxsão de aproximadamente 1% e 3% daqueles do ganciclovir, respectivamente.
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir, após administração de valganciclovir na faixa de dose de 450 a 2625 mg, foi demonstrada somente quando administrado com alimento. Nessas condições e na dose recomendada de 900 mg, foram observados aumentos no valor médio da AUC24de ganciclovir (aproximadamente 30%) e valor médio da Cmáxde ganciclovir (aproximadamente 14%). Portanto, recomenda-se que Valcyte®seja administrado com alimento (vide "Posologia").
Distribuição
Por causa da rápida conversão de valganciclovir para ganciclovir, a ligação protéica de Valcyte®não foi determinada. A ligação de ganciclovir à proteína plasmática foi de 1% a 2% para concentrações de 0,5 e 51 mcg/ml. O volume de distribuição de ganciclovir em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l/kg.
Metabolismo
O valganciclovir é rapidamente hidrolisado para ganciclovir; não foram detectados outros metabólitos. Nenhum metabólito de ganciclovir radiomarcado e administrado por via oral (dose única de 1000 mg) foi responsável por mais que 1% a 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.
Eliminação
Após a dose de Valcyte®, a excreção renal de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de Valcyte®. O clearancerenal responde por 81,5% ± 22% do clearancesistêmico de ganciclovir.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal
A diminuição da função renal resultou em decréscimo no clearancede ganciclovir a partir do valganciclovir, com aumento correspondente da meia-vida terminal. Portanto, é necessário o ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências").
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise (CrCl < 10 ml/min), é recomendado que seja usado ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®]. Isto porque a dose individual de Valcyte®requerida para estes pacientes é inferior à dose do comprimido de 450 mg (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências"). Aproximadamente a metade do ganciclovir presente no início de uma sessão de diálise é removida durante a diálise. A meia-vida média intradiálise e a meia-vida média interdiálise são estimadas em 3,47 horas e 51,0 horas, respectivamente.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do valganciclovir em receptores de transplante hepático estáveis foi investigada em um estudo cruzado, aberto, de 4 partes (n = 28). A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir com alimento, foi de aproximadamente 60%, de acordo com estimativas obtidas em outras populações de pacientes.
A AUC0-24de ganciclovir foi comparável àquela atingida com uma dose de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em receptores de transplante hepático.
Farmacocinética
Propriedades e efeitos
Mecanismo de ação
O valganciclovir é um L-valil éster (pró-droga) de ganciclovir a qual, após sua administração oral, é rapidamente convertido para ganciclovir pelas esterases intestinal e hepática. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos vírus do herpes, in vitro e in vivo.
Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), os vírus herpes humano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B.
Nas células infectadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado para ganciclovir monofosfato pela cinase da proteína viral, UL97. As fosforilações adicionais são realizadas pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, o qual passa a ser lentamente metabolizado intracelularmente. Foi demonstrado que isto ocorre nas células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da cinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do DNA viral pela: a) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato para o DNA viral pela DNA polimerase viral, e b) incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causando a finalização ou o prolongamento muito limitado do DNA viral. O IC50antiviral típico contra o CMV in vitroencontra-se na faixa de 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) até 14 mcM (3,5 mcg/mcl)
Farmacodinâmica
O efeito antiviral do Valcyte®foi clinicamente comprovado no tratamento de pacientes com AIDS e diagnóstico recente de retinite pelo CMV. A prevalência do CMV diminuiu de 46% (32/69), no início do estudo, para 7% (4/55) quatro semanas após o tratamento com Valcyte®.
Eficácia
Estudos clínicos de Valcyte®foram realizados em pacientes com AIDS e retinite por CMV. Valcyte®apresentou eficácia comparável ao ganciclovir intravenoso para tratamento por indução de retinite por CMV.
Pacientes com retinite por CMV recentemente diagnosticada foram randomizados em um estudo, para terapia por indução com Valcyte®ou ganciclovir intravenoso. A proporção de pacientes com progressão de retinite por CMV na semana 4 foi a mesma em ambos os grupos de tratamento.
Após a dose do tratamento por indução, os pacientes neste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyte®sendo administrada a dose de 900 mg ao dia. O tempo médio (mediana) desde a randomização até a progressão de retinite por CMV no grupo recebendo tratamento de indução e de manutenção com Valcyte®foi de 226 (160) dias e no grupo recebendo tratamento por indução com ganciclovir intravenoso e tratamento de manutenção com Valcyte®foi de 219 (125) dias.
Valcyte®permite a exposição sistêmica de ganciclovir similar àquela atingida com as doses recomendadas de ganciclovir intravenoso, sendo demonstrado que o mesmo é eficaz no tratamento de retinite por CMV. Foi demonstrado que a AUC de ganciclovir está correlacionada ao tempo de progressão de retinite por CMV.
Estudo comparativo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em pacientes receptores de transplante de coração, fígado e rim com alto risco doença pelo CMV (D+/R-). Os pacientes receberam Valcyte®900 mg uma vez ao dia ou ganciclovir oral 1.000 mg três vezes ao dia, iniciando até o 10° dia após o transplante e mantido até o 100° dia pós-transplante. A incidência de doença pelo CMV (síndrome pelo CMV e doença invasiva) durante os seis meses após o transplante foi de 12,1% no grupo tratado com Valcyte®(n=239) comparado com 15,2% no grupo do ganciclovir oral (n=125). Os resultados não foram uniformes nos diferentes tipos de transplante. A incidência de doença pelo CMV nos diferentes tipos de transplante, grupoValcyte®e no grupo ganciclovir foi, respectivamente: 6,0% e 23,0% no transplante de rim; 6,0% e 10,0% no transplante de coração; 19,0% e 12,0% no transplante de fígado; e 0,0% e 17,0% no transplante de pâncreas-rim. Não foi esclarecido o porquê da maior incidência de doença pelo CMV em receptores de transplante de fígado no grupo Valcyte®. A grande maioria dos casos ocorreu após o fim da profilaxia (100 dias após o transplante). Os casos no grupo Valcyte®ocorreram, em média, mais tarde que os do grupo ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros seis meses foi 29,7% em pacientes do grupo Valcyte®comparado com 36,0% no grupo ganciclovir oral.
Resistência viral
A resistência viral ao ganciclovir pode surgir após a dose crônica com valganciclovir por seleção de mutações, tanto no gene da cinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação ou no gene da polimerase viral (UL54). Vírus contendo mutações no gene UL97 são resistentes ao ganciclovir isolado, enquanto que vírus com mutações no gene UL54 podem apresentar resistência cruzada a outros anti-retrovirais com mecanismo de ação semelhante e vice-versa.
Uma análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes incluídos em um estudo clínico mostrou que 2%, 7%, 14% e 18% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de tratamento com valganciclovir. A resistência fenotípica não foi identificada, mas muito poucos isolados de cultura de CMV encontravam-se disponíveis para análise.
A resistência também foi estudada em pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos. Foi realizada análise genotípica do CMV em leucócitos polimorfonucleares no dia 100 (fim da profilaxia) e em casos suspeitos de doença pelo CMV até seis meses após o transplante. Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para o teste e nenhuma mutação que confere resistência ao ganciclovir foi identificada. No grupo ganciclovir oral, 103 amostras estavam disponíveis e duas mutações que conferem resistência ao ganciglovir foram observadas (1,9%).
Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, amostras de 50 pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e nenhuma resistência foi observada. Dos 125 pacientes do grupo ganciclovir oral, 29 amostras de pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e duas mutações foram identificadas (incidência de 6,9%).
Dados de segurança pré-clínica
O valganciclovir e o ganciclovir foram mutagênicos em células de linfoma de rato e clastogênicos em células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com os dados do estudo de carcinogenicidade em ratos realizado com ganciclovir. O valganciclovir, como o ganciclovir, é um carcinógeno potencial.
Os estudos de toxicidade reprodutiva não foram repetidos com valganciclovir por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. A mesma advertência de toxicidade reprodutiva é observada, pois é aplicável a ambas as drogas (vide "Precauções e advertências"). O ganciclovir causa teratogenicidade e prejudica a fertilidade em animais.
Baseado em estudos com animais onde a aspermatogênese foi induzida com exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é considerado provável que o ganciclovir (e o valganciclovir) cause inibição da espermatogênese humana.
Dados obtidos usando um modelo de placenta humana ex vivo mostrou que o ganciclovir atravessa a placenta e que a difusão simples é o mecanismo de transferência mais provável. A transferência não foi saturável em uma faixa de concentração de 1 até 10 mg/mle ocorreu por difusão passiva.
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas de valganciclovir foram avaliadas em pacientes soropositivos para HIV e CMV, em pacientes com AIDS e retinite por CMV e em receptores de transplante de órgão sólido.
Absorção
O valganciclovir é uma pró-droga do ganciclovir, que é bem absorvido no trato gastrintestinal sendo rapidamente metabolizado na parede intestinal e no fígado para ganciclovir. A biodisponibilidade absoluta de ganciclovir a partir do valganciclovir é de aproximadamente 60%. A exposição sistêmica ao valganciclovir é temporária e baixa, os valores da AUC24e Cmáxsão de aproximadamente 1% e 3% daqueles do ganciclovir, respectivamente.
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir, após administração de valganciclovir na faixa de dose de 450 a 2625 mg, foi demonstrada somente quando administrado com alimento. Nessas condições e na dose recomendada de 900 mg, foram observados aumentos no valor médio da AUC24de ganciclovir (aproximadamente 30%) e valor médio da Cmáxde ganciclovir (aproximadamente 14%). Portanto, recomenda-se que Valcyte®seja administrado com alimento (vide "Posologia").
Distribuição
Por causa da rápida conversão de valganciclovir para ganciclovir, a ligação protéica de Valcyte®não foi determinada. A ligação de ganciclovir à proteína plasmática foi de 1% a 2% para concentrações de 0,5 e 51 mcg/ml. O volume de distribuição de ganciclovir em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l/kg.
Metabolismo
O valganciclovir é rapidamente hidrolisado para ganciclovir; não foram detectados outros metabólitos. Nenhum metabólito de ganciclovir radiomarcado e administrado por via oral (dose única de 1000 mg) foi responsável por mais que 1% a 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.
Eliminação
Após a dose de Valcyte®, a excreção renal de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de Valcyte®. O clearancerenal responde por 81,5% ± 22% do clearancesistêmico de ganciclovir.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal
A diminuição da função renal resultou em decréscimo no clearancede ganciclovir a partir do valganciclovir, com aumento correspondente da meia-vida terminal. Portanto, é necessário o ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências").
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise (CrCl < 10 ml/min), é recomendado que seja usado ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®]. Isto porque a dose individual de Valcyte®requerida para estes pacientes é inferior à dose do comprimido de 450 mg (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências"). Aproximadamente a metade do ganciclovir presente no início de uma sessão de diálise é removida durante a diálise. A meia-vida média intradiálise e a meia-vida média interdiálise são estimadas em 3,47 horas e 51,0 horas, respectivamente.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do valganciclovir em receptores de transplante hepático estáveis foi investigada em um estudo cruzado, aberto, de 4 partes (n = 28). A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir com alimento, foi de aproximadamente 60%, de acordo com estimativas obtidas em outras populações de pacientes.
A AUC0-24de ganciclovir foi comparável àquela atingida com uma dose de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em receptores de transplante hepático.
Mecanismo de ação
O valganciclovir é um L-valil éster (pró-droga) de ganciclovir a qual, após sua administração oral, é rapidamente convertido para ganciclovir pelas esterases intestinal e hepática. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos vírus do herpes, in vitro e in vivo.
Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), os vírus herpes humano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B.
Nas células infectadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado para ganciclovir monofosfato pela cinase da proteína viral, UL97. As fosforilações adicionais são realizadas pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, o qual passa a ser lentamente metabolizado intracelularmente. Foi demonstrado que isto ocorre nas células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da cinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do DNA viral pela: a) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato para o DNA viral pela DNA polimerase viral, e b) incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causando a finalização ou o prolongamento muito limitado do DNA viral. O IC50antiviral típico contra o CMV in vitroencontra-se na faixa de 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) até 14 mcM (3,5 mcg/mcl)
Farmacodinâmica
O efeito antiviral do Valcyte®foi clinicamente comprovado no tratamento de pacientes com AIDS e diagnóstico recente de retinite pelo CMV. A prevalência do CMV diminuiu de 46% (32/69), no início do estudo, para 7% (4/55) quatro semanas após o tratamento com Valcyte®.
Eficácia
Estudos clínicos de Valcyte®foram realizados em pacientes com AIDS e retinite por CMV. Valcyte®apresentou eficácia comparável ao ganciclovir intravenoso para tratamento por indução de retinite por CMV.
Pacientes com retinite por CMV recentemente diagnosticada foram randomizados em um estudo, para terapia por indução com Valcyte®ou ganciclovir intravenoso. A proporção de pacientes com progressão de retinite por CMV na semana 4 foi a mesma em ambos os grupos de tratamento.
Após a dose do tratamento por indução, os pacientes neste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyte®sendo administrada a dose de 900 mg ao dia. O tempo médio (mediana) desde a randomização até a progressão de retinite por CMV no grupo recebendo tratamento de indução e de manutenção com Valcyte®foi de 226 (160) dias e no grupo recebendo tratamento por indução com ganciclovir intravenoso e tratamento de manutenção com Valcyte®foi de 219 (125) dias.
Valcyte®permite a exposição sistêmica de ganciclovir similar àquela atingida com as doses recomendadas de ganciclovir intravenoso, sendo demonstrado que o mesmo é eficaz no tratamento de retinite por CMV. Foi demonstrado que a AUC de ganciclovir está correlacionada ao tempo de progressão de retinite por CMV.
Estudo comparativo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em pacientes receptores de transplante de coração, fígado e rim com alto risco doença pelo CMV (D+/R-). Os pacientes receberam Valcyte®900 mg uma vez ao dia ou ganciclovir oral 1.000 mg três vezes ao dia, iniciando até o 10° dia após o transplante e mantido até o 100° dia pós-transplante. A incidência de doença pelo CMV (síndrome pelo CMV e doença invasiva) durante os seis meses após o transplante foi de 12,1% no grupo tratado com Valcyte®(n=239) comparado com 15,2% no grupo do ganciclovir oral (n=125). Os resultados não foram uniformes nos diferentes tipos de transplante. A incidência de doença pelo CMV nos diferentes tipos de transplante, grupoValcyte®e no grupo ganciclovir foi, respectivamente: 6,0% e 23,0% no transplante de rim; 6,0% e 10,0% no transplante de coração; 19,0% e 12,0% no transplante de fígado; e 0,0% e 17,0% no transplante de pâncreas-rim. Não foi esclarecido o porquê da maior incidência de doença pelo CMV em receptores de transplante de fígado no grupo Valcyte®. A grande maioria dos casos ocorreu após o fim da profilaxia (100 dias após o transplante). Os casos no grupo Valcyte®ocorreram, em média, mais tarde que os do grupo ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros seis meses foi 29,7% em pacientes do grupo Valcyte®comparado com 36,0% no grupo ganciclovir oral.
Resistência viral
A resistência viral ao ganciclovir pode surgir após a dose crônica com valganciclovir por seleção de mutações, tanto no gene da cinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação ou no gene da polimerase viral (UL54). Vírus contendo mutações no gene UL97 são resistentes ao ganciclovir isolado, enquanto que vírus com mutações no gene UL54 podem apresentar resistência cruzada a outros anti-retrovirais com mecanismo de ação semelhante e vice-versa.
Uma análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes incluídos em um estudo clínico mostrou que 2%, 7%, 14% e 18% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de tratamento com valganciclovir. A resistência fenotípica não foi identificada, mas muito poucos isolados de cultura de CMV encontravam-se disponíveis para análise.
A resistência também foi estudada em pacientes receptores de transplante de órgãos sólidos. Foi realizada análise genotípica do CMV em leucócitos polimorfonucleares no dia 100 (fim da profilaxia) e em casos suspeitos de doença pelo CMV até seis meses após o transplante. Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para o teste e nenhuma mutação que confere resistência ao ganciclovir foi identificada. No grupo ganciclovir oral, 103 amostras estavam disponíveis e duas mutações que conferem resistência ao ganciglovir foram observadas (1,9%).
Dos 245 pacientes do grupo Valcyte®, amostras de 50 pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e nenhuma resistência foi observada. Dos 125 pacientes do grupo ganciclovir oral, 29 amostras de pacientes com suspeita de doença pelo CMV foram testadas e duas mutações foram identificadas (incidência de 6,9%).
Dados de segurança pré-clínica
O valganciclovir e o ganciclovir foram mutagênicos em células de linfoma de rato e clastogênicos em células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com os dados do estudo de carcinogenicidade em ratos realizado com ganciclovir. O valganciclovir, como o ganciclovir, é um carcinógeno potencial.
Os estudos de toxicidade reprodutiva não foram repetidos com valganciclovir por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. A mesma advertência de toxicidade reprodutiva é observada, pois é aplicável a ambas as drogas (vide "Precauções e advertências"). O ganciclovir causa teratogenicidade e prejudica a fertilidade em animais.
Baseado em estudos com animais onde a aspermatogênese foi induzida com exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é considerado provável que o ganciclovir (e o valganciclovir) cause inibição da espermatogênese humana.
Dados obtidos usando um modelo de placenta humana ex vivo mostrou que o ganciclovir atravessa a placenta e que a difusão simples é o mecanismo de transferência mais provável. A transferência não foi saturável em uma faixa de concentração de 1 até 10 mg/mle ocorreu por difusão passiva.
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas de valganciclovir foram avaliadas em pacientes soropositivos para HIV e CMV, em pacientes com AIDS e retinite por CMV e em receptores de transplante de órgão sólido.
Absorção
O valganciclovir é uma pró-droga do ganciclovir, que é bem absorvido no trato gastrintestinal sendo rapidamente metabolizado na parede intestinal e no fígado para ganciclovir. A biodisponibilidade absoluta de ganciclovir a partir do valganciclovir é de aproximadamente 60%. A exposição sistêmica ao valganciclovir é temporária e baixa, os valores da AUC24e Cmáxsão de aproximadamente 1% e 3% daqueles do ganciclovir, respectivamente.
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir, após administração de valganciclovir na faixa de dose de 450 a 2625 mg, foi demonstrada somente quando administrado com alimento. Nessas condições e na dose recomendada de 900 mg, foram observados aumentos no valor médio da AUC24de ganciclovir (aproximadamente 30%) e valor médio da Cmáxde ganciclovir (aproximadamente 14%). Portanto, recomenda-se que Valcyte®seja administrado com alimento (vide "Posologia").
Distribuição
Por causa da rápida conversão de valganciclovir para ganciclovir, a ligação protéica de Valcyte®não foi determinada. A ligação de ganciclovir à proteína plasmática foi de 1% a 2% para concentrações de 0,5 e 51 mcg/ml. O volume de distribuição de ganciclovir em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l/kg.
Metabolismo
O valganciclovir é rapidamente hidrolisado para ganciclovir; não foram detectados outros metabólitos. Nenhum metabólito de ganciclovir radiomarcado e administrado por via oral (dose única de 1000 mg) foi responsável por mais que 1% a 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.
Eliminação
Após a dose de Valcyte®, a excreção renal de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de Valcyte®. O clearancerenal responde por 81,5% ± 22% do clearancesistêmico de ganciclovir.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal
A diminuição da função renal resultou em decréscimo no clearancede ganciclovir a partir do valganciclovir, com aumento correspondente da meia-vida terminal. Portanto, é necessário o ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências").
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise (CrCl < 10 ml/min), é recomendado que seja usado ganciclovir intravenoso [no lugar de Valcyte®]. Isto porque a dose individual de Valcyte®requerida para estes pacientes é inferior à dose do comprimido de 450 mg (vide "Instruções de dose em situações especiais" e "Precauções e advertências"). Aproximadamente a metade do ganciclovir presente no início de uma sessão de diálise é removida durante a diálise. A meia-vida média intradiálise e a meia-vida média interdiálise são estimadas em 3,47 horas e 51,0 horas, respectivamente.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do valganciclovir em receptores de transplante hepático estáveis foi investigada em um estudo cruzado, aberto, de 4 partes (n = 28). A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir com alimento, foi de aproximadamente 60%, de acordo com estimativas obtidas em outras populações de pacientes.
A AUC0-24de ganciclovir foi comparável àquela atingida com uma dose de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em receptores de transplante hepático.
Dizeres legais
MS-1.0100.0593
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
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