RELISTOR

Princípio ativo: Metilnaltrexona,

Princípio ativo: cada frasco-ampola (uso único) contém 12 mg de brometo de metilnaltrexona em 0,6 mL de solução (concentração de 20 mg/mL de brometo de metilnaltrexona). Excipientes: cloreto de sódio, edetato dissódico de cálcio, cloridrato de glicina e água para injeção. Para ajuste de pH, podem ter sido utilizados ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

Cartucho com 1 frasco-ampola.
USO ADULTO

Relistor® (brometo de metilnaltrexona) está indicado para o tratamento da constipação intestinal induzida por opioides em pacientes com doença avançada.

SOMENTE PARA USO SUBCUTÂNEO
Relistor® (brometo de metilnaltrexona) deve ser administrado na parte superior do braço, no abdômen ou na coxa, por via subcutânea (ver Figura 2).

Relistor® (brometo de metilnaltrexona)deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar. Proteger da luz. Uma vez aspirado na seringa, se não for possível administrar o medicamento imediatamente, mantê-lo em temperatura ambiente e administrá-lo em até 24 horas. Recomenda-se que o produto restante no frasco, após a aspiração com a seringa, não deva ser utilizado.
Instruções para uso de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)
Introdução
As instruções seguintes explicam como preparar e administrar corretamente uma injeção de brometo de metilnaltrexona utilizando-se um frasco-ampola e uma seringa comum.
As instruções para uso do paciente incluem os seguintes passos:
Passo 1:Preparo da injeção
Passo 2:Preparo da seringa
Passo 3:Escolha e preparo do local para injeção
Passo 4:Administração da injeção de brometo de metilnaltrexona
Passo 5:Descarte do material utilizado
Antes de começar, leia e certifique-se de que você entendeu as instruções de uso. Caso você tenha alguma dúvida, fale com o médico prescritor.
Obtenha os materiais necessários para a sua injeção. Os materiais necessários incluem:
- Frasco-ampola de brometo de metilnaltrexona;
- Seringa de 1 mL com uma agulha de 27 gaugepara uso subcutâneo;
- Dois algodões umedecidos em álcool;
- Chumaço de algodão ou gaze;
- Curativo adesivo.
Notas importantes:
- Utilize as seringas e agulhas prescritas pelo médico.
- Não utilize o frasco-ampola de brometo de metilnaltrexona mais de uma vez, mesmo que tenha restado medicamento no frasco.
- Caso o brometo de metilnaltrexona tenha sido aspirado pela seringa e você não fará uso do medicamento no exato momento, mantenha a seringa em temperatura ambiente por até 24 horas. A seringa não necessita ser mantida fora do alcance da luz durante o período de 24 horas. Descarte os frascos-ampolas em local seguro após seu uso.
- Não reutilize seringas ou agulhas.
- Para evitar ferir-se com as agulhas, não recoloque a tampa nas seringas utilizadas.
Passo 1: Preparo da injeção
1 -Encontre um ambiente tranquilo. Escolha uma superfície lisa, limpa e bem iluminada;
2 -Lave as suas mãos com sabão e água morna antes de preparar a injeção;
3 -Visualize o frasco-ampola de brometo de metilnaltrexona (Figura 01). O líquido no frasco deve apresentar-se límpido, de transparente para amarelado e não deve conter qualquer partícula. Caso o líquido não se apresente como descrito, não utilize o frasco-ampola e contate o médico prescritor.

Passo 2: Preparo da seringa
1 - Remova a tampa do frasco-ampola de brometo de metilnaltrexona (Figura 02).

2 -Limpe a tampa de borracha com o algodão umedecido em álcool (Figura 03).

3 -Segure firmemente o corpo da seringa e retire a tampa que recobre a agulha (Figura 04). Não toque a agulha ou permita que a agulha tenha contato com qualquer superfície.

4 -Insira a agulha através da tampa de borracha do frasco-ampola (Figura 05). Não a insira angularmente. Isso pode fazer com que a agulha entorte ou quebre. Você pode sentir alguma resistência ao passar a agulha através da tampa de borracha.

5 -Empurre gentilmente o êmbolo até que todo o ar tenha sido expulso da seringa para dentro do frasco-ampola (Figura 06).

6 -Com a agulha ainda dentro do frasco-ampola, inverta o frasco-ampola e a seringa. Posicione a seringa à altura dos olhos. Certifique-se de que a ponta da seringa esteja no líquido. Puxe lentamente o êmbolo (Figura 07) até a marca que corresponda à dose prescrita pelo médico. Para a maioria dos pacientes, essa marca será 0,4 mL, a qual corresponde a uma dose de 8 mg, ou a marca de 0,6 mL, a qual corresponde a uma dose de 12 mg.

7 -Com a seringa ainda dentro do frasco-ampola, dê leves batidas ao lado da seringa para fazer com que as bolhas de ar subam ao topo (Figura 08).

8 -Empurre o êmbolo lentamente para que todas as bolhas de ar saiam da seringa (Figura 09).

9 -Certifique-se de que a ponta da agulha esteja no líquido. Puxe lentamente o êmbolo para aspirar a quantidade correta de líquido para dentro da seringa (Figura 10).

Certifique-se de que você tem a dose correta de brometo de metilnaltrexona na seringa.
Nota: Uma pequena bolha de ar pode permanecer dentro da seringa. Isso pode acontecer e não afetará a dose do medicamento na seringa.
10 -Retire a agulha do frasco-ampola lentamente. Não toque a agulha ou permita que esta toque qualquer superfície. Descarte o medicamento não utilizado no frasco-ampola em local seguro. Veja o Passo 5.
Passo 3: Escolha e preparo do local para injeção
1 - Escolha o local de injeção: abdômen, coxas ou parte superior do braço. Veja áreas sombreadas nas Figuras 11 e 12. Não efetue a injeção exatamente na mesma área (faça uma rotação das áreas de injeção). Não efetue a injeção em áreas em que a pele esteja sensível, com hematoma, avermelhada ou endurecida. Evite locais com ferimentos ou estrias.

Figura 11 -Abdômen ou coxas - utilize esses locais se for realizar uma autoinjeção ou se for realizar injeção em uma outra pessoa.
Figura 12 -Parte superior do braço - utilize este local caso for realizar injeção em outra pessoa.
2 -Limpe o local de injeção com o algodão umedecido em álcool e deixe secar naturalmente. Não volte a tocar nesta área antes de realizar a injeção (Figura 13).

Passo 4: Administração da injeção de brometo de metilnaltrexona
1- Faça uma prega no local de injeção como você foi instruído previamente (Figura 14).

2 -Introduza toda a extensão da agulha na pele sob um ângulo de 45° com um movimento rápido semelhante ao de lançamento de um dardo (Figura 15).

3 -Solte a prega realizada e empurre o êmbolo lentamente até que a seringa esteja vazia (Figura 16).

4 - Quando a seringa estiver vazia, rapidamente puxe a agulha para fora da pele, tomando cuidado para sempre mantê-la sob o mesmo ângulo pelo qual foi inserida. Pode haver um pequeno sangramento no local da injeção.
5 -Segure um chumaço de algodão ou gaze sobre o local da injeção (Figura 17). Não friccione o local da injeção. Aplique um curativo adesivo no local da injeção caso seja necessário.

Passo 5: Descarte do material utilizado
- NÃOreutilize a seringa ou a agulha.
- NÃO recoloque a tampa na seringa utilizada.
- Coloque as agulhas, seringas e frascos-ampolas em um recipiente resistente a perfurações. Você pode utilizar um recipiente resistente (tais como recipientes vermelhos para descarte de materiais contaminados), um recipiente de plástico resistente (tal como um frasco de detergente), ou um recipiente de metal. Pergunte ao médico prescritor sobre como descartar esse recipiente. Pode haver leis locais sobre como você deve descartar seringas e agulhas já utilizadas.
POSOLOGIA
Relistor® (brometo de metilnaltrexona) é administrado por via subcutânea, com frequência de no máximo uma dose em um período de 24 horas.
A dose recomendada de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) é de 8 mg para pacientes que pesam de 38 kg a 61,9 kg ou de 12 mg para pacientes que pesam de 62 kg a 114 kg. Ver tabela a seguir para determinar o volume de administração correto:

Os pacientes com peso fora dos intervalos estabelecidos na tabela devem receber a dose de 0,15 mg/kg. O volume de administração para esses pacientes deve ser calculado multiplicando o peso dos pacientes em quilogramas (kg) por 0,0075, e arredondando o volume para a primeira casa decimal em mililitros (mL) mais próxima.
Consulte seu médico para verificar a dosagem correta caso o seu peso esteja fora da tabela descrita
Cada 12 mg de brometo de metilnaltrexona contém 9,8 mg de metilnaltrexona.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina de menos de 30 mL/min), reduzir a dose de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) pela metade (ver item Farmacocinética).
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (ver item Farmacocinética).
Uso em crianças
A segurança e a eficácia de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)ainda não foram estabelecidas em pacientes pediátricos (ver item Uso Pediátrico - ADVERTÊNCIAS).
Uso em pacientes idosos
Não se recomenda o ajuste da dose com base na idade (ver item Uso Geriátrico - ADVERTÊNCIAS).

Relistor® (brometo de metilnaltrexona)é contraindicado em pacientes com obstrução gastrintestinal mecânica conhecida ou suspeita.
Relistor® (brometo de metilnaltrexona) é contraindicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao brometo de metilnaltrexona ou a qualquer componente de sua formulação.

A frequência esperada de reações adversas é apresentada nas categorias de frequência do CIOMS:
Muito comuns: ? 10%
Comuns: ?1 % e < 10%
Incomuns: ? 0,1% e < 1%
Raras: ? 0,01% e < 0,1%
Muito raras: < 0,01%
Classes de Sistema/Órgãos Reações Adversas
Transtornos do sistema nervoso
Comuns: tontura
Distúrbios gastrintestinais
Muito comuns: dor abdominal, flatulência, náusea
Comuns: diarreia
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Comuns: hiperidrose
Experiência de Estudo Clínico
A segurança de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) foi avaliada em dois estudos duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com doença avançada: o Estudo 301 incluiu um período de dose única, duplo-cego e controlado por placebo, e o Estudo 302 incluiu um período de doses múltiplas por 14 dias, duplo-cego e controlado por placebo (ver item RESULTADOS DE EFICÁCIA). Nos dois estudos, os pacientes apresentavam doença avançada, sendo a maioria com diagnóstico primário de câncer incurável; os outros diagnósticos primários incluíam enfisema/ DPOC em estágio terminal, doença cardiovascular/ insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer/ demência, HIV/ AIDS, ou outras doenças avançadas. Os pacientes estavam recebendo terapia com opioide (dose diária mediana de equivalente de morfina oral na Fase Basal = 172 mg) e apresentavam constipação induzida por opioide ( < 3 evacuações na semana anterior ou nenhuma evacuação por 2 dias). Tanto os pacientes do grupo metilnaltrexona como os do grupo placebo estavam recebendo um esquema laxativo estável por no mínimo 3 dias antes da admissão no estudo e continuaram a receber o esquema durante todo o estudo.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Se ocorrer diarreia grave ou persistente durante o tratamento, os pacientes devem ser aconselhados a não continuar a terapia com Relistor® (brometo de metilnaltrexona)e a consultar o seu médico.
Casos pós-comercialização de perfurações gastrintestinais (GI) foram reportados em pacientes em condições que podem ser associadas com a redução localizada ou difusa da integridade estrutural na parede do trato gastrointestinal (por exemplo, câncer, úlcera péptica, pseudo-obstrução). Um papel contributivo do brometo de metilnaltrexona não pode ser descartado.
Utilize Relistor® (brometo de metilnaltrexona) com precaução em pacientes com lesão conhecida ou suspeita do trato gastrointestinal.
Recomende aos pacientes para prontamente reportar sintomas abdominais graves, persistentes, e/ou agravamento.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas que utilizaram o brometo de metilnaltrexona. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos da resposta em humanos, esse medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário. O potencial para efeitos teratogênicos de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)sobre o feto humano é desconhecido. Foram conduzidos estudos de reprodução em ratas e coelhas prenhes. Não houve efeitos sobre o desenvolvimento fetal nas doses intravenosas de até 25 mg/kg/dia em ratas ou até 16 mg/kg/dia em coelhas (ver item DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA).
Categoria de Risco B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Os resultados de um estudo em animais que utilizou a metilnaltrexona marcada com 3H indicaram que a metilnaltrexona é excretada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se Relistor® (brometo de metilnaltrexona)é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela ao administrar Relistor® (brometo de metilnaltrexona)a mulheres lactantes.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)ainda não foram estabelecidas em pacientes pediátricos (ver itens MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO e POSOLOGIA). A dose recomendada de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) para pacientes adultos pode não ser apropriada para pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Nos estudos Fase 2 e 3 duplo-cegos, um total de 77 pacientes entre 65 e 74 anos (54 no grupo metilnaltrexona, 23 no grupo placebo) e um total de 100 pacientes com 75 anos ou mais (61 no grupo metilnaltrexona, 39 no grupo placebo) foram incluídos. Não houve diferença no perfil de eficácia ou segurança desses pacientes idosos em comparação aos pacientes mais jovens. Portanto, não se recomenda o ajuste da dose com base na idade (ver itens MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO e POSOLOGIA).
Abuso e Dependência
Relistor® (brometo de metilnaltrexona)é um antagonista do receptor mu-opioide de ação periférica sem risco conhecido de abuso e/ou dependência.
Efeitos sobre as Atividades que Requerem Concentração e Desempenho
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Ver itensPOSOLOGIA eADVERTÊNCIAS.

A eficácia e a segurança de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)no tratamento da constipação induzida por opioide em pacientes com doença avançada foram demonstradas em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Nesses estudos, a idade mediana foi de 68 anos (intervalo de 21-100 anos); 51% eram mulheres. Nos dois estudos, os pacientes apresentavam doença avançada, sendo a maioria com diagnóstico primário de câncer incurável; os outros diagnósticos primários incluíam enfisema/ doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em estágio terminal, doença cardiovascular/ insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer/ demência, HIV/ AIDS, ou outras doenças avançadas. Antes da seleção, os pacientes estavam recebendo terapia opioide paliativa (dose diária mediana de equivalente de morfina oral na Fase Basal = 172 mg) e apresentavam constipação induzida por opioide ( < 3 evacuações na semana anterior ou nenhuma evacuação por >2 dias). Os pacientes estavam recebendo um esquema opioide estável ? 3 dias antes da randomização (sem incluir analgésico de resgate ou sob prescrição médica) e receberam o medicamento opioide durante o estudo conforme clinicamente necessário. Os pacientes mantiveram o esquema laxativo regular por no mínimo 3 dias antes da admissão no estudo e durante todo o estudo. Os laxativos de resgate foram proibidos de 4 horas antes a 4 horas depois de receber a administração do medicamento em estudo.
O Estudo 301 comparou uma dose única subcutânea duplo-cega de 0,15 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)ou 0,3 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) versusplacebo. Esta dose duplo-cega foi acompanhada por um período de administração em regime aberto de 4 semanas, quando Relistor® (brometo de metilnaltrexona)pode ser usado conforme a necessidade, com frequência de no máximo 1 dose em um período de 24 horas. Durante ambos os períodos do estudo, os pacientes mantiveram o esquema laxativo regular. Um total de 154 pacientes (47 no grupo de 0,15 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona), 55 no grupo de 0,3 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)e 52 no grupo placebo) foi admitido e tratado no período duplo-cego. O parâmetro final primário foi a proporção de pacientes com evacuação sem necessidade de resgate em até 4 horas após dose duplo-cega do medicamento em estudo.
Os pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona)apresentaram uma taxa significativamente maior de evacuação em até 4 horas após dose duplo-cega (62% com 0,15 mg/kg e 58% com 0,3 mg/kg) do que os tratados com placebo (14%); p < 0,0001 com cada dose versus placebo (ver Figura 2).
O Estudo 302 comparou doses subcutâneas duplo-cegas de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)administrado em dias alternados por 2 semanas versusplacebo. Os pacientes receberam opioides >2 semanas antes de receber o medicamento do estudo. Durante a primeira semana (Dias 1, 3, 5, 7), os pacientes receberam 0,15 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)ou placebo. Na segunda semana, a dose do paciente poderia ser aumentada para 0,30 mg/kg se o paciente apresentasse 2 ou menos evacuações sem necessidade de resgate até o Dia 8. A qualquer momento, a dose do paciente poderia ser reduzida com base na tolerabilidade. Os dados de 133 pacientes (62 do grupo Relistor® (brometo de metilnaltrexona)e 71 do grupo placebo) foram analisados. Houve 2 parâmetros finais primários: a proporção de pacientes com evacuação sem necessidade de resgate em até 4 horas após a primeira dose do medicamento em estudo e a proporção de pacientes com evacuação sem necessidade de resgate em até 4 horas após, no mínimo, 2 das 4 primeiras doses do medicamento em estudo. Os pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona)apresentaram taxa mais alta de evacuação em até 4 horas após a primeira dose (48%) do que os tratados com placebo (16%); p < 0,0001 (ver Figura 1). Após 2 das 4 primeiras doses, no mínimo, os pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) também apresentaram taxas significativamente maiores (52%) de evacuação em até 4 horas, quando comparados aos pacientes tratados com placebo (9%); p < 0,0001.

Nos dois estudos, não houve evidências sugestivas de efeitos diferenciais da idade ou do sexo sobre a segurança ou a eficácia. Não foi possível conduzir uma análise de subgrupo significativa da raça pois a população do estudo foi predominantemente branca (88%).
Durabilidade da Resposta
A durabilidade da resposta foi demonstrada no Estudo 302, em que a taxa de resposta de evacuação foi consistente da Dose 1 à Dose 7 durante o período duplo-cego de 2 semanas.
A eficácia e a segurança de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)também foram demonstradas no tratamento em regime aberto administrado do Dia 2 à Semana 4 no Estudo 301 e em dois estudos de extensão em regime aberto (301EXT e 302EXT) em que Relistor® (brometo de metilnaltrexona) foi administrado conforme a necessidade por até 4 meses. Durante o tratamento em regime aberto, os pacientes mantiveram o seu esquema laxativo regular. Um total de 136, 21 e 82 pacientes receberam no mínimo 1 dose em regime aberto nos Estudos 301, 301EXT e 302EXT, respectivamente. A Tabela 1 abaixo resume a taxa da resposta de evacuação durante o Estudo 302EXT. As taxas de resposta de evacuação durante o período de administração em regime aberto da metilnaltrexona no Estudo 302EXT foram similares às taxas de resposta observadas em pacientes tratados com metilnaltrexona durante o período duplo-cego do Estudo 302EXT; e isto foi verdadeiro para pacientes tratados com placebo ou metilnaltrexona durante o período duplo-cego inicial. As respostas de evacuação observadas durante o tratamento duplo-cego com a MNTX foram mantidas durante o período de 3 a 4 meses de tratamento em regime aberto.

Os dados disponíveis atualmente suportam duração de tratamento de 4 meses.
Uso de Opioide e Pontuações de Dor
Não houve relação entre a dose de opioide na Fase Basal e a resposta de evacuação nos pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona)nesses estudos. Além disso, a dose diária mediana de opioide não variou significativamente em relação à Fase Basal nos pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) ou nos tratados com placebo. Não houve alterações clinicamente relevantes nas pontuações de dor em relação à Fase Basal nos pacientes tratados com a metilnaltrexona ou o placebo.
Referências Bibliográficas
Study Report 301 e 302.

Medicamentos Metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450
A metilnaltrexona não afeta a farmacocinética dos medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP). A metilnaltrexona apresenta metabolização mínima pelas isoenzimas CYP. Os estudos de metabolismo in vitro do medicamento sugerem que a metilnaltrexona não inibe a atividade da CYP1A2, da CYP2A6, da CYP2C9, da CYP2C19 ou da CYP3A4, embora seja um inibidor fraco do metabolismo de um substrato modelo da CYP2D6. No entanto, em um estudo de interação medicamentosa clínica em homens adultos saudáveis, uma dose subcutânea de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona não alterou significativamente o metabolismo do dextrometorfano, um substrato da CYP2D6.
Estudos referentes à interação de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) com cigarro, álcool, alimentos, incompatibilidades e exames de laboratório não foram conduzidos.

Relistor® (brometo de metilnaltrexona)deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar. Proteger da luz. Uma vez aspirado na seringa, se não for possível administrar o medicamento imediatamente, mantê-lo em temperatura ambiente e administrá-lo em até 24 horas. Recomenda-se que o produto restante no frasco, após a aspiração com a seringa, não deva ser utilizado.

Sintomas
Durante os estudos clínicos de Relistor® (brometo de metilnaltrexona)administrado por via subcutânea, não foi relatado nenhum caso de superdosagem da metilnaltrexona. Em um estudo em voluntários saudáveis (n = 41), a dose única de 0,50 mg/kg administrada por via subcutânea foi bem-tolerada. Um estudo em voluntários saudáveis verificou hipotensão ortostática associada a uma dose de 0,64 mg/kg administrada em bolus intravenoso (IV).
Tratamento
Não existem informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdosagem com Relistor® (brometo de metilnaltrexona).

Registro MS - 1.2110.0275
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
USO RESTRITO A HOSPITAIS