XELODA

3978 | Laboratório ROCHE

Descrição

Princípio ativo: Capecitabina,
Ação Terapêutica: Outros citostáticos

Composição

Princípio ativo: Cada comprimido revestido de Xeloda®150 mg contém:
Capecitabina 150 mg. Cada comprimido revestido de Xeloda® 500 mg contém:
Capecitabina 500 mg. Excipientes:lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Apresentação

Comprimidos revestidos de 150 mg em caixa contendo 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 500 mg em caixa contendo 120 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO

Indicações

Xeloda® é indicado para:
Câncer de mama
- Xeloda®
em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.
- Xeloda® em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina.
Câncer colorretal
- Xeloda®
é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Xeloda® demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5-fluoruracila mais Leucovorin® (ácido folínico)] no que se refere à sobrevida livre de doença. Embora nem Xeloda® nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever Xeloda® em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.
- Xeloda® é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre Xeloda®em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada. Xeloda®combinado com oxaliplatina ou combinado com oxilaplatina e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Xeloda®também pode ser combinado com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.
Câncer gástrico
- Xeloda®
é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associado com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

Dosagem

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Doses recomendadas
Monoterapia
- Câncer de mama e colorretal
A dose recomendada para monoterapia de Xeloda® é 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso.
Terapia combinada
- Câncer de mama
Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Xeloda® é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m2, por infusão endovenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com Xeloda®.
- Câncer colorretal e gástrico
No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Xeloda®é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item "Resultados de eficácia"). A inclusão de agentes biológicos em um esquema de associação não tem efeito sobre a dose inicial de Xeloda®.
O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.
Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de Xeloda®em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.
Xeloda®é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabela a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item "Ajuste na dose durante o tratamento"), para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2.


Ajustes na dose durante o tratamento
Geral:a toxicidade causada pela administração de Xeloda® pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de Xeloda® (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente.
No caso de toxicidades em que o médico prescritor considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.
Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos grau 1. A terapia com Xeloda® deve ser interrompida se ocorrer evento adverso grau 2 ou 3. Depois de solucionado o evento adverso ou que a sua intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com Xeloda® pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose descrito na Tabela 7. Em caso de evento grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que o evento tenha sido solucionado ou diminuído para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com Xeloda® devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de capecitabina não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.
Hematologia: os pacientes com contagens de neutrófilos na avaliação inicial basal < 1,5 x 109/L e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 109/L não devem ser tratados com Xeloda®. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com Xeloda®deve ser interrompido.
A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a Xeloda®

Terapia combinada
Ao usar Xeloda®em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de Xeloda® devido à toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros agentes.
No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para Xeloda®como para outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o reinício da administração de todos os fármacos sejam atendidos.
Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico prescritor como relacionadas ao Xeloda® deve-se continuar o tratamento com Xeloda®e a dose do outro agente deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.
Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com Xeloda®pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.
Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.
Instruções especiais de doses
Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases hepáticas
Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens "Farmacocinética" e "Advertências e precauções").
Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal moderada [clearancede creatinina 30 - 50 mL/min (Cockroft e Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m2. Em pacientes com insuficiência renal leve (clearancede creatinina 51 - 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o paciente desenvolva um evento adverso de grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela 7 (vide item "Farmacocinética em situações clínicas especiais"). A incidência de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento foi maior em pacientes com insuficiência renal moderada.
Caso o clearancede creatinina calculado diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, Xeloda®deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.
Para os cálculos de dose, vide tabelas 5 e 6.
Crianças
A segurança e a eficácia de Xeloda® em crianças não foram estabelecidas.
Idosos
Para a monoterapia de Xeloda®não são necessários ajustes da dose inicial. Entre os pacientes com câncer colorretal, com idades entre 60 e 79 anos que recebiam Xeloda® em monoterapia no âmbito da doença metastática, a incidência de toxicidade gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes geriátricos, com 80 anos ou mais, uma porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrintestinais reversíveis, grau 3 ou 4, como diarreia, náuseas e vômitos (vide item "Instruções especiais de dosagem"). Quando Xeloda®foi usado em combinação com outro agente, pacientes idosos (? 65 anos), comparados com pacientes mais jovens, tiveram mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos.
Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de eventos adversos graves também relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação em pacientes com 60 anos de idade ou mais, comparada com os pacientes com menos de 60 anos de idade. Para pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação Xeloda® mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda® para 75% (950 mg/m2 duas vezes ao dia). Para o cálculo de dose, vide a Tabela 6.
Em combinação com irinotecano, recomenda-se redução da dose inicial de Xeloda®para 800 mg/m2 duas vezes ao dia, para pacientes ? 65 anos.

Contra-indicações

Xeloda® está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer dos demais componentes da fórmula do produto.
Xeloda®está contraindicado a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluorouracila.
Como as outras fluoropirimidinas, Xeloda® está contraindicado a pacientes com conhecida deficiência de DPD (diidropirimidina desidrogenase).
Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (clearancede creatinina inferior a 30 mL/min).

Reações Adversas

Experiência dos estudos clínicos
As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de Xeloda®foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com Xeloda®em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com Xeloda®em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências dos eventos são definidas como muito comuns (? 1/10), comuns (? 5/100 e < 1/10) e incomuns (? 1/1.000 e < 1/100).
Xeloda® em monoterapia
Os dados de segurança de Xeloda® em monoterapia foram relatados para pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal e para pacientes que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. As informações de segurança incluem dados de um estudo de fase III em câncer colorretal (995 pacientes tratados com Xeloda® e 974 tratados com 5-FU/LV intravenoso), quatro estudos fase II em mulheres com câncer de mama (n = 319) e três estudos (um fase II e dois fase III) em pacientes com câncer colorretal metastático (n = 630). O perfil de segurança de Xeloda®em monoterapia em pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal é comparável àqueles que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi graduada de acordo com as categorias de toxicidade do sistema de classificação NCIC CTC.

Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a Xeloda® em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949).
As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como remotamente relacionadas a Xeloda®em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949):
- Distúrbiosgastrintestinais: boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal.
- Distúrbios cardíacos: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares.
-Distúrbios do sistema nervoso: alteração do paladar, insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.
-Infecções e infestações: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse.
-Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia.
-Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização.
- Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: astenia, dor nas extremidades, letargia e dor torácica (não cardíaca).
-Olhos: irritação ocular.
-Respiratórios: dispneia e tosse.
- Musculoesqueléticos: dor lombar, mialgia e artralgia.
- Distúrbios psiquiátricos:depressão.
Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação causal com o tratamento com Xeloda®.
Xeloda® em terapia combinada
A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associados ao uso de Xeloda® em terapia combinada com diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias combinadas. Essas reações ocorreram em ? 5% dos pacientes tratados com Xeloda® em combinação com outros quimioterápicos. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia sensorial periférica com o uso de docetaxel); entretanto, uma exacerbação dos sintomas devida à terapia com Xeloda® não pode ser excluída.

Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a reações adversas graus 3 e 4.
Reaçõesde hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de Xeloda® em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.
Reações adversas raras ou incomuns relatadas com Xeloda®em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de Xeloda®ou dos produtos combinados em monoterapia (ver informações de prescrição para produtos combinados).
Anormalidades laboratoriais
A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia com Xeloda®.

Pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante a exposição pós-comercialização:
- Reações muito raras: estenose do ducto lacrimal, insuficiência hepática e hepatite colestática.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis,mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária - NOTIVISA disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Precauções

Os pacientes tratados com Xeloda®devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.
Diarreia:Xeloda® pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item "Posologia").
Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina.
Desidratação: a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente. Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com Xeloda®deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja hidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que causou a desidratação, de acordo com as diretrizes mencionadas.
O espectro da cardiotoxicidade observado com Xeloda® é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Esses eventos adversos podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.
Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo, estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-fluorouracila, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos potencialmente fatais da 5-fluorouracila não pode, portanto, ser excluída.
Xeloda® pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias).
O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.
Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de Xeloda® deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de Xeloda® devem ser diminuídas (vide item "Posologia"). Quando Xeloda®e cisplatina são usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 (piridoxina) pode diminuir a eficácia da cisplatina.
Xeloda® pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de Xeloda® deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para ? 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para ? 2,5 vezes o limite superior de normalidade.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Xeloda® sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Xeloda®; porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de Xeloda®, presume-se que Xeloda® possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.
Em estudos sobre a toxicidade na reprodução, em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.
A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Se Xeloda®for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com Xeloda®.
Não se tem conhecimento se Xeloda® é excretado no leite humano. Em um estudo com administração de dose única de Xeloda® em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. A lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com Xeloda®.
Pacientes idosos e com função renal comprometida devem ser cuidadosamente monitorados pois podem apresentar maior probabilidade de desenvolver quadros de toxicidade gastrintestinal, além de quadros de toxicidade mais severa.
Até o momento, não há informações de que Xeloda®(capecitabina) possa causar doping.

Resultados de eficácia

Câncer colorretal
Monoterapia em câncer colorretal adjuvante
Os dados de um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) suportam o uso de Xeloda® como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (X-Act Study: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com Xeloda® (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® (ácido folínico) endovenoso (EV), seguido por 425 mg/m2 EV em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). Xeloda® foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV EV na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre Xeloda® e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC de 95%, 0,77 -1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 - 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1
Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante
1. Os dados de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C), suportam o uso de Xeloda®em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (estudo NO16968).2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com Xeloda®(1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por intervalo de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolusde 5-FU e Leucovorin®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (95% IC = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (95% IC = [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de Xeloda® com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.
Monoterapia em câncer colorretal metastático
Os dados de dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III, proporcionam suporte para o uso de Xeloda®como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com Xeloda®(1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas). Outros 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® (ácido folínico) endovenoso (EV), seguido de 425 mg/m2 EV de 5-FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).
Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (Xeloda®) versus16,7% (esquema de tratamento Mayo); p < 0,0002. O tempo mediano até a progressão da doença foi de 140 dias (Xeloda®) versus144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (Xeloda®) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).3,4
Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal
Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966), proporcionam suporte à utilização de Xeloda®em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático5. O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois diferentes grupos de tratamento, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 com 4 diferentes grupos de tratamento, incluindo XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a seguir:

A não-inferioridade dos braços contendo XELOX comparado aos braços contendo FOLFOX-4, na comparação global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população elegível e na população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 no que se refere a sobrevida global. Uma comparação de XELOX + bevacizumabe versusFOLFOX-4 + bevacizumabe foi uma análise exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de tratamento, XELOX + bevacizumabe foi similar a FOLFOX-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão [razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

Dados de um estudo clínico fase III randomizado e controlado (CAIRO) proporcionam suporte à utilização de Xeloda®a uma dose inicial de 1.000 mg/m2 por duas semanas, a cada três semanas em combinação com irinotecano para o tratamento em primeira-linha de pacientes com câncer colorretal mestastático6. A eficácia em termos de taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre progressão (SLP) e sobrevida global (SG) foi similar àquela relatada em estudos pivotais de 5-FU, leucovorin e irinotecano (FOLFIRI)7,8.
Dados de uma análise interina de um estudo fase II multicêntrico, randomizado e controlado (AIO KRK 0604)9 proporcionam suporte à utilização de Xeloda®a uma dose inicial de 800 mg/m2 por duas semanas, a cada três semanas em combinação com irinotecano e bevacizumabe para o tratamento em primeira-linha de pacientes com câncer colorretal metastático. 115 pacientes foram randomizados para o tratamento com Xeloda®em combinação com irinotecano (XELIRI) e bevacizumabe: Xeloda®(800 mg/m2 duas vezes ao dia por duas semanas, seguido por um período de sete dias de descanso), irinotecano (200 mg/m2 em infusão de 30 minutos no dia 1, a cada três semanas) e bevacizumabe (7,5 mg/kg em infusão de 30 a 90 minutos no dia 1, a cada três semanas); um total de 118 pacientes foram randomizados para o tratamento com Xeloda®em combinação com oxaliplatina mais bevacizumabe: Xeloda®(1.000 mg/m2 duas vezes ao dia por duas semanas, seguido por um período de sete dias de descanso), oxaliplatina (130 mg/m2 em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e bevacizumabe (7,5 mg/kg em infusão de 30 a 90 minutos no dia 1, a cada três semanas). A sobrevida livre de progressão em seis meses na população com intenção de tratamento foi 80% (XELIRI mais bevacizumabe) versus 74% (XELOX mais bevacizumabe). A taxa de resposta global (resposta completa mais resposta parcial) foi 47% (XELIRI mais bevacizumabe) versus 45% (XELOX mais bevacizumabe).
Terapia combinada no tratamento de segunda linha de câncer colorretal
Os dados de um estudo clínico fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado (NO16967), proporcionam suporte à utilização de Xeloda®em combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático10. Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal metastático, e previamente tratados com irinotecano (CPT-11) em combinação com um regime de fluoropimidina como terapia de primeira linha, foram randomizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Para o esquema de dose de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, XELOX demonstrou ser não-inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevida livre de progressão na população per-protocolo e na população com intenção de tratamento (vide a tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise primária na população com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte adicional aos resultados de não-inferioridade de XELOX versusFOLFOX-4, conforme obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre do progressão na população per-protocolo [taxa de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 193 dias (XELOX; 508 pacientes) versus204 dias (FOLFOX-4; 500 pacientes). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG [taxa de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma mediana de SG de 468 dias (XELOX) versus 478 dias (FOLFOX-4).
Câncer gástrico
Terapia combinada
Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III proporcionam suporte à utilização de Xeloda® para o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado.11 Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda®(1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, por duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e cisplatina (80 mg/m2 em infusão de duas horas, a cada três semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m2, em infusão no dia 1, a cada três semanas). O objetivo primário do estudo foi alcançado, Xeloda®foi ao menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na população por protocolo). O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de Xeloda® e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III, comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado, suporta o uso de Xeloda®como tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado.12,13 Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2x2 para um dos quatro braços seguintes:
- ECF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolusno dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2, por infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).
- ECX: epirrubicina (50 mg/m2 embolus, no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2 como uma infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Xeloda®(625 mg/m2, duas vezes por dia, continuamente).
- EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolusno dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso central).
- EOX: epirrubicina (50 mg/m2 embolusno dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Xeloda®(625 mg/m2, duas vezes ao dia, continuamente).
As análises de eficácia primária na população por protocolo demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a capecitabinaversusesquemas baseados no 5-FU (razão de 0,86, IC de 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina versusesquemas baseados na cisplatina (razão de 0,92, IC de 95%: 0,8 a 1,1). A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em oxaliplatina.
Xeloda®também tem sido usado em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.14-16
Câncer colorretal e gástrico avançado: meta-análise
Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) suporta a substituição de 5-FU por Xeloda® no câncer gastrintestinal.17,18 A análise conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham Xeloda®e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham Xeloda®são superiores aos esquemas que continham 5-FU.
Câncer de mama
Terapia combinada
Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III proporcionam suporte à utilização de Xeloda®para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda®(1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e docetaxel (75 mg/m2, por infusão venosa de uma hora, a cada três semanas). Outros 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda®+ docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de 442 dias (Xeloda®+ docetaxel) versus352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (Xeloda®+ docetaxel) versus29,7% (docetaxel isolado); p = 0,0058. O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda® + docetaxel (p < 0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias (Xeloda®+ docetaxel)versus128 dias (docetaxel isoladamente).19
Monoterapia
Os dados de dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II, proporcionam suporte ao uso de Xeloda® em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com Xeloda® (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.17, 20-22
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Interação com outros medicamentos

Anticoagulantes cumarínicos:parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que tomavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão da capecitabina. Em um estudo de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, a capecitabina aumentou em 57% a ASC média da S-varfarina, com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9 (CYP2C9), pela capecitabina. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com a capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente.
Substratos do CYP2C9:não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo CYP2C9. Devem ser adotadas precauções quando Xeloda®for coadministrado com esses fármacos.
Fenitoína: o aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com capecitabina. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP2C9 pela capecitabina. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.
Antiácidos:o efeito dos antiácidos com hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de Xeloda® foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Xeloda® e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).
Leucovorin® (ácido folínico):foi investigado o efeito de Leucovorin® sobre a farmacocinética da capecitabina em pacientes com câncer. Leucovorin® não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de Xeloda®, que pode ter sua toxicidade aumentada por Leucovorin®.
Sorivudina e análogos:foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, Xeloda®não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina. Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com Xeloda®.
Interação fármaco/alimento: em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar Xeloda® até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que Xeloda® seja administrado com alimentos.

Cuidado de armazenamento

Xeloda®deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
Prazo de validade
Este medicamento possuiprazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Os comprimidos de Xeloda®são cor-de-rosa.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Superdose

As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarreia, mucosite, irritação e sangramento gastrintestinal e depressão da medula óssea. A conduta médica em caso de superdose deve incluir as intervenções médicas de tratamento e suportes habituais, objetivando corrigir as manifestações clínicas presentes e prevenindo suas possíveis complicações.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.0100.0549
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/11/2010.

Indicado para o tratamento de:

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